受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)是一种多结构域丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它通过磷酸化特定的蛋白质,引起下游的信号转导和生物效应。近年来,随着对RIPK1的深入研究,学者发现其在自身免疫性疾病、...受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)是一种多结构域丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它通过磷酸化特定的蛋白质,引起下游的信号转导和生物效应。近年来,随着对RIPK1的深入研究,学者发现其在自身免疫性疾病、神经退行性疾病,以及多种实体瘤和血液肿瘤中具有重要意义。一方面,RIPK1通过激活特定通路如核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等促进细胞存活及炎症反应。另一方面,RIPK1通过与胱天蛋白酶-8(cysteinyl aspartate specific proteinase-8,caspase-8)作用促进凋亡,或与RIPK3和混合谱系激酶结构域样假激酶(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)作用促进坏死性凋亡的发生。RIPK1作为上游信号在不同肿瘤患者中表达水平不同。其支架功能和激酶活性可以调节癌症进展,也可以启动机体适应性免疫,抑制肿瘤进展;此外,还能产生免疫抑制性肿瘤微环境而促进肿瘤的发展。其双重作用在调节癌症的发生、发展及机体免疫反应方面都有所展现,可以作为新的治疗靶点控制癌症进展。该文从RIPK1的结构入手,深入探讨其功能,特别是其在调节癌症进展和免疫反应方面的功能,为癌症靶向药物的开发提供新的思路。展开更多
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是最常见的慢性致残性关节疾患,目前尚无针对病因的有效治疗手段。程序性坏死在多种疾病中扮演关键角色,受体相互作用蛋白质激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIP3)是程序性坏死进程的关键调控...骨关节炎(osteoarthritis,OA)是最常见的慢性致残性关节疾患,目前尚无针对病因的有效治疗手段。程序性坏死在多种疾病中扮演关键角色,受体相互作用蛋白质激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIP3)是程序性坏死进程的关键调控因子。有研究显示,RIP3在人与鼠骨关节炎退变软骨组织中表达水平显著上调,提示程序性坏死的发生,但RIP3在软骨中的具体病生理角色仍不明确。本研究拟对过表达RIP3前后的软骨细胞转录物组进行测序分析,探索RIP3在骨关节炎进程中发挥作用的具体机制。RNA测序结果显示,RIP3的过表达诱发软骨细胞中244个基因表达上调,277个表达下调。通过进一步构建基因间共表达作用网络,筛选出16个候选靶基因在mRNA水平进行验证,证实RIP3对磷脂酰肌醇3激酶调节亚单位5(phosphoinositide-3-kinase,regulatory subunit 5,Pik3r5)、整合素β3(integrin subunit beta 3,Itgb3)及成髓细胞瘤转录因子第2亚型(MYB proto-oncogene like 2,Mybl2)的表达上调作用最为显著。CCK-8以及乳酸脱氢酶活性检测结果表明,利用siRNA沉默Itgb3的表达可显著抑制RIP3诱发的软骨细胞活力下降及程序性坏死,同时也抑制了RIP3对软骨细胞中分解代谢相关基因Mmp1、Mmp13与Il6的表达上调作用,以及其对合成代谢相关基因Acan、Col2a1与Sox9的下调作用。本研究证实,RIP3通过上调软骨细胞中Itgb3的表达诱发软骨细胞坏死与软骨基质代谢紊乱,并最终导致软骨退变,为骨关节炎的临床治疗提供了新靶点,同时进一步明确了程序性坏死的病理生理学意义。展开更多
文摘受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)是一种多结构域丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它通过磷酸化特定的蛋白质,引起下游的信号转导和生物效应。近年来,随着对RIPK1的深入研究,学者发现其在自身免疫性疾病、神经退行性疾病,以及多种实体瘤和血液肿瘤中具有重要意义。一方面,RIPK1通过激活特定通路如核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等促进细胞存活及炎症反应。另一方面,RIPK1通过与胱天蛋白酶-8(cysteinyl aspartate specific proteinase-8,caspase-8)作用促进凋亡,或与RIPK3和混合谱系激酶结构域样假激酶(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)作用促进坏死性凋亡的发生。RIPK1作为上游信号在不同肿瘤患者中表达水平不同。其支架功能和激酶活性可以调节癌症进展,也可以启动机体适应性免疫,抑制肿瘤进展;此外,还能产生免疫抑制性肿瘤微环境而促进肿瘤的发展。其双重作用在调节癌症的发生、发展及机体免疫反应方面都有所展现,可以作为新的治疗靶点控制癌症进展。该文从RIPK1的结构入手,深入探讨其功能,特别是其在调节癌症进展和免疫反应方面的功能,为癌症靶向药物的开发提供新的思路。
