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载脂蛋白E与阿尔茨海默病:风险、机制和治疗
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作者 陈是燏 林志成 +8 位作者 应佳芹 李婉怡 刘志涛 方甜园 周钰愉 张楚霞 谢凯 徐淑君 李丽萍 《生物化学与生物物理进展》 北大核心 2025年第3期569-591,共23页
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是痴呆中最常见疾病类型,随着人口老龄化的不断加剧,其患病率正在迅速增加。在越来越多的遗传风险因素中,载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)是最普遍和最强的风险因素,在AD病例中约占3/4。ApoE是... 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是痴呆中最常见疾病类型,随着人口老龄化的不断加剧,其患病率正在迅速增加。在越来越多的遗传风险因素中,载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)是最普遍和最强的风险因素,在AD病例中约占3/4。ApoE是中枢神经系统脂质和胆固醇代谢的关键蛋白质,有三种不同亚型:ApoE2、ApoE3和ApoE4,其中ApoE4是AD发病的高风险因素。ApoE4不仅影响神经胶质细胞中脂质的外排和分布,同时还影响神经元的脂质代谢,导致脂质稳态失衡。ApoE参与淀粉样前体蛋白(APP)的加工,促进早期β淀粉样蛋白(Aβ)的产生和斑块沉积。ApoE4还降低Tau蛋白溶解度,促使Tau异常磷酸化和聚集,导致神经原纤维缠结(NFTs),且表达ApoE4的脑区更易受到Tau扩散的影响。ApoE4通过激活NF-κB炎症通路,使小胶质细胞和星形胶质细胞转变为促炎表型,分泌促炎因子和氧化介质,诱发神经炎症。总而言之,ApoE通过影响Aβ斑块、Tau病理、神经炎症、神经可塑性及血脑屏障(BBB)等多途径参与AD神经病理,共同助推疾病进展。抗ApoE4抗体可以降低Aβ斑块的形成和神经炎症;二甲双胍、雷帕霉素、依诺肝素、二十二碳六烯酸(DHA)和他莫西芬等已批准使用的药物,显示出具有降低ApoE4和改善AD病理的潜力;使用反义寡核苷酸(ASO)和双链干扰小RNA(siRNA)技术的基因疗法,通过降低ApoE4的表达,可减缓AD病理。腺相关病毒(AAV)介导的ApoE2基因疗法通过在室管膜中表达ApoE2,以中和ApoE4的负面影响。中药白藜芦醇和水景苷通过ApoE修饰的脂质体纳米给药系统递送,提高了药物的BBB穿透性,为AD治疗提供了新手段。此外,通过靶向ApoE4与低密度脂蛋白受体(LDLR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)受体的相互作用,可以间接调节ApoE4的表达水平,为AD治疗提供了新的视角。本文梳理近年来ApoE及其亚型在AD发病机制中的作用,并综述了抗ApoE的潜在治疗策略,以期为未来基于ApoE疗法对抗AD提供新的思路。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 载脂蛋白E 脂质稳态 小胶质细胞 神经炎症 神经胶质细胞
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不同干预手段改善神经炎症在治疗阿尔茨海默病中的效果分析
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作者 单江晖 储超扬 +9 位作者 陈是燏 林志成 周钰愉 方甜园 张楚霞 肖彪 谢凯 王清娟 刘志涛 李丽萍 《生物化学与生物物理进展》 北大核心 2025年第2期310-333,共24页
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性记忆减退、认知障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。目前尚无有效手段治疗AD,近年来从不同方面探索治疗AD的手段,其中以清除β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)为靶点... 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性记忆减退、认知障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。目前尚无有效手段治疗AD,近年来从不同方面探索治疗AD的手段,其中以清除β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)为靶点的药物治疗虽然在临床试验中取得突破性进展,但仍存在不良事件。神经炎症在AD的发病和进展中起着至关重要的作用。持续的神经炎症反应被认为是AD的第三大病理特征,可促进细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结形成,同时这些毒性物质又能加速神经炎症发展,形成恶性循环,加速疾病进展。通过改善神经炎症,从而打破神经炎症、Aβ斑块沉积、Tau缠结之间的反馈循环模式,可能成为一种治疗AD的有效途径。传统中草药如何首乌、姜黄,因其能够对抗神经炎症而被用于治疗AD;非甾体类抗炎药物布洛芬(Ibuprofen)、吲哚美辛(Indomethacin)等能降低体内炎症小体水平,服用非甾体类药物与AD低发病率存在关联;负载催产素的仿生纳米材料,具有抗吞噬作用,透过血脑屏障进入脑部持续释放催产素,发挥抗炎作用。间充质干细胞移植可降低神经炎症和抑制小胶质细胞活化,其分泌物不仅能改善神经炎症还具有多靶点综合治疗效果,可能更适于治疗AD。利用基因编辑技术靶向提高小胶质细胞中TREM2基因的表达,或应用Ab-T1、hT2AB等TREM2抗体,可改善小胶质细胞功能,进而降低神经炎症水平,是一种治疗AD的潜在方法。益生元治疗、粪菌移植治疗、抗生素治疗、饮食干预等能重塑肠道菌群组成,通过肠-脑机制缓解神经炎症,但以低聚甘露糖酸钠为主的药物目前尚存争议。运动干预和脑电刺激干预均可潜在减缓神经炎症,可延缓AD。本文聚焦于近年来药物治疗、基因治疗、干细胞治疗、肠道菌群治疗、运动干预以及脑电刺激等方面在改善神经炎症中作用,以期为未来通过干预神经炎症作为治疗AD的方向提供新的思路。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 药物治疗 基因治疗 肠道菌群治疗 神经炎症 物理干预 干细胞治疗
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酶抑制剂及其构效优化在阿尔茨海默病中的应用 被引量：1
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作者 储超扬 肖彪 +8 位作者 单江晖 陈是燏 张楚霞 周钰愉 方甜园 林志成 谢凯 徐淑君 李丽萍 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2024年第7期1510-1529,共20页
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,而临床上缺乏有效治疗AD的药物。近些年来研究发现,多种酶抑制剂如胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、分泌酶抑制剂等能... 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,而临床上缺乏有效治疗AD的药物。近些年来研究发现,多种酶抑制剂如胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、分泌酶抑制剂等能改善胆碱能系统的障碍、Aβ的产生和沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激损伤、突触可塑性下降等AD发生发展的不同环节,从而改善AD症状和认知功能。本文综述了近年来酶抑制剂或抑制剂构效优化靶向调节胆碱酯酶、单胺氧化酶、分泌酶等在AD治疗中的研究进展,以期为AD的治疗和药物研发提供新思路。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 乙酰胆碱酯酶抑制剂 单胺氧化酶抑制剂 β分泌酶抑制剂 γ分泌酶抑制剂 糖原合成酶激酶抑制剂 抑制剂构效优化
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