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化学威胁的医学对抗：抗毒药物研究现状和进展 被引量：5
1
作者 周文霞 刘港 张永祥 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第12期1411-1418,共8页
化学战和化学恐怖是当今人类生存、国家安全所面临的重大威胁之一。以特异性抗毒药物为核心的有效医学对抗措施是应对各种化学威胁的关键。近10余年来,世界范围内地区冲突和恐怖活动中化学攻击事件的不断发生,再加上有意或无意的化学事... 化学战和化学恐怖是当今人类生存、国家安全所面临的重大威胁之一。以特异性抗毒药物为核心的有效医学对抗措施是应对各种化学威胁的关键。近10余年来,世界范围内地区冲突和恐怖活动中化学攻击事件的不断发生,再加上有意或无意的化学事故带来的现实或潜在化学威胁,使得各国重新加强了对抗毒药物及其相关研究的重视和投入,取得了明显进展。本文首先以美国"化学威胁对抗措施(CounterACT)"研究计划为例,介绍近年化学威胁医学对抗措施研究的主要动向,进而以几种代表性化学毒剂(毒物)损伤防治药物研究为例,介绍近来抗毒药物研究的现状和主要进展。 展开更多
关键词 化学威胁 抗毒药物 神经性毒剂 芥子气 氰化物
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肠道微生物组及其在中药药理毒理研究中的应用 被引量：12
2
作者 邓红 吴纯启 +1 位作者 江涛 王全军 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第9期975-982,共8页
微生物组是一新兴研究领域,其研究涉及人类健康、农业、生物能源和环境等领域。其中,肠道微生物组是近年研究的热点。已有研究表明,肠道菌群与消化道疾病(炎症性肠病)、代谢性疾病(2型糖尿病)、心脑血管疾病(帕金森征)等有关。中药常作... 微生物组是一新兴研究领域,其研究涉及人类健康、农业、生物能源和环境等领域。其中,肠道微生物组是近年研究的热点。已有研究表明,肠道菌群与消化道疾病(炎症性肠病)、代谢性疾病(2型糖尿病)、心脑血管疾病(帕金森征)等有关。中药常作为补益药而长期大量服用,其口服进入胃肠道后,肠道菌群可影响中药药理和毒理作用。本文主要综述了微生物组的基本概况、常用的检测技术及其与何首乌所致肝毒性、黄芩直接作用于肠道、泽泻所致肾毒性及小柴胡汤所致肺炎等为代表的几种毒性作用间的关系。 展开更多
关键词 微生物组 肠道 中药 药理 毒理
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基于阿片受体亚型的药物研究进展 被引量：11
3
作者 张晓琳 雍政 苏瑞斌 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第4期346-351,共6页
作为一类经典镇痛药物,阿片类药物在临床广泛使用。已有大量研究阐述了阿片受体的功能,除调节疼痛、依赖和情绪外,阿片受体还介导多种生理效应,影响机体正常生理及病理活动。已发现4种主要的阿片受体亚型(μ,δ,κ和ORL1),它们在作用特... 作为一类经典镇痛药物,阿片类药物在临床广泛使用。已有大量研究阐述了阿片受体的功能,除调节疼痛、依赖和情绪外,阿片受体还介导多种生理效应,影响机体正常生理及病理活动。已发现4种主要的阿片受体亚型(μ,δ,κ和ORL1),它们在作用特点和脑区分布上存在显著差异,这决定了其所介导生物效应的不同。基于阿片受体不同亚型功能的差异,开发相应特异性靶向药物已成为药物研发的新方向。本文综述了基于阿片受体亚型的药物研究进展,并展望了其发展前景。 展开更多
关键词 阿片药物 阿片受体亚型 镇痛 二聚体
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药物致癌试验中常用动物历史对照数据研究进展 被引量：3
4
作者 于春荣 尹纪业 +3 位作者 笪红远 高广花 马璟 王庆利 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第5期385-393,共9页
致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权... 致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权威试验机构依靠病理工作组和同行评议结果,积累了相关动物大量的有价值的病理历史对照数据,从早期使用较多的F344大鼠和B6C3F1小鼠,到后来的SD大鼠、CD-1小鼠和Wistar大鼠,再到近年来广泛使用的p53+/-和rasH2转基因小鼠,不同品系动物肿瘤发生具有不同的特点。目前,国内致癌试验日益增多,但可参照的背景数据仍然较少,如何正确积累和使用历史数据成为国内同行的一大难题。本文通过归纳和对比文献报道的实验动物肿瘤性病变的种类和发生率,发现不同品系啮齿类动物的肿瘤谱不同,且存在雌雄差异。相关背景数据丰富了致癌试验中自发性肿瘤历史对照数据,为致癌试验的开展提供支持。 展开更多
关键词 致癌试验 历史对照数据 毒性病理
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化学物(药物)毒性测试替代体系的建立及应用 被引量：2
5
作者 施畅 马华智 +6 位作者 王全军 吴纯启 原野 石富江 荆淑芳 王建京 廖明阳 《中国比较医学杂志》 北大核心 2017年第5期6-8,共3页
当前对化学物进行毒性评价的整体动物试验由于试验周期长、成本高,存在种属差异和剂量差异,导致其实验结果在预测人体毒性风险时受到一定的限制。本研究针对化学物安全性评价及风险评估所依赖的毒作用终点(遗传毒性、致癌性、生殖毒性... 当前对化学物进行毒性评价的整体动物试验由于试验周期长、成本高,存在种属差异和剂量差异,导致其实验结果在预测人体毒性风险时受到一定的限制。本研究针对化学物安全性评价及风险评估所依赖的毒作用终点(遗传毒性、致癌性、生殖毒性、急性毒性、一般毒性),按照动物试验替代、减少、优化的"3R"原则,建立相应的毒性测试替代筛选体系。该体系涵盖毒性评价的绝大多数终点,并结合分子生物学技术对毒性试验进行整合,优化了多种动物试验操作方法,以期缩短实验周期、降低实验成本、提高动物福利。同时该体系是基于毒作用机制进行的毒性评价,因此试验结果具有较高的人体相关性。 展开更多
关键词 毒性测试 替代策略 减少性替代 替代性研究 优化性替代
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5株抗蓖麻毒素单抗的抗毒活性(英文) 被引量：1
6
作者 李海霞 刘坤璐 +6 位作者 王玉霞 贾培媛 武军华 魏文青 李桦 苏瑞斌 王勃 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第12期914-920,共7页
目的比较5株新制备抗蓖麻毒素单抗(8-1-1-8,13-2-4,13-4,S11和AB6)的体内外抗毒效应。方法分别采用2 mg·L^(-1)蓖麻毒素A链(RTA)重组蛋白,蓖麻毒素B链(RTB)重组蛋白以及蓖麻毒素全毒素(holotoxin)包被酶联免疫吸附测定(ELISA)反应... 目的比较5株新制备抗蓖麻毒素单抗(8-1-1-8,13-2-4,13-4,S11和AB6)的体内外抗毒效应。方法分别采用2 mg·L^(-1)蓖麻毒素A链(RTA)重组蛋白,蓖麻毒素B链(RTB)重组蛋白以及蓖麻毒素全毒素(holotoxin)包被酶联免疫吸附测定(ELISA)反应板,检测5株单抗与蓖麻毒素的结合位点;体外采用兔网织无细胞系统评价5株单抗对蓖麻毒素的中和活性;采用MDCK细胞评价5株单抗对细胞的保护活性,分为7组:正常对照组,蓖麻毒素中毒组,蓖麻毒素+不同单抗实验组。蓖麻毒素分别与5株单抗或DMEM 37℃孵育1 h后,加入96孔板对数生长期的MDCK细胞,再分别使用CCK-8试剂盒和RTCA细胞实时检测系统检测细胞存活率。体内实验选用48只雌性ICR小鼠,随机分为4组,每组12只。除对照组外,其他3组ip蓖麻毒素25μg·kg^(-1),并于2 h后分别iv生理盐水、单抗AB6或S11 400μg·kg^(-1),每天记录小鼠存活数以及存活小鼠体质量。结果 ELISA结果显示,单抗13-2-4和8-1-1-8 0.25 mg·L^(-1)以及13-4 1 mg·L^(-1)与蓖麻毒素或RTB有较高A450 nm值;单抗S11 0.5 mg·L^(-1)与蓖麻毒素或RTA包被孔有较高的A450 nm值;单抗AB6仅与蓖麻毒素包被孔有较高的A450 nm值。兔网织无细胞系统检测结果显示,与正常对照组相比,蓖麻毒素处理组的荧光值下降至1000(P<0.01);与蓖麻毒素组相比,仅单抗S11处理组荧光度值显著增加(P<0.01)。CCK-8实验结果显示,与蓖麻毒素组相比,单抗S11和AB6处理后,细胞存活率在24或48 h内均提高(P<0.01)。RTCA系统检测结果显示,单抗S11和AB6组的细胞指数与正常对照组接近;单抗蓖麻毒素细胞毒作用与剂量结果表明,单抗S11和AB6的EC50分别为26.79和11.19μg·L^(-1)。体内实验结果表明,单抗S11处理小鼠存活率为100%(12/12),单抗AB6处理小鼠存活率为75%(9/12),蓖麻毒素中毒小鼠的存活时间延长至14 d;S11和AB6处理组存活鼠体质量下降1周后恢复正常。结论单抗S11和AB6对蓖麻毒素诱导的体内外毒性均有明确的保护作用。 展开更多
关键词 蓖麻毒素 单克隆抗体 抗毒活性
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HER-2靶向抗体偶联药物的研究进展 被引量：2
7
作者 郑航 郑源强(指导) +1 位作者 石艳春 陈国江 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第3期640-645,652,共7页
HER-2是一种跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体(EGFR)上皮酪氨酸激酶蛋白家族,含有3个区域:细胞外结构域、单次跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区。HER-2在乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中高表达,已成为抗肿瘤药物的重要靶点... HER-2是一种跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体(EGFR)上皮酪氨酸激酶蛋白家族,含有3个区域:细胞外结构域、单次跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区。HER-2在乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中高表达,已成为抗肿瘤药物的重要靶点。对于HER-2阳性肿瘤,抗体偶联药物(ADC)均显示出良好的效果。本文就HER-2 ADC研发的最新进展进行综述。 展开更多
关键词 HER-2 抗体偶联药物 肿瘤
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快速起效抗抑郁药物的潜在靶标 被引量：6
8
作者 朱冉 张黎明 李云峰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第12期1194-1200,共7页
抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题和突出的社会问题。现有一线抗抑郁药物绝大多数基于单胺策略研发,普遍存在效率不高、起效缓慢(2~6周)以及导致认知功能损伤、性功能障碍等诸多缺陷。尤其是其临床起效的延迟效应,会大大降低患者... 抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题和突出的社会问题。现有一线抗抑郁药物绝大多数基于单胺策略研发,普遍存在效率不高、起效缓慢(2~6周)以及导致认知功能损伤、性功能障碍等诸多缺陷。尤其是其临床起效的延迟效应,会大大降低患者的临床依从性,从而增加患者自杀及自残风险。因此,开发快速起效、低毒副作用的新一代抗抑郁药物已成为国内外药学家的重点研究方向。近年来,关于抑郁症的发病机制和药物治疗靶标的研究取得了可喜进展,抗抑郁药物研究从传统的增加脑内去甲肾上腺素5-羟色胺(NE/5-HT)等单胺水平,逐渐深入到调控神经系统适应性和可塑性变化,尤其是发现了N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3羟基-5甲基-4异噁唑丙酸(AMPA)受体、M胆碱受体等在内的一系列基于非单胺递质的潜在的快速起效抗抑郁药物分子靶标。围绕着这些潜在靶标,本文对广义的快速抗抑郁药物进行总结和分析,综述其靶标价值及作用机制,旨在对新型快速起效抗抑郁药物的研发提供参考。 展开更多
关键词 抗抑郁药 快速起效 抑郁症 单胺递质 非单胺靶标
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药物非临床安全性评价数据完整性的管理现状及探讨 被引量：4
9
作者 许赫雷 李红 +4 位作者 吴纯启 王建京 马华智 董延生 王全军 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第12期973-978,共6页
随着计算机化系统的日益成熟与应用,国际间药物非临床研究质量管理规范(GLP)相互认证,以及药品数据管理法规的逐步实施,国内GLP行业数据完整性和一致性规范显得尤为重要。GLP研究作为药物研发的重要环节,其数据结果的完整与否不仅关系... 随着计算机化系统的日益成熟与应用,国际间药物非临床研究质量管理规范(GLP)相互认证,以及药品数据管理法规的逐步实施,国内GLP行业数据完整性和一致性规范显得尤为重要。GLP研究作为药物研发的重要环节,其数据结果的完整与否不仅关系到企业研发成本,而且严重威胁着公众的生命安全。因此,需要分析和借鉴国内外对药品数据完整管理的相关法规,结合国内已有法规或草案,探讨标准操作规范、人员职责与资质和计算机化系统管理重要方面,确保研究数据资料的真实、规范、一致和完整。 展开更多
关键词 非临床安全性评价 数据管理 数据完整性
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实验动物在评价天王补心丹防治失眠中的作用 被引量：7
10
作者 赵倩 李劲草 +1 位作者 王萧 张有志 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2022年第1期120-126,共7页
失眠作为常见的神经精神疾病,发病率逐年上升。天王补心丹是补心安神治疗失眠的经典中医方剂,临床应用广泛。对天王补心丹的药理作用评价与作用机制研究需以适当的动物模型为基础。本文对近10年相关文献进行汇总,针对多平台水环境模型... 失眠作为常见的神经精神疾病,发病率逐年上升。天王补心丹是补心安神治疗失眠的经典中医方剂,临床应用广泛。对天王补心丹的药理作用评价与作用机制研究需以适当的动物模型为基础。本文对近10年相关文献进行汇总,针对多平台水环境模型、对氯苯丙氨酸(parachlorophenylalanine, PCPA)失眠模型、光照节律紊乱模型和中医证候复合模型的优缺点、造模方法、评价指标等特点进行阐述。探讨天王补心丹及组方单味药材改善睡眠的指标与中医证候的内在联系,为建立符合中医特点的失眠动物模型提供参考,为天王补心丹用于失眠治疗提供借鉴。 展开更多
关键词 失眠模型 天王补心丹 中医证候
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淋巴细胞活化基因3分子生物学功能及其抗体药物临床应用研究进展 被引量：1
11
作者 刘昊 李新颖 +1 位作者 罗龙龙 马远方 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第1期70-78,共9页
淋巴细胞活化基因3(LAG-3,CD223)是一类免疫抑制性受体,主要表达在活化的T细胞和自然杀伤细胞等细胞表面。与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子3(TIM-3)等免疫检查点分子类似,LAG-3分子在活化的T细胞中表达上调,... 淋巴细胞活化基因3(LAG-3,CD223)是一类免疫抑制性受体,主要表达在活化的T细胞和自然杀伤细胞等细胞表面。与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子3(TIM-3)等免疫检查点分子类似,LAG-3分子在活化的T细胞中表达上调,抑制T细胞过度活化以防止自身免疫性疾病的发生。而在肿瘤微环境中,抗原的持续刺激使T细胞过度表达LAG-3等抑制性分子,造成局部肿瘤微环境的免疫抑制状态。LAG-3发挥抑制作用的下游信号通路及其与其他抑制性分子相互作用的机制尚不清楚。初步临床数据证实,抗LAG-3和抗PD-1抗体具有协同治疗肿瘤的效果。然而,值得一提的是,LAG-3具有与其他任何免疫负性调控分子完全不同的胞内结构域,表明LAG-3分子具有独特的分子机制。目前,至少有7种靶向LAG-3的抗体药物和1种LAG-3-Fc融合蛋白进入临床研究。可以预见,针对LAG-3分子的靶向药物具有广阔的临床应用前景。 展开更多
关键词 淋巴细胞活化基因3 免疫抑制性分子 癌症 免疫治疗 单克隆抗体
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药物基因毒性杂质及其检测方法研究现状 被引量：20
12
作者 赵舒婧 瞿敏敏 +4 位作者 王朝霞 龚莹 徐华 刘翠翠 谢剑炜 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2023年第3期229-240,共12页
基因毒性杂质(GTI)主要来源于原料药的合成过程或储藏运输等环节,其在痕量水平即可造成DNA损伤并诱发细胞癌变,因此近年来受到了广泛关注。各国法规对不同种类的GTI均提出了严格的限量标准和控制策略,因此发展灵敏可靠的检测方法应用于... 基因毒性杂质(GTI)主要来源于原料药的合成过程或储藏运输等环节,其在痕量水平即可造成DNA损伤并诱发细胞癌变,因此近年来受到了广泛关注。各国法规对不同种类的GTI均提出了严格的限量标准和控制策略,因此发展灵敏可靠的检测方法应用于原料药中GTI的筛查、定量及表征具有重要意义。本文介绍了药物中GTI的警示结构及其分类、常见来源和毒理学限量标准,重点结合国内外研究进展对气相色谱及其联用技术、液相色谱及其联用技术、电化学传感和表面增强拉曼光谱等新型技术应用于药物GTI的检测进行评述,并探讨基于警示结构或生物效应导向的通量筛查策略和方法,以期为药物GTI的有效监测研究提供参考。 展开更多
关键词 药物 基因毒性杂质 杂质检测 杂质筛查
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阿尔茨海默病发病机制及防治药物研究思考 被引量：8
13
作者 程肖蕊 周文霞 张永祥 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第12期1129-1141,共13页
阿尔茨海默病(AD)是一种典型的中枢神经退行性疾病,由于其发病机制尚不十分清楚,目前临床可用的治疗药物均只能短期改善症状,而不能阻止或延缓疾病的进展。迄今为止,基于主流发病机制学说的改善病情治疗(disease-modifying therapy)药... 阿尔茨海默病(AD)是一种典型的中枢神经退行性疾病,由于其发病机制尚不十分清楚,目前临床可用的治疗药物均只能短期改善症状,而不能阻止或延缓疾病的进展。迄今为止,基于主流发病机制学说的改善病情治疗(disease-modifying therapy)药物的研发尚无一成功,迫使研究者们重新审视、思考并探寻新的研发思路和出路。本文在对AD防治药物的研发现状进行较系统梳理的基础上,对其发展方向和趋势、面临的主要挑战及可能取得的进展进行了分析、思考和展望。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 轻度认知损害 联合治疗 表观药物 重定位
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单克隆抗体药物稳定性影响因素及优化策略 被引量：8
14
作者 王传杰 冯健男(指导) 王晶(指导) 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第17期2154-2160,共7页
单克隆抗体药物是生物药物的重要分支,因其靶向性、特异性高而受到广泛关注。随着单克隆抗体技术的不断发展,抗体药物在疾病预防、诊断和治疗方面发挥着举足轻重的作用。但是,抗体药物作为一种人工合成蛋白质的天然属性,其在生产、储存... 单克隆抗体药物是生物药物的重要分支,因其靶向性、特异性高而受到广泛关注。随着单克隆抗体技术的不断发展,抗体药物在疾病预防、诊断和治疗方面发挥着举足轻重的作用。但是,抗体药物作为一种人工合成蛋白质的天然属性,其在生产、储存及体内使用过程中,容易受到体内外复杂环境的物理和化学方面的影响,发生多种形式的理化性质改变,进而导致其免疫原性增加,半衰期缩短,甚至失效。因此如何提升抗体药物的稳定性,降低免疫原性,延长半衰期,提高其体内生物利用度是目前抗体药物应用中亟待解决的关键问题。本文从影响抗体稳定性的因素(结构、环境及制备工艺)、理化机制以及提高抗体稳定性的方法等几个方面,对近期文献报道的相关研究进行简要的综述。 展开更多
关键词 单克隆抗体 理化因素 稳定性提高 生物制药
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非阿片类药物改善阿片类药物致呼吸抑制研究进展 被引量：8
15
作者 樊永正 雍政 苏瑞斌 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2021年第2期132-138,共7页
阿片类药物通过作用于阿片受体,激活与受体偶联的G蛋白和(或)β-抑制蛋白等信号通路而发挥镇痛和麻醉等效应,但同时阿片类药物致呼吸抑制(OIRD)则是临床常见的严重问题。目前通常采用阿片受体拮抗剂纳洛酮等改善OIRD,但纳洛酮可能会拮... 阿片类药物通过作用于阿片受体,激活与受体偶联的G蛋白和(或)β-抑制蛋白等信号通路而发挥镇痛和麻醉等效应,但同时阿片类药物致呼吸抑制(OIRD)则是临床常见的严重问题。目前通常采用阿片受体拮抗剂纳洛酮等改善OIRD,但纳洛酮可能会拮抗阿片类药物的镇痛作用,甚至带来许多不可预知的不良反应。近年来,使用非阿片类药物直接和(或)间接调节呼吸中枢,在改善OIRD的同时不影响阿片类药物的镇痛已成为一种新的研究思路。本文围绕近年来研究报道较多的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-恶唑丙酸受体调节剂、5-羟色胺受体激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、胶质细胞抑制剂、烟碱乙酰胆碱受体激动剂和钾离子通道阻滞剂等非阿片类药物展开综述。 展开更多
关键词 阿片受体 呼吸抑制 阿片类药物
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HepaRG和HepG2细胞聚球体的生长形态、细胞色素P450酶和白蛋白表达及对药物肝毒性敏感性的比较 被引量：3
16
作者 孟镇锴 李晓旭 +4 位作者 瞿文生 吴纯启 钟武 李云峰 王全军 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第1期44-53,共10页
目的对比研究人肝祖细胞HepaRG和人肝癌HepG2细胞体外3D聚球体在生长形态、功能蛋白表达和在药物肝毒性检测中敏感性的差异,为体外药物肝毒性检测模型的选择提供实验依据。方法以每孔100个细胞的密度分别将HepaRG和HepG2细胞接种于低吸... 目的对比研究人肝祖细胞HepaRG和人肝癌HepG2细胞体外3D聚球体在生长形态、功能蛋白表达和在药物肝毒性检测中敏感性的差异,为体外药物肝毒性检测模型的选择提供实验依据。方法以每孔100个细胞的密度分别将HepaRG和HepG2细胞接种于低吸附96孔板,构建体外3D肝细胞聚球体。于接种后第3,7,14和21天镜下观察各聚球体的形态,拍照并测定其平均直径;采用实时荧光PCR、免疫荧光染色和Western蛋白印迹法检测2种细胞聚球体中6种细胞色素P450(CYP450)酶和白蛋白mRNA和蛋白表达水平;分别用硫胺素、非阿尿苷、对乙酰氨基酚、苯溴马隆、环磷酰胺、异烟肼和奈法唑酮在2种细胞聚球体上单次或重复给药,采用CCK8法检测细胞存活率,并计算药物半数抑制浓度(IC_(50))。结果 HepaRG与HepG2细胞聚球体的体积随培养时间延长而增大,接种后第7,14和21天,HepaRG细胞聚球体平均直径分别为317.5,334.3和397.8μm,均小于同期HepG2细胞聚球体(P<0.01);实时荧光PCR结果显示,接种后第7和14天,HepaRG细胞聚球体CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP3A4和白蛋白mRNA表达水平分别上调261.7,55.7,277.1,9.9,44.3,280.7和3.9倍,均高于同期HepG2细胞聚球体(P<0.01);免疫荧光染色和Western蛋白印迹法结果显示,接种后第10天,HepaRG细胞聚球体中CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP3A4和白蛋白的蛋白表达水平分别为同期HepG2细胞聚球体的2.1,1.6,1.9,1.6,1.6,2.2和1.9倍(P<0.05,P<0.01)。重复给药,非阿尿苷、对乙酰氨基酚、苯溴马隆、环磷酰胺、异烟肼和奈法唑酮抑制HepaRG细胞聚球体细胞存活的IC_(50)分别为3.35,2.42,0.37,7.51,3.92和1.11 mmol·L^(-1),对Hep G2细胞聚球体的IC_(50)分别为36.49,>40,0.87,>20,35.74和2.57 mmol·L^(-1);单次给药,上述6种药物对2种细胞聚球体细胞存活的IC_(50)均>重复给药IC_(50),同样对HepRG细胞聚球体的IC_(50)<对HepG2的IC_(50)。结论与HepG2细胞聚球体比较,HepaRG细胞聚球体体积更小,形态保持更加稳定,CYP450酶和白蛋白表达水平更高,对药物肝毒性敏感性更高,是更为理想的药物体外肝毒性检测模型。 展开更多
关键词 3D培养 HepaRG细胞 HEPG2细胞 细胞色素P450酶 肝细胞毒性
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药物成瘾强迫性用药及其神经机制研究进展 被引量：3
17
作者 卢关伊 吴宁 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第8期587-594,共8页
药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾... 药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾临床诊断的核心,强迫性用药的研究近年来逐渐受到重视。目前已建立了能较好地模拟成瘾患者强迫性用药特征的实验动物模型,发现皮质纹状体环路功能异常是规律性用药转换为强迫性用药的神经解剖学基础,多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸等神经传递的改变则是强迫性用药的分子基础。本文综述了药物成瘾强迫性用药的行为特征、动物模型和神经生物学基础等方面的研究进展,期望为理解药物成瘾的本质、研发有效的药物成瘾干预措施提供参考。 展开更多
关键词 药物成瘾 强迫性用药 皮质纹状体环路 多巴胺神经传递
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基于LINCS转录组数据以囊泡谷氨酸转运体1为靶点的抗阿尔茨海默病药物重定位 被引量：2
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作者 谢宗杰 王静 +5 位作者 韩露 王同兴 高圣乔 程肖蕊 周文霞 张永祥 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2022年第9期641-648,共8页
目的利用基于网络细胞反应印记整合文库(LINCS)提供的药物扰动基因表达谱数据和阿尔茨海默病(AD)谷氨酸毒性发病机制,以囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)为靶点进行抗AD药物重定位预测。方法利用MetaCore数据库构建VGLUT1调控基因集,基于LINC... 目的利用基于网络细胞反应印记整合文库(LINCS)提供的药物扰动基因表达谱数据和阿尔茨海默病(AD)谷氨酸毒性发病机制,以囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)为靶点进行抗AD药物重定位预测。方法利用MetaCore数据库构建VGLUT1调控基因集,基于LINCS提供的药物扰动基因表达谱数据,采用基因富集分析评估药物调控VGLUT1转录潜能,预测靶向调控VGLUT1转录的抗AD药物。以快速老化模型小鼠(SAMP8)为模型,用Morris水迷宫实验和新异物体识别实验评价小鼠学习记忆功能,对预测药物的抗AD作用进行验证。结果获得了包括16个激活VGLUT1转录和11个抑制VGLUT1转录的基因集;富集分数排名前5具有促进VGLUT1转录作用的药物为氟尼缩松、谷氨酰胺、阿那曲唑、米非司酮和雷替曲塞。米非司酮可显著增加SAMP8在水迷宫目标象限的游泳时间(P<0.05),而对新异物体识别实验中的偏好指数无显著影响。结论基于LINCS转录组数据和VGLUT1特征基因集的药物重定位为抗AD药物发现提供了一个新的易实现的参考方法。米非司酮具有成为抗AD药物的前景。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 药物重定位 基因表达谱 囊泡谷氨酸转运体 米非司酮
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傣药方在治疗新型冠状病毒肺炎中作用的网络药理学和分子对接分析 被引量：2
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作者 王晨钰 韩涵 +2 位作者 郭磊 刘同祥 唐丽 《中国测试》 CAS 北大核心 2021年第9期70-81,共12页
采用网络药理学和分子对接技术分析源自“瘴疠之区”丰富认识的傣医药在治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中所发挥的作用。基于文献调研,确定傣医药对COVID-19治疗方案中三种傣药方的化学成分;采用中药系统药理分析平台、中药化学成分数... 采用网络药理学和分子对接技术分析源自“瘴疠之区”丰富认识的傣医药在治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中所发挥的作用。基于文献调研,确定傣医药对COVID-19治疗方案中三种傣药方的化学成分;采用中药系统药理分析平台、中药化学成分数据库和Swiss target prediction数据库对每个药方中主要化学成分的潜在靶点进行整理;在基因挖掘软件(GenCLiP3)和GeneCard数据库搜索COVID-19相关靶点,绘制中药调控网络图;使用STRING数据库构建靶点蛋白质蛋白质相互作用(PPI)网络;同时进行基因本体论(GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,并对关键化学成分与靶蛋白严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)3CL水解酶和血管紧张素转化酶2(ACE2)进行分子对接。研究结果表明,傣药方所含化合物以黄酮类、萜类等为主,主要活性成分β-谷甾醇、槲皮素、儿茶素等可作用于周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)等多个靶点,调节MAPK信号通路、白介素-17(IL-17)信号通路、酪氨酸激酶-转录因子(JAK-STAT)信号通路、核转录因子(NF)-κB信号通路、花生四烯酸代谢通路等多条通路。药方1核心靶点包括MAPK1、JAK1等,以抗炎、病毒感染细胞的通路为主,以提高机体免疫能力;药方2核心靶点则包括环加氧酶1(PTGS1)、一氧化氮合酶2(NOS2)等,集中于病原菌、病毒感染通路、抗炎信号通路等,对临床上所出现的发热不退等症状可协同调控;药方3核心靶点包括磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α(PIK3CA)、IL-6等,以炎症信号通路、细胞的增殖凋亡通路为主,对抗更为严重的临床症状。靶点、通路的差异可作为这三种药方对COVID-19分别对症下药的初步理论依据。 展开更多
关键词 网络药理学 分子对接 傣药 新型冠状病毒肺炎(COVID-19) SARS-CoV-23CL水解酶 ACE2
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非临床生物技术药物免疫原性分析方法学验证的探讨 被引量：2
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作者 任欣怡 朱晰 +4 位作者 张代超 陈探 程远国 赵小平 车津晶 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第11期902-906,共5页
免疫原性是影响生物技术药物安全性和有效性的重要因素。近年来,关于生物技术药物的免疫原性评价越来越受到重视,但国内仍缺乏免疫原性评价相关的指导原则,可供参考的资料较少。因此,在药物研发和评价过程中,各单位进行免疫原性评价的... 免疫原性是影响生物技术药物安全性和有效性的重要因素。近年来,关于生物技术药物的免疫原性评价越来越受到重视,但国内仍缺乏免疫原性评价相关的指导原则,可供参考的资料较少。因此,在药物研发和评价过程中,各单位进行免疫原性评价的方法和操作方式都不尽相同。本文参考了美国食品药品监督管理局和欧盟药物管理局最新的相关指导原则和国外业内的一些白皮书,结合本单位的相关经验,对非临床生物技术药物免疫原性分析的检测步骤,自然样本群的选择,对照样本的选择,临界值的计算及其他如灵敏度、特异性、选择性、精密度的确定和生物类似药免疫原性对比等进行探讨。 展开更多
关键词 免疫原性 生物技术药物 方法学验证
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