基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂血液毒性真实世界研究 被引量：8

1

作者 董俊丽 宋海斌 +1 位作者 张韶辉 郭珩 《医药导报》 CAS 北大核心 2024年第1期137-142,共6页

目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs... 目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs,利用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对CDK4/6抑制剂AEs进行数据挖掘。结果 CDK4/6抑制剂相关性血液毒性报告共有7 872份,各抑制剂血液毒性AEs占总AEs比例依次为哌柏西利(80.31%)>瑞博西利(15.36%)>阿贝西利(4.33%)。血液毒性常见中性粒细胞减少和贫血。哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(117/341,34.31%)更高,血液毒性主要发生在药物开始使用后60 d内(1 630,61.86%),哌柏西利中位时间最长,且用药90 d后仍有32.9%的患者存在血液毒性,不同CDK4/6抑制剂血液毒性临床表现及发生强度存在差异。结论 哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利均会导致明显的血液毒性,其中阿贝西利致血液毒性报告最少,但要警惕阿贝西利致贫血后导致死亡的风险。用药后的2个月内密切监测全血细胞计数,关注中性粒细胞、血红蛋白等水平,警惕CDK4/6抑制剂相关血液AEs的发生。 展开更多

关键词 周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 血液毒性 药品不良反应 真实世界研究

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细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用及耐药机制 被引量：5

2

作者 唐辉 应红艳 白春梅 《协和医学杂志》 CSCD 2020年第6期758-765,共8页

增殖失控是恶性肿瘤的重要特征之一。细胞周期依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase 4/6,CDK4/6)抑制剂能作用于各种原因导致的过度活化的CDK4/6,恢复正常细胞周期,并可通过增强免疫、改变肿瘤微环境等发挥抗肿瘤作用。目前,CDK4/6抑... 增殖失控是恶性肿瘤的重要特征之一。细胞周期依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase 4/6,CDK4/6)抑制剂能作用于各种原因导致的过度活化的CDK4/6,恢复正常细胞周期,并可通过增强免疫、改变肿瘤微环境等发挥抗肿瘤作用。目前,CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中取得了良好疗效,已被批准联合内分泌治疗作为此类肿瘤的一线治疗方案,在其他肿瘤中的应用亦逐渐开展,疗效有待验证。对CDK4/6抑制剂天然或获得性耐药是影响其疗效的重要因素,目前激素受体阳性(主要为雌激素受体阳性)能较为准确预测内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗的反应性,其他标志物需进一步探索和验证。本文对CDK4/6抑制剂治疗恶性肿瘤的作用机制、应用现状及耐药机制进行梳理和总结,并对当前CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌尚存争议的临床决策问题作简要讨论。 展开更多

关键词 细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂 细胞周期调控 乳腺癌 治疗 耐药机制

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细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂与肿瘤相关性的研究进展 被引量：11

3

作者 马骥(综述) 刘文超(审阅) 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2009年第3期315-318,共4页

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂相关基因的突变和表达失调可直接或间接影响细胞的周期、增殖以及凋亡等功能,与肿瘤的发生发展密切相关。p16能够抑制CDK4/CDK6介导的Rb蛋白产物的磷酸化,其CpG岛异常甲基化参与宫颈癌的发生发展;p21作为p5... 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂相关基因的突变和表达失调可直接或间接影响细胞的周期、增殖以及凋亡等功能,与肿瘤的发生发展密切相关。p16能够抑制CDK4/CDK6介导的Rb蛋白产物的磷酸化,其CpG岛异常甲基化参与宫颈癌的发生发展;p21作为p53的下游调节因子,与肿瘤血管的生成、淋巴转移及预后相关;p27作用机制复杂,与乳腺癌预后关系密切,并可恢复耐药乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性;p57在细胞周期G1到S期的转变中至关重要,其表达程度与部分肿瘤的恶性程度相关,它还参与了肿瘤细胞的凋亡过程。了解这些基因的结构和作用机制,探究其在肿瘤发生、发展中所产生的作用,进而寻找有效治疗靶点,已成为肿瘤分子生物学关注的热点。 展开更多

关键词 细胞周期 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 肿瘤

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CDK4/6抑制剂后时代下的乳腺癌精准诊疗

4

作者 李彬 陶中华 胡夕春 《中国癌症杂志》 北大核心 2025年第3期273-282,共10页

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂联合内分泌治疗是激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案。CDK4/6抑制剂的出现使患... 细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂联合内分泌治疗是激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案。CDK4/6抑制剂的出现使患者预后得到进一步提升,但也带来了新的临床问题,如许多患者在治疗后仍会出现进展和耐药,而目前对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的患者缺乏标准的后续治疗方案。内分泌治疗药物耐药通过雌激素受体(estrogen receptor,ESR)依赖或非依赖性途径导致肿瘤进展,新型内分泌治疗药物可能使携带ESR1基因突变的乳腺癌患者获益。携带磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路变异的患者可能对该通路的靶向抑制剂治疗敏感。此外,已获批或正在早期开发的新型抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)、免疫联合治疗方案及新型细胞周期特异性药物也展现出积极的抗肿瘤活性。以精准药物为基础的组合方案在丰富临床选择的同时,也让个体化治疗成为可能,基于生物标志物的精准治疗策略成为CDK4/6抑制剂后时代的重要发展方向。 展开更多

关键词 激素受体阳性晚期乳腺癌 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂 精准诊疗 内分泌治疗 靶向治疗 抗体药物偶联物

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TSA抑制NB4细胞去乙酰化酶活性并促进细胞周期素激酶抑制剂表达 被引量：5

5

作者 李新刚 陈燕 吴青 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2005年第2期165-168,共4页

目的 研究曲古菌素A(Trichostatin A，TSA)对NB4细胞组蛋白去乙酰化酶HDAC1的作用及细胞周期依赖激酶抑制剂P21WAF1/CIP1的表达，探讨TSA抗自血病的作用机制。方法 培养人的急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4，应用TSA在不同浓度和不同时... 目的 研究曲古菌素A(Trichostatin A，TSA)对NB4细胞组蛋白去乙酰化酶HDAC1的作用及细胞周期依赖激酶抑制剂P21WAF1/CIP1的表达，探讨TSA抗自血病的作用机制。方法 培养人的急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4，应用TSA在不同浓度和不同时间点处理细胞，提取细胞的总蛋白和mRNA，用Western blot蛋白质印迹技术检测HDAC1和P21WAF1/CIP1蛋白表达，并用RT-PCR技术同时俭测P21WAF1/CIP1 mRNA的表达水平、结果 ①TSA明显抑制HDAC1的活性和表达，在IC90浓度时作用4h HDAC1已经降低，持续48h；在较低浓度(37.5nmol·L^-1)时就对HDAC1有明显的抑制作用，但在75～300nmol·L^-1时HDAC1降低水平未见明显区别；②TSA明显促进P21WAF1/CIP1蛋白和mRNA的表达，在8h时mRNA已增高，12h后可处到蛋白增加，在浓度大于150nmol·L^-1时呈明显时间和剂量依赖性。结论 TSA明显抑制HDAC1活性和表达，促进细胞周期依赖性激酶抑制剂P21 WAF1／CIP1蛋白和mRNA水平升高，有明显的抗白血病作用。抑制HDAcl活性和促进P21^WAF1/CIP1。增加可能是TSA抗白血病的机制之一。 展开更多

关键词 曲古菌素A 组蛋白去乙酰化酶 细胞周期依赖激酶抑制剂 NB4细胞

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细胞周期素依赖性激酶抑制剂olomoucine对大鼠脊髓损伤后轴突再生微环境的影响及其意义

6

作者 田代实 王伟 徐运兰 《华中科技大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2006年第4期432-432,共1页

探讨细胞周期素依赖激酶抑制剂olomoucine对脊髓损伤后轴突再生微环境的影响及意义。建立脊髓半切损伤模型，实验大鼠随机分为假手术组、损伤对照组和olomoucine干预组，采用Western印迹分析脊髓损伤后细胞周期相关蛋白的表达；应用免... 探讨细胞周期素依赖激酶抑制剂olomoucine对脊髓损伤后轴突再生微环境的影响及意义。建立脊髓半切损伤模型，实验大鼠随机分为假手术组、损伤对照组和olomoucine干预组，采用Western印迹分析脊髓损伤后细胞周期相关蛋白的表达；应用免疫荧光技术检测损伤区域胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、硫酸软骨素蛋白（CSPG）以及生长相关蛋白43（GAP-43）的表达；采用改良的Gale联合评分法对大鼠瘫痪后肢进行运动功能评估。结果，假手术组细胞周期素（cyclin）A、B1、E和增殖细胞核抗原（PCNA）以及GFAP、CSPG和GAP-43的表达较弱； 展开更多

关键词 细胞周期素依赖性激酶抑制剂 OLOMOUCINE 脊髓损伤 再生微环境 实验大鼠 增殖细胞核抗原(PCNA) 细胞周期素依赖激酶抑制剂 Western印迹分析 轴突 细胞周期相关蛋白

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CDK4/6抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展 被引量：18

7

作者 秦琼 任尧尧 钟殿胜 《中国肺癌杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第3期176-181,共6页

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的80%-85%。恶性肿瘤可以无限增殖,细胞周期失调控是恶性肿瘤特征之一。细胞周期依赖激酶(cyclin D-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂能阻滞肿... 肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的80%-85%。恶性肿瘤可以无限增殖,细胞周期失调控是恶性肿瘤特征之一。细胞周期依赖激酶(cyclin D-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂能阻滞肿瘤细胞通过G1期进入S期从而抑制肿瘤增殖,该药物在激素受体阳性乳腺癌中取得了良好的疗效,联合内分泌治疗成为这类患者一线标准治疗。细胞周期失控在NSCLC中比较常见,发生率约为22%-45%,CDK4/6抑制剂也进行了一系列的探索研究,并取得一定的效果,将来有可能成为新的治疗手段。本文重点讨论CDK4/6抑制剂在NSCLC的研究进展,包括作用机制、获批药物、在NSCLC中的临床研究进展、疗效预测生物标记物及局限性等。 展开更多

关键词 肺肿瘤 细胞周期蛋白D CDK4/6抑制剂 生物标记物

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NGX6基因对人结肠癌细胞HT-29细胞周期的影响 被引量：14

8

作者 王晓艳 沈守荣 +2 位作者 刘芬 李晓玲 范松青 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2006年第1期45-50,共6页

NGX6基因是新克隆的候选抑瘤基因,研究表明NGX6重表达可抑制结肠癌细胞的增殖.为进一步研究NGX6对细胞周期的影响,采用流式细胞仪检测NGX6重表达对结肠癌细胞HT-29细胞周期的影响,发现NGX6重表达可增加HT-29细胞在G0/G1期的分布比例,减... NGX6基因是新克隆的候选抑瘤基因,研究表明NGX6重表达可抑制结肠癌细胞的增殖.为进一步研究NGX6对细胞周期的影响,采用流式细胞仪检测NGX6重表达对结肠癌细胞HT-29细胞周期的影响,发现NGX6重表达可增加HT-29细胞在G0/G1期的分布比例,减少了S,G2,M期细胞数.利用蛋白质印迹和流式细胞术分析NGX6转染前后HT-29细胞周期素(cyclins)和细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制物(cyclin-dependentkinaseinhibitor,CKI)的表达变化,发现NGX6可下调HT-29细胞中cyclinE、cyclinD1的表达及上调p27的表达,对cyclinA和cyclinB的表达无明显影响,p16在三组结肠癌细胞中均无表达.研究结果表明,NGX6在HT-29细胞中通过下调cyclinE、cyclinD1和上调p27的表达,阻滞细胞周期于G0/G1期,从而发挥其在结肠癌中的抑瘤作用. 展开更多

关键词 NGX6 HT-29细胞 细胞周期 细胞周期素 细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制物(CKI)

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JNJ-7706621对人乳腺癌细胞周期及凋亡的影响 被引量：2

9

作者 孙蓓 钱钧强 《中国肿瘤临床》 CAS CSCD 北大核心 2013年第14期828-831,共4页

目的:探讨周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)抑制剂JNJ-7706621对人乳腺癌细胞周期及凋亡的影响。方法:常规培养乳腺癌T47D、MD-MB-231细胞,MTT法检测不同浓度JNJ-7706621(0、1、2、4μM)对乳腺癌细胞增殖的影响;流... 目的:探讨周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)抑制剂JNJ-7706621对人乳腺癌细胞周期及凋亡的影响。方法:常规培养乳腺癌T47D、MD-MB-231细胞,MTT法检测不同浓度JNJ-7706621(0、1、2、4μM)对乳腺癌细胞增殖的影响;流式细胞术检测JNJ-7706621对细胞周期的影响,AnnexinⅤ-FITC/PI双染法检测JNJ-7706621对细胞凋亡的影响;West ern blot检测JNJ-7706621对凋亡及周期相关蛋白表达的影响。结果:JNJ-7706621能够抑制乳腺癌T47D、MDA-MB-231细胞增殖,具有浓度和时间依赖性;流式细胞术显示,JNJ-7706621可将T47D、MDA-MB-231细胞的周期阻滞于G2/M期,具有浓度依赖性,与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);AnnexinⅤ-FITC/PI双染法示随着JNJ-7706621浓度增加或作用时间的延长,T47D、MDA-MB-231细胞凋亡所占比例逐渐增加,与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05);Western blot结果显示,随JNJ-7706621浓度增加,Bcl-2的表达明显下调,Caspase3、PARP的剪切明显增高,而p53的表达无明显变化;周期相关蛋白CDK1的表达无明显变化;CDK1在Thr161位点的磷酸化水平降低,而在Tyr15位点的磷酸化水平增高;结论:在体外条件下,JNJ-7706621可通过阻滞细胞周期与诱导细胞发生凋亡的方式,有效抑制乳腺癌细胞增殖,可能与抑制CDK1在Thr161位点的磷酸化水平有关。 展开更多

关键词 乳腺癌细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂JNJ-7706621 周期 凋亡

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曲古菌素A调节NB4细胞组蛋白乙酰化和p21^(WAF1/CIP1)表达 被引量：3

10

作者 李新刚 陈燕 +1 位作者 吴青 刘红利 《华中科技大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2005年第1期41-43,47,共4页

　目的　研究去乙酰化酶抑制剂曲古菌素A (trichostatin A, TSA) 对人急性早幼粒细胞白血病细胞NB4组蛋白H3乙酰化水平的调节作用及对细胞周期素依赖性激酶抑制剂 p21WAF1/CIP1 表达的影响。方法　应用 300、150、75、37 5、18 75 nmo... 　目的　研究去乙酰化酶抑制剂曲古菌素A (trichostatin A, TSA) 对人急性早幼粒细胞白血病细胞NB4组蛋白H3乙酰化水平的调节作用及对细胞周期素依赖性激酶抑制剂 p21WAF1/CIP1 表达的影响。方法　应用 300、150、75、37 5、18 75 nmol/L浓度的TSA分别作用NB4细胞 4、8、12、24、48 h, 提取细胞的总 mRNA和总蛋白, 采用RT PCR技术检测 p21WAF1/CIP1mRNA表达情况, 并用免疫印迹技术 (Western blot) 观察组蛋白 H3 的乙酰化水平变化及 p21WAF1/CIP1蛋白的表达水平。结果　TSA对组蛋白H3乙酰化作用随时间改变而变化; 在低浓度时就可引起组蛋白H3的乙酰化。TSA对 p21WAF1/CIP1 mRNA和 p21WAF1/CIP1 蛋白表达的影响呈时间和剂量依赖性。结论　TSA能够明显上调NB4细胞组蛋白H3的乙酰化水平, 促进细胞周期依赖性激酶抑制剂 p21WAF1/CIP1的表达。 展开更多

关键词 P21^WAF1/CIP1 NB4细胞 表达水平 酶抑制剂 TSA 组蛋白乙酰化 细胞周期素依赖性激酶 去乙酰化 RNA RT-PCR技术

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嘧啶类CDK1激酶抑制剂的三维定量构效关系 被引量：2

11

作者 罗海彬 陈国文 +3 位作者 邵咏贤 李哲 刘明 刘培庆 《深圳大学学报（理工版）》 EI CAS 北大核心 2012年第5期438-443,共6页

1型细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)在人体内是有效的抗癌作用靶标.使用三维定量构效关系研究方法,包括比较分子场分析法(comparative molecular field analysis,CoM-FA)和比较分子相似性指数分析法(comparativ... 1型细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)在人体内是有效的抗癌作用靶标.使用三维定量构效关系研究方法,包括比较分子场分析法(comparative molecular field analysis,CoM-FA)和比较分子相似性指数分析法(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA),分析23个CDK1激酶抑制剂的分子结构与生物活性之间的定量关系.相对其他类型电荷,当训练集加载Gasteiger-Huckel电荷时,CoMFA获得一个最优的三维定量构效关系模型,其交叉验证系数q2为0.668,非交叉验证相关系数R2为0.941,表明模型具有较好的预测能力.使用测试集交叉验证说明该模型稳定可靠,模型中立体场贡献率为69.8%,静电场贡献率为30.2%. 展开更多

关键词 药物化学 药物分子设计 三维定量构效关系 1型细胞周期蛋白依赖性激酶 抑制剂 肿瘤治疗

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p16INK4a/p19Arf与年龄相关性胰岛β细胞功能 被引量：1

12

作者 卢迪 刘东方 吴锦林 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2012年第12期1082-1086,共5页

2型糖尿病是一种与年龄密切相关的疾病,随着年龄增加,胰岛β细胞增殖能力和分泌能力下降,糖尿病患病率明显增加,但其机制尚不清楚.最近研究发现,细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)抑制剂p16INK4a是引起胰岛β细胞年龄... 2型糖尿病是一种与年龄密切相关的疾病,随着年龄增加,胰岛β细胞增殖能力和分泌能力下降,糖尿病患病率明显增加,但其机制尚不清楚.最近研究发现,细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)抑制剂p16INK4a是引起胰岛β细胞年龄相关性老化的重要调控因子.研究表明,通过p16INK4a介导的胰岛老化机制可能有如下两个:p38MAPK(mitogen-activated proteinkinase)途径和PDGFR(platelet-derived growth factor receptor)途径,两者均引起p16ink4a及p19ARF表达增加,而损害胰岛细胞增殖.本文综述年龄相关性胰岛β细胞功能下降的潜在机制,从而为改善胰岛β细胞功能提供新的分子靶点. 展开更多

关键词 胰岛β细胞衰老 细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂4a编码抑癌蛋白p16 丝裂原活化蛋白激酶P38 血小板源性生长因子受体α

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靶向抑制CDK4/6的肿瘤治疗基础研究与临床应用进展 被引量：1

13

作者 吴丽梅 程丽艳 +1 位作者 郑晓亮 王孝举 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2019年第9期1065-1069,共5页

周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与细胞周期蛋白D(cyclin D)结合,调节视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化状态,Rb磷酸化后与E2F转录因子分离,释放的E2F可以自由激活一系列基因表达... 周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与细胞周期蛋白D(cyclin D)结合,调节视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化状态,Rb磷酸化后与E2F转录因子分离,释放的E2F可以自由激活一系列基因表达,参与DNA复制和细胞分裂,从而介导细胞G 1/S期转换,影响细胞周期的进程。近年研究发现CDK4/6在多种肿瘤发生和发展过程中起着核心作用,已成为临床多种肿瘤治疗的重要分子靶点。本文将对CDK4/6与肿瘤的关系以及CDK4/6抑制剂临床应用的最新研究进展做一综述。 展开更多

关键词 细胞周期依赖性激酶4/6 细胞周期蛋白D CDK4/6抑制剂 肿瘤靶向治疗

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2024年改变晚期乳腺癌临床实践的重要研究进展

14

作者 吴淞 袁洋 江泽飞 《中国癌症杂志》 北大核心 2025年第2期186-194,共9页

随着分子生物学研究的深入和精准医学的发展,晚期乳腺癌的治疗手段日益丰富。2024年,不同分子亚型晚期乳腺癌治疗领域的多项研究均取得了进展。其中,内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑... 随着分子生物学研究的深入和精准医学的发展,晚期乳腺癌的治疗手段日益丰富。2024年,不同分子亚型晚期乳腺癌治疗领域的多项研究均取得了进展。其中,内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂已成为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。氟维司群联合阿贝西利可作为CDK4/6抑制剂治疗失败后的治疗选择。而对于伴有AKT信号转导通路异常的患者,氟维司群联合AKT抑制剂capivasertib可为患者带来显著的远期生存获益。德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan,T-DXd)则为人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)超低表达人群提供了新的治疗选择。对于HER2阳性晚期乳腺癌,紫杉类药物联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗或吡咯替尼仍是目前曲妥珠单抗敏感人群的标准一线治疗方案。DESTINY-Breast07研究评估了T-DXd用于一线治疗的可行性,结果显示,无论是单药或联合帕妥珠单抗,其无进展生存率(progression-free survival,PFS)均不劣于既往研究中的标准治疗方案。针对HER2阳性脑转移患者,PERMEATE研究的更新数据显示,吡咯替尼联合卡培他滨方案可带来总生存期获益。DESTINY-Breast12研究表明,T-DXd对全身和颅内病灶的抗肿瘤活性相似,可作为HER2阳性脑转移患者的有效治疗选择。晚期三阴性乳腺癌(triple-negative advanced breast cancer,TNBC)的治疗策略正在从传统化疗转向以化疗联合免疫治疗以及抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)为主的治疗模式。TORCHLIGHT研究显示,化疗联合免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗可改善晚期TNBC患者的预后。NCC2167研究表明,当化疗与免疫治疗联合使用时,节拍式化疗相比传统方式具有高疗效及低毒性的特点。本文对上述2024年晚期乳腺癌领域的重要研究进展进行梳理,并结合相关研究数据,总结了晚期乳腺癌患者管理和治疗决策的临床经验,以供同行参考。展望未来,后续临床研究需重点关注患者的个体差异、肿瘤的异质性以及治疗耐药性问题,以提升晚期乳腺癌的治疗效果和患者的生活质量。 展开更多

关键词 晚期乳腺癌 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 抗体药物偶联物 免疫检查点抑制剂

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基于机器学习方法预测CDK4的抑制剂

15

作者 李秉轲 何冰 +3 位作者 樊小青 王林 陶俊宇 张小玲 《化学研究与应用》 CAS CSCD 北大核心 2018年第4期572-576,共5页

最近的研究已经证实,以周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)为靶点,通过CDK4的抑制剂重新建立细胞周期的调控在肿瘤靶向治疗的发展中已经成为有吸引力的方向。本文测试了三种机器学习方法,k最近邻、C4.5决策树和随机森... 最近的研究已经证实,以周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)为靶点,通过CDK4的抑制剂重新建立细胞周期的调控在肿瘤靶向治疗的发展中已经成为有吸引力的方向。本文测试了三种机器学习方法,k最近邻、C4.5决策树和随机森林(random forest,RF),用于预测CDK4的抑制剂。所建这些模型都达到了令人满意的预测效果。其中,RF模型当参数Mtry=13、jbt=255时对应的总预测精度最大,为96.65%。同时,与CDK4抑制剂最相关的25个分子描述符也被最优的RF模型挑选了出来。本文的研究表明,机器学习方法特别是RF方法,对于发现潜在的CDK4抑制剂十分有效。 展开更多

关键词 周期蛋白依赖性激酶4 机器学习方法 抑制剂 随机森林

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饰胶蛋白聚糖与口腔鳞状细胞癌发生发展的相关性研究 被引量：3

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作者 赖永先 聂敏海 +1 位作者 陈潇 刘旭倩 《口腔医学研究》 CAS 北大核心 2020年第5期437-442,共6页

目的:探讨饰胶蛋白聚糖(Decorin,DCN)在口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)中的表达和意义,及DCN影响OSCC发生发展的可能机制。方法:采用免疫组织化学法检测DCN、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EG... 目的:探讨饰胶蛋白聚糖(Decorin,DCN)在口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)中的表达和意义,及DCN影响OSCC发生发展的可能机制。方法:采用免疫组织化学法检测DCN、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、致癌基因C-Myc和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin dependent kinase inhibitor,P21)四种因子在OSCC组织和正常口腔黏膜组织中的表达;用脂质体法将DCN质粒转入HSC-3细胞中,采用Real time PCR和Western blot检测DCN过表达对EGFR、C-Myc和P21表达的影响。结果:随着OSCC分化程度的降低,DCN蛋白和P21蛋白的阳性表达率逐渐降低,EGFR蛋白和C-Myc蛋白的阳性表达率逐渐升高(P<0.05);与空载体组和对照组相比,转染组EGFR和C-Myc mRNA表达量和蛋白表达水平皆降低,P21 mRNA表达量和蛋白表达水平皆升高(P<0.05)。结论:DCN与OSCC的发生、发展过程紧密相关,其对OSCC的作用可能通过调节EGFR、C-Myc和P21实现。 展开更多

关键词 鳞状细胞癌 饰胶蛋白聚糖 表皮生长因子受体 致癌基因 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂

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含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟 被引量：3

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作者 唐光辉 张娅 +3 位作者 张玉萍 周朋朋 林治华 王远强 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2017年第11期2061-2069,共9页

选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在... 选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在配体叠合的基础上,运用比较分子力场分析(Co MFA)、比较分子相似性指数分析(Co MSIA)和Topomer Co MFA(T-COMFA)研究了分子结构与抑制活性的关系,发现由训练集立体场、静电场和疏水场组合的Co MSIA模型为最优模型,其内部交叉验证相关系数(Q2=0.557)、非交叉验证相关系数(R2=0.959)和外部预测相关系数(r2=0.863)具有统计学意义,该模型的三维等值线图直观显示了化合物的活性与其三维结构的关系.根据这些结果设计了10个具有新结构的含磷嘧啶类化合物,分子对接和分子动力学模拟结果表明,新化合物和CDK9的结合模式与原化合物64相同,自由能分析从理论上证明了新化合物64d的CDK9抑制活性优于化合物64,并且显示含磷基团与残基Asp109的静电场能在化合物与CDK9作用过程中有重要作用. 展开更多

关键词 含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂 分子对接 比较分子力场分析 比较分子相似性指数分析 Topomer COMFA 分子动力学

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丹皮酚通通过EZH2/NXPH4/CDKN2A轴抑制肺癌A549细胞的增殖、迁移和侵袭能力

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作者 张亮 杨波 +4 位作者 肖婷 李晓平 王旭 张卫东 李明江 《中国肿瘤生物治疗杂志》 2025年第8期814-822,共9页

目的:探讨丹皮酚(Pae)通过调控果蝇zeste基因增强子同源物2/神经外营养蛋白4抗体/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A(EZH2/NXPH4/CDKN2A)轴对肺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。方法:以梯度浓度(0、6.25、12.5、25、50、100、200... 目的:探讨丹皮酚(Pae)通过调控果蝇zeste基因增强子同源物2/神经外营养蛋白4抗体/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A(EZH2/NXPH4/CDKN2A)轴对肺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。方法:以梯度浓度(0、6.25、12.5、25、50、100、200μg/mL)的Pae处理肺癌A549细胞,采用CCK-8法确定干预浓度;将A549细胞分为对照组(未经任何处理的A549细胞)、Pae组(12.5μg/mL Pae)、Pae+siEZH2组(转染siEZH2+12.5μg/mL Pae)、Pae+siNC组(转染siNC+12.5μg/mL Pae)、Pae+vector NC组(转染vectorNC+12.5μg/mL Pae)、Pae+vectorEZH2组(转染vector EZH2+12.5μg/mL Pae),予以相应的处理后,采用克隆形成实验检测细胞克隆数,流式细胞术检测细胞周期分布,Transwell实验检测细胞侵袭能力的变化,划痕实验检测细胞迁移能力的变化,流式细胞仪检测细胞凋亡情况,WB法检测EZH2、NXPH4、CDKN2A、Bcl-2和caspase-3蛋白表达量。在A549细胞中单独转染siEZH2或siNC,采用流式细胞仪测量细胞凋亡,WB法检测Bcl-2和caspase-3蛋白表达。建立A549细胞裸鼠移植瘤模型,评估Pae的体内抗肿瘤作用及其对相关蛋白表达的影响。结果:选择12.5μg/mL为后续实验干预浓度。与对照组相比,Pae组细胞克隆数、S期细胞比例、迁移、侵袭能力以及EZH2、NXPH4和Bcl-2蛋白表达量显著降低,G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率以及CDKN2A和caspase-3蛋白表达量明显升高(均P<0.05);与Pae+siNC组相比,Pae+siEZH2组细胞克隆数、S期细胞比例、迁移侵袭能力以及EZH2、NXPH4和Bcl-2蛋白表达量下降幅度更大,G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率以及CDKN2A和caspase-3蛋白表达量升高幅度更大(P<0.05);与Pae+vectorNC组相比,Pae+vectorEZH2组细胞克隆数、S期细胞比例、迁移侵袭能力以及EZH2、NXPH4和Bcl-2蛋白表达量显著升高,G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率以及CDKN2A和caspase-3蛋白表达量明显下降(P<0.05)。敲低EZH2后A549细胞凋亡率和caspase-3表达明显上升,Bcl-2表达明显下降(P<0.05)。体内实验表明Pae可显著降低肿瘤体积和质量且抑制EZH2/NXPH4/CDKN2A通路的活性。结论:Pae通过抑制EZH2/NXPH4/CDKN2A通路抑制A549细胞增殖、迁移和侵袭,诱导细胞凋亡。 展开更多

关键词 丹皮酚 肺癌 A549细胞 增殖 迁移 侵袭 果蝇zeste基因增强子同源物2/神经外营养蛋白4抗体/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A轴

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p21WAF1/CIP1在兔外伤性增生性玻璃体视网膜病变发生和发展中的抑制作用 被引量：5

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作者 袁志刚 由彩云 +2 位作者 韩金栋 李海燕 颜华 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第5期420-425,共6页

背景p21是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，能阻止细胞从G．期进入s期，抑制细胞增生，研究认为内源性p21表达的动态变化可能与细胞增生性病变有关。外伤性增生性玻璃体视网膜病变（PVR）是眼部增生性反应相关性疾病，了解PVR过程中... 背景p21是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，能阻止细胞从G．期进入s期，抑制细胞增生，研究认为内源性p21表达的动态变化可能与细胞增生性病变有关。外伤性增生性玻璃体视网膜病变（PVR）是眼部增生性反应相关性疾病，了解PVR过程中p21表达的动态变化可能为PVR的靶向治疗提供依据。目的检测p21WAF1/CIP1在兔外伤性PVR中的动态变化，探讨其在外伤性PVR发病机制中的作用。方法选取青紫蓝兔54只，采用随机数字表法将实验兔随机分为正常对照组（6只）和造模后7、14、21和28d组（每组12只），每只兔任意选取一眼作为实验眼。各模型组兔眼玻璃体腔注射人富含血小板血浆（PRP）0．4ml，同时于鼻上方角巩膜缘后5mm处行巩膜外冷冻约5s，以建立外伤性PVR模型。各组兔眼行眼部B型超声检查以评估建模情况。分别于造模后7、14、21和28d以过量麻醉法处死实验兔并制备实验眼视网膜组织切片，采用苏木精-伊红染色法检测兔眼视网膜的形态表现，分别采用免疫组织化学染色、Westernbla及逆转录PCR（RT—PCR）法检测兔视网膜中p21WAF1/CIP1蛋白及其mRNA的相对表达。结果正常对照组兔眼眼前后节均正常，模型组兔造模后1～7d兔眼玻璃体中增生条索逐渐变粗，可见视网膜皱褶，造模后14d兔眼出现牵引性视网膜脱离，造模后28d兔眼漏斗状视网膜脱离。视网膜病理组织学检查显示，造模后7d兔眼视网膜表面有增生膜和炎性细胞聚集，造模后28d可见视网膜呈花瓣形固定皱褶，视网膜结构紊乱。免疫组织化学染色显示，p21WAF1/CIP1蛋白在正常对照组兔眼视网膜神经节细胞层及内核层的细胞核内呈强阳性表达，造模后7、14、21和28d表达强度减弱，以造模后14d表达量最低。Westernbla结果显示，正常对照组和造模后7、14、21和28d组兔眼视网膜中p21WAF1/CIP1蛋白相对表达量分别为0．74±0．08、0．60±0．05、0．56±0．03、0．74±0．02和0．65±0．04，组间总体比较差异有统计学意义（F=20．55，P=0．00），造模后7d和14d的表达量均明显低于正常对照组和造模后21d和28d组，差异均有统计学意义（均P〈0．05）。RT—PCR结果显示，正常对照组和造模后7、14、21和28d组兔眼视网膜中p21WAF1/CIP1。mRNA的相对表达量分别为0．65±O．09、0．57±0．05、0．45±0．04、0．46±0．02和0．47±0．04，总体比较差异有统计学意义（F=18．06，P=0．00），造模后14、21和28dp21WAF1/CIP1mRNA的相对表达量均明显低于正常对照组和造模后7d组，差异均有统计学意义（均P〈0．05）。结论p21WAF1/CIP1在外伤性PVR兔眼视网膜中的动态表达变化与PVR的病程发展过程相吻合，p21可能参与外伤性PVR发生和发展的病理过程，p21WAF1/CIP1表达量的下降与细胞增生的动态变化过程一致，可能促进了PVR的进展。 展开更多

关键词 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21/分析 增生性玻璃体视网膜病变 视网膜脱离/并发症 眼外伤 动物模型 兔

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达尔西利在乳腺癌治疗中的研究进展 被引量：2

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作者 都彩莹 全香花 +1 位作者 孙彩红 元海丹 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 北大核心 2024年第6期715-720,共6页

达尔西利是首个国产原研的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,国家药品监督管理局已批准其联合氟维司群或芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性的晚期或转移性乳腺癌。本文主要介绍了达尔西利在乳腺癌中的研究进展,... 达尔西利是首个国产原研的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,国家药品监督管理局已批准其联合氟维司群或芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性的晚期或转移性乳腺癌。本文主要介绍了达尔西利在乳腺癌中的研究进展,总结药物的作用机制、Ⅰ-Ⅲ期临床试验、以及药物安全性等问题。 展开更多

关键词 达尔西利 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 乳腺癌 临床试验

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