细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用及耐药机制 被引量：5

1

作者 唐辉 应红艳 白春梅 《协和医学杂志》 CSCD 2020年第6期758-765,共8页

增殖失控是恶性肿瘤的重要特征之一。细胞周期依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase 4/6,CDK4/6)抑制剂能作用于各种原因导致的过度活化的CDK4/6,恢复正常细胞周期,并可通过增强免疫、改变肿瘤微环境等发挥抗肿瘤作用。目前,CDK4/6抑... 增殖失控是恶性肿瘤的重要特征之一。细胞周期依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase 4/6,CDK4/6)抑制剂能作用于各种原因导致的过度活化的CDK4/6,恢复正常细胞周期,并可通过增强免疫、改变肿瘤微环境等发挥抗肿瘤作用。目前,CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中取得了良好疗效,已被批准联合内分泌治疗作为此类肿瘤的一线治疗方案,在其他肿瘤中的应用亦逐渐开展,疗效有待验证。对CDK4/6抑制剂天然或获得性耐药是影响其疗效的重要因素,目前激素受体阳性(主要为雌激素受体阳性)能较为准确预测内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗的反应性,其他标志物需进一步探索和验证。本文对CDK4/6抑制剂治疗恶性肿瘤的作用机制、应用现状及耐药机制进行梳理和总结,并对当前CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌尚存争议的临床决策问题作简要讨论。 展开更多

关键词 细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂 细胞周期调控 乳腺癌 治疗 耐药机制

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基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂血液毒性真实世界研究 被引量：8

2

作者 董俊丽 宋海斌 +1 位作者 张韶辉 郭珩 《医药导报》 CAS 北大核心 2024年第1期137-142,共6页

目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs... 目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs,利用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对CDK4/6抑制剂AEs进行数据挖掘。结果 CDK4/6抑制剂相关性血液毒性报告共有7 872份,各抑制剂血液毒性AEs占总AEs比例依次为哌柏西利(80.31%)>瑞博西利(15.36%)>阿贝西利(4.33%)。血液毒性常见中性粒细胞减少和贫血。哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(117/341,34.31%)更高,血液毒性主要发生在药物开始使用后60 d内(1 630,61.86%),哌柏西利中位时间最长,且用药90 d后仍有32.9%的患者存在血液毒性,不同CDK4/6抑制剂血液毒性临床表现及发生强度存在差异。结论 哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利均会导致明显的血液毒性,其中阿贝西利致血液毒性报告最少,但要警惕阿贝西利致贫血后导致死亡的风险。用药后的2个月内密切监测全血细胞计数,关注中性粒细胞、血红蛋白等水平,警惕CDK4/6抑制剂相关血液AEs的发生。 展开更多

关键词 周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 血液毒性 药品不良反应 真实世界研究

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ki-67、细胞周期蛋白依赖性激酶4在胆脂瘤型中耳乳突炎中的表达及意义 被引量：1

3

作者 叶惠平 陈乾美 +2 位作者 范陆 蒋科慧 林尚泽 《中华耳科学杂志》 CSCD 2004年第2期126-128,共3页

目的探讨ki-67、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)在中耳继发胆脂瘤上皮中的表达,研究它们在胆脂瘤型中耳乳突炎中的作用。方法利用免疫组化的方法,检察32例胆脂瘤上皮和11例正常外耳道皮肤中的ki-67、CDK4蛋白的表达情况。结果ki-67在胆... 目的探讨ki-67、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)在中耳继发胆脂瘤上皮中的表达,研究它们在胆脂瘤型中耳乳突炎中的作用。方法利用免疫组化的方法,检察32例胆脂瘤上皮和11例正常外耳道皮肤中的ki-67、CDK4蛋白的表达情况。结果ki-67在胆脂瘤上皮和外耳道皮肤中均为阳性表达,阳性细胞率分别为33.2%±13.2%、14.5%±4.9%,两组之间的差异具有显著性(P<O.05);CDK4在胆脂瘤上皮和外耳道皮肤中阳性细胞率分别为35.6%±14.6%、13.6%±5.1%,两组之间的差异具有显著性(P=O.001)。结论ki-67和CDK4在胆脂瘤上皮表达增高。 展开更多

关键词 KI-67 细胞周期蛋白依赖性激酶4 胆脂瘤型中耳乳突炎 免疫组化 细胞因子

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增殖细胞核抗原和细胞周期素D依赖性激酶4在乳房外Paget病中的表达和意义

4

作者 陈仁琼 陈旭 周之海 《临床皮肤科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2010年第1期14-16,共3页

乳房外Paget病（extramammary Paget’sdisease，EMPD）又称乳房外湿疹样癌，是一种少见的恶性皮肤肿瘤，其发病机制尚不完全清楚。细胞周期调控异常是细胞癌变的重要机制之一。CDK4即细胞周期素D依赖性激酶4，是细胞周期蛋白依赖性蛋... 乳房外Paget病（extramammary Paget’sdisease，EMPD）又称乳房外湿疹样癌，是一种少见的恶性皮肤肿瘤，其发病机制尚不完全清楚。细胞周期调控异常是细胞癌变的重要机制之一。CDK4即细胞周期素D依赖性激酶4，是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin—dependent kinases，CDKs）家族成员之一，是细胞周期G1期的正调控因子。哺乳动物细胞增生及分化的调节大部分发生于细胞周期G0/G1期和（或）G1/S期的转变时期， 展开更多

关键词 核抗原 增殖细胞 细胞周期素D依赖性激酶4 PAGET病 乳房外 免疫组化

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葡萄糖6-磷酸脱氢酶调控细胞周期蛋白E1和细胞周期蛋白依赖性激酶2促进细胞增殖及其在肾透明细胞癌中的预后价值 被引量：3

5

作者 杨哲 倪月莉 +7 位作者 王舒婕 刘文静 朱玉芝 车蓉 段友斌 况应敏 朱月春 张巧 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第5期658-670,共13页

肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是一种转移率高、预后差的细胞代谢性疾病,对其有效诊疗及预后分子标志物的研究十分重要。葡萄糖6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphatedehydrogenase,G6PD)在ccRCC中高表达,并提示患... 肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是一种转移率高、预后差的细胞代谢性疾病,对其有效诊疗及预后分子标志物的研究十分重要。葡萄糖6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphatedehydrogenase,G6PD)在ccRCC中高表达,并提示患者不良预后,其促进ccRCC细胞增殖的分子机制有待进一步揭示。本研究发现,降低G6PD可抑制细胞周期G_(1)/S期转化并显著抑制ccRCC细胞增殖。G6PD可在细胞水平调控G_(1)/S期转化及增殖相关因子Cyclin D1,CDK4,CDK6,Cyclin E1和CDK2基因表达。TCGA数据库分析结果表明,ccRCC中Cyclin D1,Cyclin E1和CDK2的mRNA水平显著升高,而CDK4表达无明显差异,CDK6表达却显著降低。相关性分析结果显示,G6PD与Cyclin D1呈显著负相关(P<0.0001),G6PD与CDK4,CDK6之间无显著相关性(P>0.05),G6PD与Cyclin E1(P<0.0001)以及CDK2(P<0.05)显著正相关。进一步免疫组化检测结果表明,Cyclin E1和CDK2在ccRCC肿瘤组织中表达显著升高。生存预后分析结果显示,Cyclin D1高表达提示ccRCC患者整体预后更为良好,CDK4和CDK6表达水平在ccRCC患者总生存率预测中无意义;而Cyclin E1和CDK2高表达均可提示ccRCC患者预后不良。进一步细胞水平检测发现,Cyclin E1、CDK2表达降低可显著逆转G6PD促进ccRCC细胞增殖的能力。综上,与增殖相关因子Cyclin D1,CDK4和CDK6相比,G6PD有可能通过促进Cyclin E1和CDK2表达升高而发挥促进ccRCC肿瘤细胞增殖的作用,并且这3者的异常高表达有望成为ccRCC患者不良预后的独立生存预测因素。 展开更多

关键词 肾透明细胞癌 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 细胞周期蛋白 E1 细胞周期蛋白依赖性激酶2 增殖

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细胞周期依赖性激酶4(Cdk4)在肿瘤发生发展中的作用

6

作者 谢晋鹤 《生物技术通报》 CAS CSCD 北大核心 2009年第S1期15-20,共6页

细胞周期依赖性激酶4(cdk4)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员,调控细胞周期G1期的进程。Cdk4与周期蛋白D(cyclin D)结合形成复合物,在G1期的演进中起重要作用,一旦出现失调就可能导致癌症的发生,并且也有一系列的内在和外在的信号调控着... 细胞周期依赖性激酶4(cdk4)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员,调控细胞周期G1期的进程。Cdk4与周期蛋白D(cyclin D)结合形成复合物,在G1期的演进中起重要作用,一旦出现失调就可能导致癌症的发生,并且也有一系列的内在和外在的信号调控着这个复合物。Cdk4以及它的调控因子在肿瘤的发生和转移中都显示了重要的作用。 展开更多

关键词 细胞周期依赖性激酶4 周期蛋白D 癌症 肿瘤发生转移

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NGX6基因对人结肠癌细胞HT-29细胞周期的影响 被引量：14

7

作者 王晓艳 沈守荣 +2 位作者 刘芬 李晓玲 范松青 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2006年第1期45-50,共6页

NGX6基因是新克隆的候选抑瘤基因,研究表明NGX6重表达可抑制结肠癌细胞的增殖.为进一步研究NGX6对细胞周期的影响,采用流式细胞仪检测NGX6重表达对结肠癌细胞HT-29细胞周期的影响,发现NGX6重表达可增加HT-29细胞在G0/G1期的分布比例,减... NGX6基因是新克隆的候选抑瘤基因,研究表明NGX6重表达可抑制结肠癌细胞的增殖.为进一步研究NGX6对细胞周期的影响,采用流式细胞仪检测NGX6重表达对结肠癌细胞HT-29细胞周期的影响,发现NGX6重表达可增加HT-29细胞在G0/G1期的分布比例,减少了S,G2,M期细胞数.利用蛋白质印迹和流式细胞术分析NGX6转染前后HT-29细胞周期素(cyclins)和细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制物(cyclin-dependentkinaseinhibitor,CKI)的表达变化,发现NGX6可下调HT-29细胞中cyclinE、cyclinD1的表达及上调p27的表达,对cyclinA和cyclinB的表达无明显影响,p16在三组结肠癌细胞中均无表达.研究结果表明,NGX6在HT-29细胞中通过下调cyclinE、cyclinD1和上调p27的表达,阻滞细胞周期于G0/G1期,从而发挥其在结肠癌中的抑瘤作用. 展开更多

关键词 NGX6 HT-29细胞 细胞周期 细胞周期素 细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制物(CKI)

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细胞周期调控系统相关因子 Cyclin D1-CDK4-p21在瘢痕癌中的表达及意义 被引量：11

8

作者 林宇静 郭瑞珍 王海青 《医学研究生学报》 CAS 北大核心 2014年第9期923-927,共5页

目的细胞周期调控机制失调是细胞增生肿瘤发生的重要因素。文中探讨细胞周期调控系统相关因子Cyclin D1-CDK4-p21在瘢痕癌中的表达及意义。方法选取遵义医学院病理教研室和中山大学附属第五医院病理科2005-2011年石蜡包埋标本,分为瘢痕... 目的细胞周期调控机制失调是细胞增生肿瘤发生的重要因素。文中探讨细胞周期调控系统相关因子Cyclin D1-CDK4-p21在瘢痕癌中的表达及意义。方法选取遵义医学院病理教研室和中山大学附属第五医院病理科2005-2011年石蜡包埋标本,分为瘢痕癌组、病理性瘢痕组和正常皮肤组。应用组织化学法,分别检测瘢痕癌、病理性瘢痕和正常皮肤组织中Cyclin D1、CDK4、p21蛋白的表达。采用核酸分子原位杂交技术检测Cyclin D1 mRNA、CDK4 mRNA、p21 mRNA在3组组织中的表达。对各项指标进行相关性分析,计算平均光密度(表达强度)和阳性面积(表达水平)。结果 1Cyclin D1、CDK4、p21蛋白和Cyclin D1 mRNA、CDK4 mRNA、p21 mRNA在瘢痕癌癌组织呈强阳性表达,在病理性瘢痕上皮中呈弱阳性表达,在正常皮肤表皮呈弱阳性或阴性表达。瘢痕癌组CDK4蛋白表达强度(0.273±0.024)及表达水平(0.159±0.036)较正常皮肤组(0.194±0.013、0.053±0.086)、病理性瘢痕组(0.214±0.026、0.061±0.014)升高,瘢痕癌组CDK4 mRNA表达强度(0.281±0.033)、表达水平(0.207±0.039)较正常皮肤组(0.195±0.012、0.067±0.027)、病理性瘢痕组(0.235±0.021、0.080±0.032)高,差异有统计学意义(P<0.01);瘢痕癌组Cyclin D1蛋白表达强度(0.262±0.023)、表达水平(0.141±0.036)较正常皮肤组(0.169±0.012、0.039±0.095)及病理性瘢痕组(0.176±0.039、0.065±0.013)高,瘢痕癌组Cyclin D1mRNA表达强度(0.264±0.031)、表达水平(0.201±0.041)较正常皮肤组(0.179±0.022、0.049±0.083)及病理性瘢痕组(0.193±0.021、0.068±0.035)高,差异均有统计学意义(P<0.01);瘢痕癌组p21蛋白表达强度(0.148±0.031)、表达水平(0.275±0.032)较正常皮肤组(0.052±0.020、0.197±0.036)及病理性瘢痕组(0.062±0.021、0.214±0.032)高;瘢痕癌组p21 mRNA表达强度(0.227±0.059)较正常皮肤组(0.072±0.044、0.203±0.024)、病理性瘢痕组(0.075±0.041、0.223±0.021)高,差异均有统计学意义(P<0.01);但病理性瘢痕组与正常皮肤组各项指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2相关性分析:在瘢痕癌组织中,Cyclin D1与CDK4、p21与CDK4的表达均呈正相关。结论瘢痕癌的发生与Cyclin D1、CDK4的异常表达有关,Cyclin D1可能是通过与CDK4结合形成复合物,促进细胞周期G1/S期转化,导致细胞异常增生,瘢痕癌发生。瘢痕癌中Cyclin D1-CDK4复合物活性的抑制调控,可能是CKI家族的其他成员或者有CKI家族以外的其他抑制调控因子。 展开更多

关键词 瘢痕癌 细胞周期调控 CYCLIN D1 细胞周期蛋白依赖性激酶4 P21

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CDK4/6抑制剂后时代下的乳腺癌精准诊疗

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作者 李彬 陶中华 胡夕春 《中国癌症杂志》 北大核心 2025年第3期273-282,共10页

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂联合内分泌治疗是激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案。CDK4/6抑制剂的出现使患... 细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂联合内分泌治疗是激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案。CDK4/6抑制剂的出现使患者预后得到进一步提升,但也带来了新的临床问题,如许多患者在治疗后仍会出现进展和耐药,而目前对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的患者缺乏标准的后续治疗方案。内分泌治疗药物耐药通过雌激素受体(estrogen receptor,ESR)依赖或非依赖性途径导致肿瘤进展,新型内分泌治疗药物可能使携带ESR1基因突变的乳腺癌患者获益。携带磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路变异的患者可能对该通路的靶向抑制剂治疗敏感。此外,已获批或正在早期开发的新型抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)、免疫联合治疗方案及新型细胞周期特异性药物也展现出积极的抗肿瘤活性。以精准药物为基础的组合方案在丰富临床选择的同时,也让个体化治疗成为可能,基于生物标志物的精准治疗策略成为CDK4/6抑制剂后时代的重要发展方向。 展开更多

关键词 激素受体阳性晚期乳腺癌 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂 精准诊疗 内分泌治疗 靶向治疗 抗体药物偶联物

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长链非编码RNA LINC00467促进非小细胞肺癌细胞的增殖 被引量：5

10

作者 裴振 霍小蕾 +3 位作者 田向阳 张毅强 贾建桃 韩玲娜 《西安交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2018年第3期402-408,共7页

目的研究长链非编码RNAs(Long non-coding RNAs,LncRNAs)LINC00467在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织及细胞系中的表达及其对NSCLC细胞系功能的影响。方法利用高通量基因表达[Gene Expression Omnibus(GEO)]数据库... 目的研究长链非编码RNAs(Long non-coding RNAs,LncRNAs)LINC00467在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织及细胞系中的表达及其对NSCLC细胞系功能的影响。方法利用高通量基因表达[Gene Expression Omnibus(GEO)]数据库提取GSE19804和GSE18842数据集的生物信息学资料,分析LINC00467在NSCLC组织和正常肺组织中的表达差异;采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测收集的25对NSCLC癌组织及其癌旁组织以及NSCLC细胞系(A549、NCI-H266、NCI-H1299)和人正常支气管上皮细胞系HBE中LINC00467的表达;然后将NSCLC细胞系A549分别转染LINC00467siRNA(si-LINC00467组)和对照序列(si-NC组),分别采用流式细胞技术、CCK8和细胞克隆形成实验检测两组细胞的增殖情况,qRT-PCR和Western blot实验检测两组细胞细胞周期相关分子G1/S-特异性周期蛋白-D1(CyclinD1)和细胞周期分子细胞周期素蛋白依赖性激酶6(CDK6)的表达。结果 GEO公共数据库分析显示,LINC00467在NSCLC组织中的表达高于正常肺组织(P<0.05),与癌旁组织和上皮正常细胞相比较,NSCLC癌组织和细胞系中LINC00467的表达水平升高(P<0.05);A549细胞中si-LINC00467组中LINC00467表达水平明显低于si-NC组(P<0.01),且细胞活力和细胞克隆数均低于si-NC组,差异均有统计学意义(P<0.05);相较于si-NC组,si-LINC00467组CyclinD1和CDK6的表达受到明显抑制(P<0.05)。结论NSCLC组织及细胞系中LINC00467呈高表达,沉默LINC00467表达可明显抑制NSCLC恶性增殖的表型,可为NSCLC的靶向治疗提供潜在策略。 展开更多

关键词 LncRNAs 非小细胞肺癌 基因表达数据库 细胞周期蛋白-D1 细胞周期素蛋白依赖性激酶6 细胞增殖 治疗

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miR-34a-5p通过调控CDK6表达和PI3K/AKT信号通路调节滋养层细胞的增殖、浸润和凋亡 被引量：13

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作者 李勤 许娟秀 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第1期79-86,共8页

目的探讨miR-34a-5p及CDK6对滋养层细胞增殖,浸润和凋亡的作用和下游机制以及二者的调节关系。方法培养滋养层细胞HTR-8/Svneo和人绒毛膜癌细胞系BeWo和JEG-3HTR-8/Svneo,使用RTqPCR法检测3种细胞中miR-34a-5p的表达差异。根据对HTR-8/S... 目的探讨miR-34a-5p及CDK6对滋养层细胞增殖,浸润和凋亡的作用和下游机制以及二者的调节关系。方法培养滋养层细胞HTR-8/Svneo和人绒毛膜癌细胞系BeWo和JEG-3HTR-8/Svneo,使用RTqPCR法检测3种细胞中miR-34a-5p的表达差异。根据对HTR-8/Svneo细胞的不同处理进行如下分组:无处理的HTR-8/Svneo细胞(对照组);miR-34a-5p拟似物mimic转染细胞(mimic组),pcDNA-CDK6和mimic共转染HTR-8/Svneo细胞(pcDNA-CDK6+mimic组),miR-34a-5p抑制剂inhibitor转染HTR-8/Svneo细胞(inhibitor组)。MTT法检测细胞增殖,ELISA法测定caspase 3活性检测细胞凋亡水平,Transwell实验检测细胞浸润能力;Western blot检测细胞周期依赖性蛋白激酶CDK6,凋亡标记物cleaved-caspase 3,浸润标记物MMP-9的表达;荧光素酶报告基因实验确认miR-34a-5p对CDK-6的直接靶向关系。结果过表达miR-34a-5p抑制HTR-8/Svneo细胞的增殖活性(P=0.000)和浸润能力(P=0.049),下调细胞中MMP-9(P=0.004)和CDK6(P=0.014)的表达水平,上调caspase 3活性(P=0.018)和cleaved caspase 3的表达水平(P=0.003);CDK6是miR-34a-5p的靶基因,过表达CDK6削弱miR-34a-5p对细胞增殖(P=0.000)、凋亡(P=0.015)和浸润(P=0.046)的作用;使用IFG-1激活PI3K/AKT通路部分逆转miR-34a-5p对细胞增殖(P=0.011)、凋亡(P=0.004)和浸润(P=0.002)的作用。结论 miR-34a-5p通过调控CDK6表达和PI3K/AKT信号通路激活调节滋养层细胞的增殖,浸润和凋亡。 展开更多

关键词 滋养层细胞 miR-34a-5p 细胞周期依赖性激酶6 增殖活性 凋亡 浸润

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FDCs-miR-548m-CDK6轴在套细胞淋巴瘤集落形成中的研究 被引量：3

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作者 王芳 张新伟 +2 位作者 张翼鷟 魏枫 任秀宝 《中国肿瘤临床》 CAS CSCD 北大核心 2014年第18期1175-1179,共5页

目的:探讨FDCs-miR-548m-CDK6轴在套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)集落形成中的作用。方法:分别采用RT-qPCR和Western blot检测MCL细胞与滤泡树突状细胞(FDCs)共培养后miR-548m和CDK6的变化。以生物信息学软件预测miR-548m的靶... 目的:探讨FDCs-miR-548m-CDK6轴在套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)集落形成中的作用。方法:分别采用RT-qPCR和Western blot检测MCL细胞与滤泡树突状细胞(FDCs)共培养后miR-548m和CDK6的变化。以生物信息学软件预测miR-548m的靶点,Western Blot检测MCL细胞系分别转染pre-miR-548m和anti-miR-548后细胞周期蛋白依赖激酶6(CDK6)的变化。荧光素酶报告基因实验验证CDK6是否为miR-548m的直接作用靶点。MCL细胞系与/不与FDCs共培养,过表达miR-548m或者敲低CDK6后MCL的集落形成能力。结果:FDCs与MCL的粘附作用可以下调miR-548m并上调CDK6。生物信息学软件预测显示CDK6的3'UTR是miR-548m的潜在靶点,且过表达miR-548m能够减少CDK6的表达,抑制miR-548m表达能够增加CDK6。荧光素酶报告基因实验证实CDK6的3'UTR是miR-548m的一个直接作用靶点。集落形成实验显示过表达miR-548m或者敲低CDK6后,细胞的集落形成能力明显减弱。结论:FDCs通过抑制MCL中miR-548m表达上调CDK6,增强MCL的集落形成能力。 展开更多

关键词 套细胞淋巴瘤 滤泡树突状细胞 miR-548m 细胞周期蛋白依赖性激酶6 集落形成

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异丙酚对大鼠脑缺血再灌注海马细胞周期因子变化及神经元凋亡的影响 被引量：3

13

作者 宋铁山 王欣 李旭光 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2009年第4期810-812,共3页

目的:探讨大鼠局灶性脑缺血再灌注后海马神经元细胞周期蛋白1(cyclin D1)和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)的表达与神经元凋亡的关系及异丙酚的脑保护作用。方法:采用大脑中动脉内栓线阻断法(middle cere... 目的:探讨大鼠局灶性脑缺血再灌注后海马神经元细胞周期蛋白1(cyclin D1)和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)的表达与神经元凋亡的关系及异丙酚的脑保护作用。方法:采用大脑中动脉内栓线阻断法(middle cerebral artery obstruction,MCAO)造成局灶性脑缺血再灌注模型。用免疫印迹法(Western blotting)观察cyclin D1和CDK4蛋白的表达;采用流式细胞仪检测海马神经元凋亡。再灌注48 h时进行大鼠神经功能缺陷比较。结果:(1)异丙酚可以改善大鼠脑缺血再灌注后的神经功能缺陷(P<0.01);(2)与假手术组比较,脑缺血再灌注48 h后缺血侧海马神经元cyclin D1、CDK4表达明显升高、凋亡细胞数明显增多(P<0.01)。与缺血再灌注组比较,异丙酚组海马神经元cyclin D1、CDK4的表达和凋亡率明显降低(P<0.05)。结论:脑缺血再灌注后缺血侧海马cyclin D1、CDK4表达增强,这可能是介导脑缺血再灌注后神经元凋亡的机制之一;异丙酚可下调神经元cyclin D1、CDK4的表达,抑制神经元凋亡,减轻缺血再灌注对大鼠海马神经元的损伤。 展开更多

关键词 脑缺血 再灌注 细胞周期蛋白D1 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶4 细胞凋亡 异丙酚

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p16基因克隆及其对结肠癌细胞SW480生长的抑制作用 被引量：2

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作者 孟庆凯 张菁茹 王辉 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2011年第6期744-747,共4页

目的探讨p16基因对结肠癌细胞生长的抑制作用。方法采用亚克隆技术将p16基因克隆入真核表达载体pEGFP-N3中,Lipofectamine法将p16基因转染入结肠癌细胞株SW480。采用MTT法检测未转染细胞(SW480组)、转染空质粒细胞(SW480-GFP组)和转染p1... 目的探讨p16基因对结肠癌细胞生长的抑制作用。方法采用亚克隆技术将p16基因克隆入真核表达载体pEGFP-N3中,Lipofectamine法将p16基因转染入结肠癌细胞株SW480。采用MTT法检测未转染细胞(SW480组)、转染空质粒细胞(SW480-GFP组)和转染p16细胞(SW480-p16组)培养24、48和72 h后细胞的增殖率;Real-Time PCR和Western blotting分别检测3组细胞的p16、CDK4、cyclin D1 mRNA和蛋白的表达情况。结果 p16基因克隆入真核表达载体,并成功转染结肠癌细胞后,在基因和蛋白质水平均有外源性p16基因表达,与SW480组比较,相对表达量均有显著增加(P<0.01)。MTT检测结果显示:培养48 h和72 h后,SW480-p16组的细胞相对增殖率均显著低于SW480组和SW480-GFP组(P<0.01)。Real-Time PCR检测结果显示:SW480-p16组的p16 mRNA相对表达量接近SW480-GFP组的2.38倍,接近SW480细胞的2.59倍,差异具有统计学意义(P<0.01);SW480-p16组的cyclin D1 mRNA相对表达量明显低于SW480组和SW480-GFP组细胞(P<0.05),而CDK4mRNA的相对表达量略低于SW480组和SW480-GFP组,差异无统计学意义(P>0.05)。Western blotting检测结果显示:与SW480-GFP组和SW480组比较,SW480-p16组的P16蛋白表达量明显升高;而CDK4和cyclin D1蛋白表达量明显降低,差异均有统计学意义(P<0.01)。结论 p16基因转染入结肠癌细胞,具有抑制癌细胞生长的功能。 展开更多

关键词 P16基因 克隆 结肠癌细胞 D型细胞周期蛋白 周期蛋白依赖性蛋白激酶4

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珠子参多糖通过靶向let-7a/CDK6分子轴调控胃癌MKN45细胞的增殖与凋亡 被引量：9

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作者 王炳淑 梁荣珍 戢楠楠 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第2期135-141,共7页

目的:探讨珠子参多糖(panax japlcus var polysaccharide,PJPS)对胃癌MKN45细胞增殖和凋亡的影响及其调控机制。方法:选用人胃癌细胞系HGC27、MGC803、MKN45和胃黏膜上皮细胞株GES-1,分别将let-7a mimics、let-7a inhibitor转染进MKN45... 目的:探讨珠子参多糖(panax japlcus var polysaccharide,PJPS)对胃癌MKN45细胞增殖和凋亡的影响及其调控机制。方法:选用人胃癌细胞系HGC27、MGC803、MKN45和胃黏膜上皮细胞株GES-1,分别将let-7a mimics、let-7a inhibitor转染进MKN45细胞;以100μg/ml PJPS处理胃癌细胞系并挑选后续实验细胞株为MKN45细胞;分别添加0、10、50、100、120μg/ml PJPS处理转染后各组MKN45细胞,用CCK-8法、流式细胞术分别检测MKN45细胞增殖活力和细胞凋亡率,用Western blotting检测MKN45细胞中细胞周期依赖性激酶6(cycle dependent kinase 6,CDK6)和凋亡相关蛋白的表达,用qPCR法检测调控胃癌细胞增殖的miRNAs表达水平。用双荧光素酶报告基因实验验证let-7a和CDK6的靶向关系。结果:与其他胃癌细胞比较,100μg/ml PJPS可显著抑制MKN45细胞的增殖活力(P<0.01);同时,100μg/ml PJPS处理后,可显著上调MKN45细胞中let-7a的表达(P<0.01)。双荧光素酶报告基因实验证实CDK6是let-7a的靶基因。进一步实验显示,PJPS通过上调let-7a靶向抑制CDK6的表达,从而抑制MKN45细胞的增殖并诱导其凋亡(均P<0.01)。结论:PJPS通过调控let-7a/CDK6分子轴抑制胃癌MKN45细胞的增殖并诱导其凋亡。 展开更多

关键词 胃癌 MKN45细胞 珠子参多糖 let-7a 细胞周期依赖性激酶6 增殖 凋亡

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2024年改变晚期乳腺癌临床实践的重要研究进展

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作者 吴淞 袁洋 江泽飞 《中国癌症杂志》 北大核心 2025年第2期186-194,共9页

随着分子生物学研究的深入和精准医学的发展,晚期乳腺癌的治疗手段日益丰富。2024年,不同分子亚型晚期乳腺癌治疗领域的多项研究均取得了进展。其中,内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑... 随着分子生物学研究的深入和精准医学的发展,晚期乳腺癌的治疗手段日益丰富。2024年,不同分子亚型晚期乳腺癌治疗领域的多项研究均取得了进展。其中,内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂已成为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。氟维司群联合阿贝西利可作为CDK4/6抑制剂治疗失败后的治疗选择。而对于伴有AKT信号转导通路异常的患者,氟维司群联合AKT抑制剂capivasertib可为患者带来显著的远期生存获益。德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan,T-DXd)则为人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)超低表达人群提供了新的治疗选择。对于HER2阳性晚期乳腺癌,紫杉类药物联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗或吡咯替尼仍是目前曲妥珠单抗敏感人群的标准一线治疗方案。DESTINY-Breast07研究评估了T-DXd用于一线治疗的可行性,结果显示,无论是单药或联合帕妥珠单抗,其无进展生存率(progression-free survival,PFS)均不劣于既往研究中的标准治疗方案。针对HER2阳性脑转移患者,PERMEATE研究的更新数据显示,吡咯替尼联合卡培他滨方案可带来总生存期获益。DESTINY-Breast12研究表明,T-DXd对全身和颅内病灶的抗肿瘤活性相似,可作为HER2阳性脑转移患者的有效治疗选择。晚期三阴性乳腺癌(triple-negative advanced breast cancer,TNBC)的治疗策略正在从传统化疗转向以化疗联合免疫治疗以及抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)为主的治疗模式。TORCHLIGHT研究显示,化疗联合免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗可改善晚期TNBC患者的预后。NCC2167研究表明,当化疗与免疫治疗联合使用时,节拍式化疗相比传统方式具有高疗效及低毒性的特点。本文对上述2024年晚期乳腺癌领域的重要研究进展进行梳理,并结合相关研究数据,总结了晚期乳腺癌患者管理和治疗决策的临床经验,以供同行参考。展望未来,后续临床研究需重点关注患者的个体差异、肿瘤的异质性以及治疗耐药性问题,以提升晚期乳腺癌的治疗效果和患者的生活质量。 展开更多

关键词 晚期乳腺癌 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 抗体药物偶联物 免疫检查点抑制剂

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miR-34a-5p对颞叶癫痫大鼠海马神经元凋亡的影响及其机制

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作者 李佳芮 杨振林 +2 位作者 高帆 郭晶晶 李今子 《吉林大学学报(医学版)》 北大核心 2025年第4期939-947,共9页

目的:探讨微小RNA-34a-5p(miR-34a-5p)对颞叶癫痫大鼠海马组织中神经元凋亡的影响,并阐明其作用机制。方法:52只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、miR-34a-5p抑制剂组和抑制剂阴性对照组,每组13只。采用PONEMAH 6.X实验动物遥测平台... 目的:探讨微小RNA-34a-5p(miR-34a-5p)对颞叶癫痫大鼠海马组织中神经元凋亡的影响,并阐明其作用机制。方法:52只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、miR-34a-5p抑制剂组和抑制剂阴性对照组,每组13只。采用PONEMAH 6.X实验动物遥测平台记录各组大鼠脑电图,实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测各组大鼠海马组织中miR-34a-5p表达水平,HE染色观察各组大鼠海马组织形态表现,TUNEL法检测各组大鼠海马神经元凋亡率,免疫组织化学法检测各组大鼠海马组织中CDK6、p-Rb和E2F1蛋白阳性表达率,Western blotting法检测各组大鼠海马组织中细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)、磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(p-Rb)和E2F转录因子1(E2F1)蛋白表达水平。结果:对照组大鼠无异常表现;模型组、miR-34a-5p抑制剂组和抑制剂阴性对照组大鼠出现不同程度流口水、颤抖、血泪、凝视和咀嚼震颤,随后点头眨眼,最后有前肢痉挛、直立及跌倒。与对照组比较,模型组大鼠癫痫发作总时间明显延长(P<0.01);与模型组比较,miR-34a-5p抑制剂组大鼠癫痫发作总时间缩短(P<0.01);与miR-34a-5p抑制剂组比较,抑制剂阴性对照组大鼠癫痫发作总时间延长(P<0.01)。RT-qPCR法,与对照组比较,模型组大鼠海马组织中miR-34a-5p表达水平升高(P<0.01);与模型组比较,miR-34a-5p抑制剂组大鼠海马组织中miR-34a-5p表达水平降低(P<0.05);与miR-34a-5p抑制剂组比较,抑制剂阴性对照组大鼠海马组织中miR-34a-5p表达水平升高(P<0.01)。HE染色,与对照组比较,模型组细胞排列紊乱;与模型组比较,miR-34a-5p抑制剂组细胞排列整齐;与miR-34a-5p抑制剂组比较,抑制剂阴性对照组细胞形态不规整。TUNEL染色,与对照组比较,模型组大鼠海马CA1区神经元凋亡率升高(P<0.05或P<0.01);与模型组比较,miR-34a-5p抑制剂组大鼠海马CA1区神经元凋亡率降低(P<0.05);与miR-34a-5p抑制剂组比较,抑制剂阴性对照组大鼠海马CA1区神经元凋亡率升高(P<0.05)。免疫组织化学法,与对照组比较,模型组大鼠海马组织中CDK6、p-Rb和E2F1蛋白阳性表达率均升高(P<0.01);与模型组比较,miR-34a-5p抑制剂组大鼠海马组织CA1区中CDK6、p-Rb和E2F1蛋白阳性表达率降低(P<0.05);与miR-34a-5p抑制剂组比较,抑制剂阴性对照组大鼠海马组织中CDK6、p-Rb和E2F1蛋白阳性表达率均升高(P<0.05或P<0.01)。Western blotting法,与对照组比较,模型组大鼠海马组织中CDK6、p-Rb和E2F1蛋白表达水平升高(P<0.01);与模型组比较,miR-34a-5p抑制剂组大鼠海马组织中CDK6、p-Rb和E2F1蛋白表达水平降低(P<0.05或P<0.01);与miR-34a-5p抑制剂组比较,抑制剂阴性对照组大鼠海马组织中CDK6、p-Rb和E2F1蛋白表达水平升高(P<0.05或P<0.01)。结论:颞叶癫痫大鼠海马组织中miR-34a-5p表达上调,神经元凋亡率升高,抑制miR-34a-5p表达能减少海马神经元凋亡,其机制可能与miR-34a-5p调控海马组织中CDK6、p-Rb和E2F1蛋白表达有关。 展开更多

关键词 微小RNA-34a-5p 癫痫 细胞凋亡 细胞周期蛋白依赖性激酶6 磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白 E2F转录因子1

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靶向抑制CDK4/6的肿瘤治疗基础研究与临床应用进展 被引量：1

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作者 吴丽梅 程丽艳 +1 位作者 郑晓亮 王孝举 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2019年第9期1065-1069,共5页

周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与细胞周期蛋白D(cyclin D)结合,调节视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化状态,Rb磷酸化后与E2F转录因子分离,释放的E2F可以自由激活一系列基因表达... 周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与细胞周期蛋白D(cyclin D)结合,调节视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化状态,Rb磷酸化后与E2F转录因子分离,释放的E2F可以自由激活一系列基因表达,参与DNA复制和细胞分裂,从而介导细胞G 1/S期转换,影响细胞周期的进程。近年研究发现CDK4/6在多种肿瘤发生和发展过程中起着核心作用,已成为临床多种肿瘤治疗的重要分子靶点。本文将对CDK4/6与肿瘤的关系以及CDK4/6抑制剂临床应用的最新研究进展做一综述。 展开更多

关键词 细胞周期依赖性激酶4/6 细胞周期蛋白D CDK4/6抑制剂 肿瘤靶向治疗

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曲古菌素A调节NB4细胞组蛋白乙酰化和p21^(WAF1/CIP1)表达 被引量：3

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作者 李新刚 陈燕 +1 位作者 吴青 刘红利 《华中科技大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2005年第1期41-43,47,共4页

　目的　研究去乙酰化酶抑制剂曲古菌素A (trichostatin A, TSA) 对人急性早幼粒细胞白血病细胞NB4组蛋白H3乙酰化水平的调节作用及对细胞周期素依赖性激酶抑制剂 p21WAF1/CIP1 表达的影响。方法　应用 300、150、75、37 5、18 75 nmo... 　目的　研究去乙酰化酶抑制剂曲古菌素A (trichostatin A, TSA) 对人急性早幼粒细胞白血病细胞NB4组蛋白H3乙酰化水平的调节作用及对细胞周期素依赖性激酶抑制剂 p21WAF1/CIP1 表达的影响。方法　应用 300、150、75、37 5、18 75 nmol/L浓度的TSA分别作用NB4细胞 4、8、12、24、48 h, 提取细胞的总 mRNA和总蛋白, 采用RT PCR技术检测 p21WAF1/CIP1mRNA表达情况, 并用免疫印迹技术 (Western blot) 观察组蛋白 H3 的乙酰化水平变化及 p21WAF1/CIP1蛋白的表达水平。结果　TSA对组蛋白H3乙酰化作用随时间改变而变化; 在低浓度时就可引起组蛋白H3的乙酰化。TSA对 p21WAF1/CIP1 mRNA和 p21WAF1/CIP1 蛋白表达的影响呈时间和剂量依赖性。结论　TSA能够明显上调NB4细胞组蛋白H3的乙酰化水平, 促进细胞周期依赖性激酶抑制剂 p21WAF1/CIP1的表达。 展开更多

关键词 P21^WAF1/CIP1 NB4细胞 表达水平 酶抑制剂 TSA 组蛋白乙酰化 细胞周期素依赖性激酶 去乙酰化 RNA RT-PCR技术

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HSV-2miR-H4-5p负调节CDKL2基因表达并抑制ActD引起的Vero细胞凋亡 被引量：1

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作者 刘岩 郑新瑶 +1 位作者 樊建勇 杨慧兰 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第3期308-314,共7页

单纯疱疹病毒Ⅱ型(herpes simplex virusⅡ,HSV-2)编码的microRNA-H4-5p(miR-H4-5p)可与病毒神经毒力蛋白ICP34.5mRNA互补结合并抑制其表达,从而降低病毒感染对细胞的毒力作用,以减弱细胞对病毒的免疫作用.但miR-H4-5p是否可靶向作用于... 单纯疱疹病毒Ⅱ型(herpes simplex virusⅡ,HSV-2)编码的microRNA-H4-5p(miR-H4-5p)可与病毒神经毒力蛋白ICP34.5mRNA互补结合并抑制其表达,从而降低病毒感染对细胞的毒力作用,以减弱细胞对病毒的免疫作用.但miR-H4-5p是否可靶向作用于宿主细胞基因目前仍不十分清楚.本研究证明,miR-H4-5p可通过靶向细胞周期依赖性激酶(cyclin-dependent kinase-like 2,CDKL2)基因表达抗防线菌素D(actinomycin D,Act D)诱导的非洲绿猴肾上皮细胞(African green monkey kidney cells,Vero)细胞凋亡.生物信息学方法在线预测miR-H4-5p潜在靶基因CDKL2的结合位点,并构建双萤光素酶报告系统检测miR-H4-5p靶向作用.数据表明,miR-H4-5p可有效抑制萤光素酶的表达.q PCR和Western印迹数据表明,miR-H4-5p可在mRNA水平和蛋白水平抑制CDKL2表达.构建过表达载体pmR-mcherry/miR-H4-5p(cherry/H4-5p),将cherry/H4-5p与pmRmcherry空质粒转染至Vero细胞,转染24 h后加入终浓度为1μg/m L放线菌素D诱导细胞凋亡.MTT法、流式细胞术和Western印迹检测Bax、Bcl-2表达.数据表明,miR-H4-5p可抑制Act D诱导的Vero细胞活性降低.本实验提示,miR-H4-5p可通过靶向调节宿主细胞基因抑制细胞凋亡,可能以此方式共同参与HSV-2潜伏感染的建立.但是这种抑制凋亡作用的通路及其机制目前仍不清楚,miR-H4-5p是否可靶向更多的宿主基因仍需要进一步实验验证. 展开更多

关键词 细胞周期依赖性激酶2 抗细胞凋亡 单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-2)编码的miR-H4-5p

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