目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤,细胞遗传学和骨髓微环境的异质性会导致MM进展。本研究拟利用转录组数据结合脂质代谢相关基因(lipid metabolism related genes,LRGs)建立MM的预后模型,筛...目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤,细胞遗传学和骨髓微环境的异质性会导致MM进展。本研究拟利用转录组数据结合脂质代谢相关基因(lipid metabolism related genes,LRGs)建立MM的预后模型,筛选高风险患者潜在药物靶点,从而为MM的风险分层及临床治疗提供基础。方法:针对涵盖985例新诊断MM患者的基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库来源的2个转录组数据,利用单因素Cox回归和101种机器学习算法对京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)下载的391个LRGs进行筛选,构建基于LRGs的MM预后模型,分析预后评分与临床事件的相关性。利用时间依赖受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线和预后模型的C指数(C-index)来评价模型预测性能。进一步将预后评分与临床事件和临床分期相结合,评估结合临床事件能否提高模型预测能力。利用limma、clusterProfiler等筛选高、低风险组患者间的差异基因并进行富集分析,以明确高风险患者的分子特征。同时利用癌症药物敏感性基因组学(Genomics of Drug Sensitivity in Cancer,GDSC)数据库及oncoPredict分析药物敏感性,筛选高风险患者潜在的治疗药物及靶点。最后通过体外细胞实验验证预后模型中纳入的关键LRGs的作用。结果:基于LRGs的转录组水平,利用双向逐步Cox回归(StepCox[both])+随机生存森林(random survival forest,RSF)构建了一个基于LRGs的预后模型(LRG17),该模型具有良好的预测性能,其3、5及7年的曲线下面积(area under the curve,AUC)值分别达到0.962、0.912及0.842。基于模型的预后评分可将新诊断患者分为高、低风险组,高风险组患者的总生存期(overall survival,OS)及无事件生存期(event-free survival,EFS)均显著短于低风险组(均P<0.001),临床指标更差(白蛋白含量降低、β2微球蛋白含量和乳酸脱氢酶水平增高)。进一步富集分析发现,高风险患者显著富集到染色体分离、核分裂等细胞周期相关通路;而低风险患者则显著富集到免疫反应、免疫细胞活化等通路。GDSC数据库的药物筛选结果提示AURKA抑制剂BMS-754807、FGFR3抑制剂I-BET-762等对高风险患者更为有效。体外细胞实验发现抑制模型中关键LRG(PLA2G4A)后,可以显著抑制细胞活性及诱导细胞凋亡。结论:LRGs可以作为预测MM患者预后的生物标志物并对患者进行风险分层;高风险患者中高表达的染色体不稳定性基因及高危遗传学事件的标志基因也部分解释了高风险患者预后较差的原因。鉴于高风险患者对现有治疗药物硼替佐米及来那度胺的治疗抵抗,AURKA抑制剂BMS-754807或FGFR3抑制剂I-BET-762和现有一线药物的联合治疗可作为高风险患者的潜在治疗选择。展开更多
文摘目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤,细胞遗传学和骨髓微环境的异质性会导致MM进展。本研究拟利用转录组数据结合脂质代谢相关基因(lipid metabolism related genes,LRGs)建立MM的预后模型,筛选高风险患者潜在药物靶点,从而为MM的风险分层及临床治疗提供基础。方法:针对涵盖985例新诊断MM患者的基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库来源的2个转录组数据,利用单因素Cox回归和101种机器学习算法对京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)下载的391个LRGs进行筛选,构建基于LRGs的MM预后模型,分析预后评分与临床事件的相关性。利用时间依赖受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线和预后模型的C指数(C-index)来评价模型预测性能。进一步将预后评分与临床事件和临床分期相结合,评估结合临床事件能否提高模型预测能力。利用limma、clusterProfiler等筛选高、低风险组患者间的差异基因并进行富集分析,以明确高风险患者的分子特征。同时利用癌症药物敏感性基因组学(Genomics of Drug Sensitivity in Cancer,GDSC)数据库及oncoPredict分析药物敏感性,筛选高风险患者潜在的治疗药物及靶点。最后通过体外细胞实验验证预后模型中纳入的关键LRGs的作用。结果:基于LRGs的转录组水平,利用双向逐步Cox回归(StepCox[both])+随机生存森林(random survival forest,RSF)构建了一个基于LRGs的预后模型(LRG17),该模型具有良好的预测性能,其3、5及7年的曲线下面积(area under the curve,AUC)值分别达到0.962、0.912及0.842。基于模型的预后评分可将新诊断患者分为高、低风险组,高风险组患者的总生存期(overall survival,OS)及无事件生存期(event-free survival,EFS)均显著短于低风险组(均P<0.001),临床指标更差(白蛋白含量降低、β2微球蛋白含量和乳酸脱氢酶水平增高)。进一步富集分析发现,高风险患者显著富集到染色体分离、核分裂等细胞周期相关通路;而低风险患者则显著富集到免疫反应、免疫细胞活化等通路。GDSC数据库的药物筛选结果提示AURKA抑制剂BMS-754807、FGFR3抑制剂I-BET-762等对高风险患者更为有效。体外细胞实验发现抑制模型中关键LRG(PLA2G4A)后,可以显著抑制细胞活性及诱导细胞凋亡。结论:LRGs可以作为预测MM患者预后的生物标志物并对患者进行风险分层;高风险患者中高表达的染色体不稳定性基因及高危遗传学事件的标志基因也部分解释了高风险患者预后较差的原因。鉴于高风险患者对现有治疗药物硼替佐米及来那度胺的治疗抵抗,AURKA抑制剂BMS-754807或FGFR3抑制剂I-BET-762和现有一线药物的联合治疗可作为高风险患者的潜在治疗选择。
