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孟鲁司特钠靶向USP2诱导骨髓瘤细胞凋亡的实验研究
1
作者
杜承蓉
王莹莹
+3 位作者
唐勇
姚一芸
吴英理
朱琦
《中国癌症杂志》
北大核心
2025年第9期850-858,共9页
背景与目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)细胞内泛素特异性肽酶2(ubiquitin-specific peptidase 2,USP2)通过去泛素化作用调控细胞内蛋白降解及稳态平衡,参与MM细胞增殖和存活,靶向抑制MM细胞内USP2活性可以调控其生物学行为。本...
背景与目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)细胞内泛素特异性肽酶2(ubiquitin-specific peptidase 2,USP2)通过去泛素化作用调控细胞内蛋白降解及稳态平衡,参与MM细胞增殖和存活,靶向抑制MM细胞内USP2活性可以调控其生物学行为。本研究旨在探究白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠对MM细胞内USP2的调控作用及其机制。方法:应用纯化USP2蛋白及其底物蛋白谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST)标签的泛素核糖体融合蛋白52(ubiquitin A-52 residue ribosomal protein fusion product,UbA52)即GST-UbA52蛋白构建体外去泛素化反应体系,观察孟鲁司特钠对USP2去泛素化酶活性的影响。以MM细胞系MM1.S和H929细胞为模型,采用细胞热迁移分析检测孟鲁司特钠与细胞内USP2的相互结合效力。以不同浓度的孟鲁司特钠处理MM1.S和H929细胞,应用蛋白质印迹法(Western blot)检测细胞内USP2蛋白及其靶向调控分子[包括细胞周期调控分子细胞周期蛋白D1(cyclin D1,CCND1)和细胞周期蛋白A1(cyclin A1,CCNA1),经典信号转导通路分子KRAS和葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78kD,GRP78),以及凋亡通路相关分子C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein,CHOP)]水平的改变。利用慢病毒载体构建过表达USP2的H929-OE和MM1.S-OE细胞以及低表达USP2的H929-LE和MM1.S-LE细胞,采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)和流式细胞术检测孟鲁司特钠处理后H929、H929-OE、H929-LE、MM1.S、MM1.S-OE和MM1.S-LE细胞增殖抑制率和凋亡率。结果:孟鲁司特钠可以抑制USP2介导的GST-UbA52蛋白降解,并呈浓度依赖性[半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)为3.814μmol/L]。同时孟鲁司特钠能够增加USP2蛋白加热环境(49.1、53.2和56.4℃)的稳定性。经孟鲁司特钠处理后,MM1.S和H929细胞内CCND1、CCNA1和KRAS蛋白表达明显降低,而GRP78和CHOP蛋白表达显著升高。进一步研究发现40μmol/L孟鲁司特钠处理24 h后,H929-OE细胞增殖抑制率和凋亡率分别为(37.68±1.10)%和(18.99±0.26)%,MM1.S-OE细胞增殖抑制率和凋亡率分别为(24.48±0.49)%和(33.29±0.75)%,显著低于H929和MM1.S细胞[H929:(57.19±1.93)%和(45.65±0.24)%;MM1.S:(50.04±0.53)%和(40.25±0.91)%;P均<0.05,n=3];而低表达USP2的H929-LE和MM1.S-LE细胞增殖抑制率和凋亡率明显升高[H929-LE-1#:(80.70±1.60)%和(89.08±0.49)%;H929-LE-2#:(75.30±3.80)%和(82.41±1.07)%;MM1.S-LE-1#:(70.64±0.84)%和(67.63±0.21)%;MM1.S-LE-2#:(68.47±1.32)%和(85.90±0.18)%;P均<0.05,n=3]。结论:孟鲁司特钠能够与MM细胞内泛素-蛋白酶体调控分子USP2结合并抑制其去泛素化酶活性,进而调控USP2靶蛋白表达并激活内质网应激,诱导MM细胞增殖阻滞和凋亡。
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关键词
多发性骨髓瘤
孟鲁司特钠
泛素特异性肽酶2
去泛素化
细胞凋亡
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职称材料
题名
孟鲁司特钠靶向USP2诱导骨髓瘤细胞凋亡的实验研究
1
作者
杜承蓉
王莹莹
唐勇
姚一芸
吴英理
朱琦
机构
上海
交通大学医学院附属第九
人民医院
口腔颌面-头颈
肿瘤
科
上海
交通大学医学院病理生理学系
上海市第二人民医院血液肿瘤内科
出处
《中国癌症杂志》
北大核心
2025年第9期850-858,共9页
文摘
背景与目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)细胞内泛素特异性肽酶2(ubiquitin-specific peptidase 2,USP2)通过去泛素化作用调控细胞内蛋白降解及稳态平衡,参与MM细胞增殖和存活,靶向抑制MM细胞内USP2活性可以调控其生物学行为。本研究旨在探究白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠对MM细胞内USP2的调控作用及其机制。方法:应用纯化USP2蛋白及其底物蛋白谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST)标签的泛素核糖体融合蛋白52(ubiquitin A-52 residue ribosomal protein fusion product,UbA52)即GST-UbA52蛋白构建体外去泛素化反应体系,观察孟鲁司特钠对USP2去泛素化酶活性的影响。以MM细胞系MM1.S和H929细胞为模型,采用细胞热迁移分析检测孟鲁司特钠与细胞内USP2的相互结合效力。以不同浓度的孟鲁司特钠处理MM1.S和H929细胞,应用蛋白质印迹法(Western blot)检测细胞内USP2蛋白及其靶向调控分子[包括细胞周期调控分子细胞周期蛋白D1(cyclin D1,CCND1)和细胞周期蛋白A1(cyclin A1,CCNA1),经典信号转导通路分子KRAS和葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78kD,GRP78),以及凋亡通路相关分子C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein,CHOP)]水平的改变。利用慢病毒载体构建过表达USP2的H929-OE和MM1.S-OE细胞以及低表达USP2的H929-LE和MM1.S-LE细胞,采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)和流式细胞术检测孟鲁司特钠处理后H929、H929-OE、H929-LE、MM1.S、MM1.S-OE和MM1.S-LE细胞增殖抑制率和凋亡率。结果:孟鲁司特钠可以抑制USP2介导的GST-UbA52蛋白降解,并呈浓度依赖性[半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)为3.814μmol/L]。同时孟鲁司特钠能够增加USP2蛋白加热环境(49.1、53.2和56.4℃)的稳定性。经孟鲁司特钠处理后,MM1.S和H929细胞内CCND1、CCNA1和KRAS蛋白表达明显降低,而GRP78和CHOP蛋白表达显著升高。进一步研究发现40μmol/L孟鲁司特钠处理24 h后,H929-OE细胞增殖抑制率和凋亡率分别为(37.68±1.10)%和(18.99±0.26)%,MM1.S-OE细胞增殖抑制率和凋亡率分别为(24.48±0.49)%和(33.29±0.75)%,显著低于H929和MM1.S细胞[H929:(57.19±1.93)%和(45.65±0.24)%;MM1.S:(50.04±0.53)%和(40.25±0.91)%;P均<0.05,n=3];而低表达USP2的H929-LE和MM1.S-LE细胞增殖抑制率和凋亡率明显升高[H929-LE-1#:(80.70±1.60)%和(89.08±0.49)%;H929-LE-2#:(75.30±3.80)%和(82.41±1.07)%;MM1.S-LE-1#:(70.64±0.84)%和(67.63±0.21)%;MM1.S-LE-2#:(68.47±1.32)%和(85.90±0.18)%;P均<0.05,n=3]。结论:孟鲁司特钠能够与MM细胞内泛素-蛋白酶体调控分子USP2结合并抑制其去泛素化酶活性,进而调控USP2靶蛋白表达并激活内质网应激,诱导MM细胞增殖阻滞和凋亡。
关键词
多发性骨髓瘤
孟鲁司特钠
泛素特异性肽酶2
去泛素化
细胞凋亡
Keywords
Multiple myeloma
Montelukast sodium
Ubiquitin-specific peptidase 2
Deubiquitylation
Cell apoptosis
分类号
R738.1 [医药卫生—肿瘤]
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作者
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被引量
操作
1
孟鲁司特钠靶向USP2诱导骨髓瘤细胞凋亡的实验研究
杜承蓉
王莹莹
唐勇
姚一芸
吴英理
朱琦
《中国癌症杂志》
北大核心
2025
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