摘要
非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)逐渐成为发病率最高的慢性肝病类型。NASH发病常常伴随全身代谢综合征,疾病进展具有发生肝硬化甚至肝癌的高风险。然而,目前临床上尚无一种获批的针对NASH的有效治疗药物。我们的最新研究结果发现,天然免疫重要分子CFLAR[CASP8 and FADD(Fas-associating protein with death domain)-like apoptosis regulator]直在NASH疾病进程中的关键负调控作用。深入的分子机制探索证实,CFLAR接靶向激酶MAP3K5[mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5,也称为ASK1(apoptosis signal-regulating kinase 1)]并阻断其N-端二聚化,从而抑制ASK1和激酶MAPK8[mitogen-activated protein kinase 8,也称为JNK1(c-Jun N-terminal kinase 1)]的信号通路。此外,我们鉴定出源于CFLAR的一个小肽片段(S1)可以有效发挥CFLAR对ASK1的抑制作用。应用CFLAR(S1)治疗可有效改善并逆转小鼠和猴子中的NASH及并发的代谢综合征。综上所述,我们发现,CFLAR是控制NASH疾病进展的关键抑制子。CFLAR(S1)特异性抑制ASK 1激活的作用机制,为开发或筛选NASH的靶向治疗药物提供了可行的新方案。
Nonalcoholic steatohepatitis（NASH）is a progressive disease that is often accompanied by metabolic syndrome and posesa high risk of severe liver damage.However,no effective pharmacological treatment is currently available for NASH.Here we report that CASP8 and FADD（Fas-associating protein with death domain）-like apoptosis regulator（CFLAR）is a key suppressor of steatohepatitis and its metabolic disorders.We provide mechanistic evidence that CFLAR directly targets the kinase MAP3K5（also known as ASK1）and interrupts its N-terminus-mediated dimerization,thereby blocking signaling involving ASK1 and the kinase MAPK8（also known as JNK1）.Furthermore,we identified a small peptide segment in CFLAR that effectively attenuates the progression of steatohepatitis and metabolic disorders in both mice and monkeys by disrupting the N-terminus-mediated dimerization of ASK1.Taken together,these findings establish CFLAR as a key suppressor of steatohepatitis and indicate that the development of CFLAR-peptide-mimicking drugs and the screening of small-molecular inhibitors that specifically block ASK1 dimerization are new and feasible approaches for NASH treatment.
出处
《中国细胞生物学学报》
CAS
CSCD
2017年第4期389-393,共5页
Chinese Journal of Cell Biology
作者简介
李红良教授，武汉大学博士生导师，国家杰出青年基金获得者、教育部长江学者特聘教授、科技部中青年科技创新领军人才、国家“万人计划”领军人才、湖北省“百人计划”特聘专家。2006年在中国协和医科大学获得博士学位。2006年至2008年底先后受邀到美国哈佛大学医学院、加拿大多伦多大学从事博士后研究工作。现任武汉大学基础医学院院长、武汉大学动物实验中·~s／ABSL．III实验室主任、武汉大学模式动物研究所所长、武汉大学心血管病研究所副所长、中南医院医学科学研究中心主任。李红良教授长期致力于心血管代谢性疾病的发生机制与防治研究以及基因工程动物模型的研发。回国后创建了湖北省模式动物研究中心及武汉大学模式动物协同创新中心，建立了系统而完善的转基因技术开口基因敲除技术平台以及大小鼠心血管疾病动物模型的标准化系统，自主研发或合作研发基因工程大鼠、小鼠1300多个品系。过去十余年来，应用大量的临床标本，结合基因工程动物模型，深入系统地探讨了天然免疫的网络通路对心血管代谢性疾病的作用及其分子机理。在国际上首次提出了天然免疫信号重构概念，并发现这些天然免疫信号完全可以通过非免疫依赖机制实现，提出的新理论改变了国际同行学者对天然免疫网络调控作用的认识。已发表国际重要杂志论文128篇，其中发表于影响因子10分以上的国际著名杂志25篇；包括发表在NatMed、PNAS、Circulation、Hepatology、JHepatol、NatCommun等国际知名杂志，并连续3年入选2014、2015、2016年度中国高被引学者榜单（医学）。以第一申请人申请国内发明专利124项，获得授权专利43项。承担国家级及省部级项目近30项，其中作为项目首席科学家主持国家科技支撑计划1项，作为项目负责人主持国家科技支撑计划5项；并作为项目负责人获得国家杰出青年基金、国家自然基金重点项目、国家自然基金重大计划项目等。荣获湖北省科技进步一等奖以及药明康德生命化学研究奖等多项奖励。实验室近期在NatMed上发表的研究成果首次揭示了天然免疫重要分子CFL删非酒精性脂肪肝炎（NASH）疾病进程中的关键负调控作用，深入阐明了其分子机制，对NASH防治具有重要的临床指导意义（Wang et al．NatMed2017）。通讯作者。Tel：027—68759302，E-mail：lihl@whu．edu．cn
