农药PROTAC分子创制:克服农药抗性问题的新策略

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作者 徐玲玲 袁静 +4 位作者 叶柔汐 韩文青 陈杰 杨胜祥 王星 《农药学学报》 北大核心 2025年第4期557-574,共18页

农药在控制农作物病虫草害、促进稳产增收方面发挥着重要作用,而新型绿色农药是保证农作物安全生产的重要手段。然而,随着抗性演变问题的日益严重,传统小分子抑制剂的局限性愈发明显。靶向蛋白降解嵌合体(proteolysis targeting chimera... 农药在控制农作物病虫草害、促进稳产增收方面发挥着重要作用,而新型绿色农药是保证农作物安全生产的重要手段。然而,随着抗性演变问题的日益严重,传统小分子抑制剂的局限性愈发明显。靶向蛋白降解嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)作为一项靶向蛋白降解的新兴技术,通过诱导生物体内的泛素-蛋白酶体系统,介导目标蛋白的泛素化和降解,为新型农药的开发提供了一种不同于传统作用机制的策略,在提高农作物有害生物的防效和可持续性方面具有重要意义。本文探讨了PROTAC技术在农用化学品中,特别是在靶向“不可成药”蛋白的新型农药研发中的应用潜力,系统介绍了PROTAC技术在克服农药抗性问题以及拓宽农药靶标空间上的巨大潜力,同时梳理了目前在农田杂草、病原菌和害虫中一些尚未产生严重抗性的靶标配体及具有关键调控作用的靶标和泛素连接酶E3,旨在为未来基于PROTAC技术的农用化学品设计和研发提供参考。 展开更多

关键词 靶向蛋白降解嵌合体 新农药创制 抗性 不可成药靶标 泛素-蛋白酶体 作用机制

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基于雄激素受体通路的PROTAC分子研究进展

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作者 张心玥 史雨豪 +2 位作者 叶宇航 陈聪 孟祥国 《化学研究与应用》 CAS 北大核心 2024年第11期2465-2477,共13页

雄激素受体(androgen receptor,AR)在前列腺癌的发生和发展过程中扮演着至关重要的角色。在临床长期雄激素剥夺治疗中,AR过度表达、AR基因突变和AR剪接体等现象的出现,可能会导致雄激素受体通路再度激活,并不可避免地进展为去势抵抗性... 雄激素受体(androgen receptor,AR)在前列腺癌的发生和发展过程中扮演着至关重要的角色。在临床长期雄激素剥夺治疗中,AR过度表达、AR基因突变和AR剪接体等现象的出现,可能会导致雄激素受体通路再度激活,并不可避免地进展为去势抵抗性前列腺癌。蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targetingchimera,PROTAC)在靶向AR降解方面进展显著,针对AR的PROTAC降解剂通过促进AR降解来阻断雄激素受体信号通路,有望为前列腺癌的临床治疗带来新的突 破。本文对基于雄激素受体通路的PROTAC分子进行论述。 展开更多

关键词 雄激素受体 蛋白降解靶向嵌合体 组蛋白去乙酰化酶6 前列腺癌

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靶向降解组学在天然产物靶标鉴定中的应用

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作者 杨月影 张智琦 +4 位作者 刘洋 梁静 李华 许文 陈丽霞 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第6期1040-1046,共7页

天然产物是创新药物的重要来源,但分子靶标和作用机制不明确限制了其进一步的开发和应用。作者基于蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)技术和差异定量蛋白组学创立了天然产物靶标鉴定新方法,提出并建立了靶向降... 天然产物是创新药物的重要来源,但分子靶标和作用机制不明确限制了其进一步的开发和应用。作者基于蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)技术和差异定量蛋白组学创立了天然产物靶标鉴定新方法,提出并建立了靶向降解组学(targeted degradomics,TGDO)新概念和技术体系,可用于弱亲和力靶标的鉴定。该文综述了TGDO技术用于天然产物靶标鉴定的标准化工作流程和应用进展。 展开更多

关键词 靶向降解组学 天然产物 protac 差异定量蛋白组学 分子探针 靶标验证

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蛋白质水解靶向嵌合体技术在去势抵抗性前列腺癌中的发展及应用

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作者 王思佳 徐成 陈文敏 《中国生物化学与分子生物学报》 北大核心 2025年第5期653-663,共11页

雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路中的异常信号转导对前列腺癌的发生和进展至关重要,因此,通过雄激素剥夺疗法(androgen deprive therapy,ADT)控制雄激素抑制AR活性,是前期控制前列腺癌发展的重要手段,然而大多数患者在6~20个... 雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路中的异常信号转导对前列腺癌的发生和进展至关重要,因此,通过雄激素剥夺疗法(androgen deprive therapy,ADT)控制雄激素抑制AR活性,是前期控制前列腺癌发展的重要手段,然而大多数患者在6~20个月内复发并发展为去势抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer,CRPC)。手术和放疗仍是CRPC的治疗方法,但有泌尿系统症状和性功能障碍等不良反应。第一代和第二代新型AR抑制剂可治疗CRPC,然而,对这些化学制剂的耐药性是不可避免的,因此,许多患者可能会经历复发。对AR抑制剂的耐药性主要包括AR突变、剪接变异体的形成和扩增,这表明在CRPC中其发挥重要作用。同时,细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDKs)的异常激活及表观遗传改变(例如组蛋白修饰和DNA甲基化)也被报道与前列腺癌进展相关。蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)凭借其独特的作用机制、靶向不可成药蛋白质的能力和特异性结合靶标的特征,在CRPC治疗中具有独特的优势。本文总结了针对AR不同结构域、CDKs及表观遗传标记等靶点治疗CRPC的PROTAC技术发展情况,并讨论了PROTAC在治疗领域的未来前景与挑战。 展开更多

关键词 去势抵抗性前列腺癌 雄激素受体 蛋白质水解靶向嵌合体

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核酸驱动蛋白质降解:溶酶体靶向降解技术前沿

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作者 殷涵 李钰 +4 位作者 樊渝川 郭帅 黄渊余 李永 翁郁华 《生物化学与生物物理进展》 北大核心 2025年第1期5-19,共15页

靶向蛋白质降解技术不同于小分子抑制剂的互补抑制作用机制,利用细胞内源性蛋白质降解途径完成许多“不可成药”靶蛋白的降解,为疾病的治疗提供了新路径,其主要包括蛋白质水解靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体等。与蛋白质水解靶向嵌合体... 靶向蛋白质降解技术不同于小分子抑制剂的互补抑制作用机制,利用细胞内源性蛋白质降解途径完成许多“不可成药”靶蛋白的降解,为疾病的治疗提供了新路径,其主要包括蛋白质水解靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体等。与蛋白质水解靶向嵌合体依赖于泛素-蛋白酶体系统主要降解胞内蛋白质的机制不同,溶酶体靶向嵌合体利用细胞溶酶体途径实现胞外及膜蛋白的降解。核酸驱动的溶酶体靶向嵌合体作为新兴的生物医学技术,以核酸分子作为嵌合体的特定组分,在疾病治疗和药物研发等方面展现出广泛的应用前景和潜在的临床价值。本综述主要介绍核酸驱动的溶酶体靶向嵌合体技术,包括其组成、优势,并重点介绍其主要应用。此外,本综述简要回顾了溶酶体靶向嵌合体的发展历程,使该技术的发展可以呈现出一个明确的时间线,同时指出当前溶酶体靶向嵌合体发展中的不足和挑战,为后续深度研发指明方向。最后,针对当前溶酶体靶向嵌合体技术的开发进展及发展方向,对该技术目前面临的挑战进行探讨、对其未来可能的发展方向进行展望。综合而言,核酸驱动的溶酶体靶向嵌合体技术为生物医学研究、药物开发以及临床治疗提供了新思路和新方法,可以通过进一步研究和优化实现更广泛的应用。 展开更多

关键词 靶向蛋白质降解 溶酶体靶向嵌合体 核酸驱动

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蛋白降解靶向嵌合体药物(PROTAC)的非临床评价策略分析 被引量：2

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作者 韩俊源 李亚娟 +1 位作者 王海学 王全军 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2021年第1期65-71,共7页

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生... 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生物利用度低、稳定性和血管穿透能力差等问题提出应对策略,并从药理药效、代谢和安全性评价等方面对该类药物的非临床评价研究需要考虑的问题进行分析,为制定PROTAC药物非临床评价研究方案提供参考。 展开更多

关键词 蛋白降解 靶向嵌合体(protac) 非临床评价

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间变性淋巴瘤激酶在治疗非小细胞肺癌中的作用及潜在医学应用 被引量：3

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作者 陈波 阚连娣 +2 位作者 叶发青 孙艳亭 陈立颖 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期415-420,共6页

在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗过程中,随着靶向表皮生长因子受体剂(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂的使用,不少患者出现了耐药,耐药的主要原因有EGFR位点的突变,旁路激活等原因。在旁路激活... 在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗过程中,随着靶向表皮生长因子受体剂(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂的使用,不少患者出现了耐药,耐药的主要原因有EGFR位点的突变,旁路激活等原因。在旁路激活中主要有间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等通路的激活。最近有权威研究发现ALK与免疫治疗有密切的关系。该文从ALK的结构和生理功能,ALK的小分子抑制剂,ALK的生物学功能及其与NSCLC相关的应用现状进行综述,并展望了未来的发展方向,从而使ALK更好地应用于NSCLC的治疗。 展开更多

关键词 非小细胞肺癌 间变性淋巴瘤激酶 免疫治疗 靶向蛋白降解技术(protac) 嵌合抗原受体T细胞 耐药

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小分子药物筛选技术研究现状及其应用进展 被引量：1

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作者 武瑞君 李玮琦 +5 位作者 杨阳 王晶 张鑫 方子寒 张小奕 苏月 《医药导报》 北大核心 2024年第2期255-261,共7页

小分子药物筛选技术伴随着药物的发现正在不断更新和拓展,药物筛选技术的创新可以提高研发效率和成功率、缩短研发周期、降低成本。从基于已知活性化合物和高通量筛选等传统筛选技术,到基于结构的药物发现、基于片段的药物发现、DNA编... 小分子药物筛选技术伴随着药物的发现正在不断更新和拓展,药物筛选技术的创新可以提高研发效率和成功率、缩短研发周期、降低成本。从基于已知活性化合物和高通量筛选等传统筛选技术,到基于结构的药物发现、基于片段的药物发现、DNA编码化合物库、蛋白降解靶向联合体等新技术,小分子药物筛选技术在不断拓宽小分子药物的市场潜力。该文将介绍目前小分子药物筛选技术整体现状,系统综述各技术及其优劣势,为小分子药物筛选新技术的发展提供重要参考。 展开更多

关键词 小分子药物筛选技术 高通量筛选 基于结构的药物发现 基于片段的药物发现 DNA编码化合物库 蛋白降解靶向联合体

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蛋白降解靶向纳米嵌合体在肿瘤治疗中的应用进展 被引量：1

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作者 李永正 张静娟 +1 位作者 宋健 祁迎秋 《中国医学前沿杂志（电子版）》 CSCD 北大核心 2024年第10期26-34,I0002,共10页

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)技术是一种新兴的治疗手段,通过特异性降解肿瘤相关蛋白,实现了对癌细胞的精准打击,而不影响正常细胞,为癌症治疗提供了新路径。然而,PROTACs分子在实际应用中仍面临诸多挑... 蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)技术是一种新兴的治疗手段,通过特异性降解肿瘤相关蛋白,实现了对癌细胞的精准打击,而不影响正常细胞,为癌症治疗提供了新路径。然而,PROTACs分子在实际应用中仍面临诸多挑战,如溶解度低、器官靶向性差,脱靶效应以及代谢不稳定等。蛋白降解靶向纳米嵌合体(nano-proteolysis-targeting chimeras,nano-PROTACs)是纳米技术与PROTAC技术相结合的产物,为克服当前癌症治疗中的种种挑战提供了新的解决思路。我们结合最新的研究进展,总结了用于肿瘤治疗的nano-PROTACs的种类,并概述了不同种类nano-PROTACs的设计策略,包括递送系统、装载方法、释放方式以及联合治疗效果等。进一步加深对这一快速发展的领域的理解,以期为基于PROTAC技术的抗肿瘤药物研发提供有益的思路和参考。 展开更多

关键词 蛋白降解靶向嵌合体 纳米技术 蛋白降解靶向纳米嵌合体 肿瘤治疗

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蛋白水解靶向嵌合体在抗病原体药物研发中的研究进展

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作者 侍倩倩 倪秀冶 +3 位作者 沈之阳 贾舒冰 刘培飞 陈洪敏 《厦门大学学报（自然科学版）》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期454-466,共13页

[背景]靶向蛋白降解技术依赖细胞内天然存在泛素化-蛋白酶系统与溶酶体降解系统两种方式,能够特异性地靶向癌症目标蛋白并对其进行降解,从而达到治疗疾病的目的,并已被证明可用于传统小分子难以靶向的不可成药受体蛋白.蛋白水解靶向嵌合... [背景]靶向蛋白降解技术依赖细胞内天然存在泛素化-蛋白酶系统与溶酶体降解系统两种方式,能够特异性地靶向癌症目标蛋白并对其进行降解,从而达到治疗疾病的目的,并已被证明可用于传统小分子难以靶向的不可成药受体蛋白.蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)作为一种较为成熟的靶向蛋白降解的双功能分子,多用于靶向癌症治疗,也进一步展现出在感染性疾病(抗病毒和抗菌)领域的优势,是利用细胞自身破坏机制降解特定疾病相关蛋白的最有前景方法之一.[进展]本文主要阐述PROTAC的分子组成和作用机制,分别介绍小分子形式和非小分子形式PROTAC的分类及其优势,并总结PROTAC在抗病毒感染(流感病毒、肝炎病毒、新型冠状病毒及人巨细胞病毒)和抗菌感染(结核分枝杆菌)方面的最新研究进展.[展望]考虑到PROTAC本身固有的缺点,可借助纳米颗粒等递送系统作为载体,从而改善其生物相容性和细胞渗透性,进而提高其靶向和治疗效果,旨在为更多PROTAC相关的药物研究提供思路. 展开更多

关键词 蛋白水解靶向嵌合体 感染性疾病 药物研发 抗病毒药物 抗菌药物

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靶向Cullin-RING E3泛素连接酶的抗肿瘤策略及相关药物研发进展 被引量：8

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作者 俞卿 熊秀芳 孙毅 《浙江大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2020年第1期1-19,共19页

Cullin-RING E3泛素连接酶(CRL)是泛素-蛋白酶体系统的重要组分,参与催化蛋白质的泛素化,促进随后的蛋白质降解,从而影响细胞周期、细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动,且在多种肿瘤细胞中异常活化。以MLN4924为代表的拟素... Cullin-RING E3泛素连接酶(CRL)是泛素-蛋白酶体系统的重要组分,参与催化蛋白质的泛素化,促进随后的蛋白质降解,从而影响细胞周期、细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动,且在多种肿瘤细胞中异常活化。以MLN4924为代表的拟素化抑制剂的成功研发有力地证实了CRL是可行的抗肿瘤靶点,具有很好的药物研发潜力。近年来,不断有新的研究通过高通量筛选、基于计算机辅助的虚拟筛选或基于结构的药物设计技术寻找特异的CRL抑制剂,但由于CRL复合物具有多种亚单位,呈蛋白-蛋白相互作用和多变的蛋白构象,缺乏典型的小分子药物结合位点等特性,其相关药物研发仍面临巨大挑战。截至目前,CRL小分子抑制剂主要以研究最为透彻的SCF泛素连接酶复合体的底物识别亚基F-box蛋白家族为靶点。此外,也发现数个通过靶向UBE2M-DCN1相互作用,特异性阻断CRL3/CRL1拟素化,从而抑制CRL3/CRL1泛素连接酶活性的小分子化合物。另一方面,也有CRL激动剂的报道,主要见于植物生长素吲哚乙酸和免疫调节性酰亚胺类药物。此外,靶蛋白水解嵌合体(PROTAC)是一项靶向蛋白-蛋白相互作用的新技术,其通过特异性小分子抑制剂链接一个CRL E3泛素连接酶来精确降解特定促癌靶蛋白,已成为近年来利用E3泛素连接酶设计抗肿瘤靶向药物的热点。 展开更多

关键词 泛素蛋白连接酶类 抗肿瘤/治疗学 Cullin-RING E3泛素连接酶 酶抑制剂 酶激动剂类 靶蛋白水解嵌合体 综述

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靶向E3泛素连接酶的药物研究进展 被引量：5

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作者 商廿颍 赵春阳 彭英 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第6期749-755,共7页

泛素-蛋白酶体系统是真核细胞蛋白质降解的重要途径之一,在细胞的增殖、分化、凋亡以及DNA的修复等生理活动的调节中起着重要作用。E3泛素连接酶是泛素-蛋白酶体系统的重要组成部分,决定底物识别的特异性。E3泛素连接酶的失调会引起癌... 泛素-蛋白酶体系统是真核细胞蛋白质降解的重要途径之一,在细胞的增殖、分化、凋亡以及DNA的修复等生理活动的调节中起着重要作用。E3泛素连接酶是泛素-蛋白酶体系统的重要组成部分,决定底物识别的特异性。E3泛素连接酶的失调会引起癌症、阿尔茨海默症和帕金森病等多种疾病。本文对靶向E3泛素连接酶的药物在癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病并发症、动脉粥样硬化以及炎症性肠炎等领域的研究进展进行了总结。目前能够开发成为药物的靶向E3泛素连接酶的小分子抑制剂或激动剂数量不多,我国在天然产物的研究与开发方面具有突出的优势,很多天然产物都具有靶向E3泛素连接酶的活性,值得进一步开发应用。 展开更多

关键词 E3泛素连接酶 酶抑制剂 酶激动剂 靶蛋白水解嵌合体 阿尔茨海默病 帕金森病 炎症性肠炎

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靶向蛋白质降解技术研究进展 被引量：2

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作者 郝亚锋 王汉杰 《化学与生物工程》 CAS 2020年第6期1-5,共5页

靶向蛋白质降解技术是近年发展起来的一项具有颠覆作用的生物技术,其核心原理是通过蛋白质或小分子物质的介入,诱导细胞内固有的蛋白质降解系统直接在翻译后蛋白质水平特异性敲低目标蛋白。与传统的干扰特定蛋白表达技术相比,靶向蛋白... 靶向蛋白质降解技术是近年发展起来的一项具有颠覆作用的生物技术,其核心原理是通过蛋白质或小分子物质的介入,诱导细胞内固有的蛋白质降解系统直接在翻译后蛋白质水平特异性敲低目标蛋白。与传统的干扰特定蛋白表达技术相比,靶向蛋白质降解技术具有特异性识别靶蛋白、直接在翻译后蛋白质水平调控、快速降解、不产生中间效应等特殊优点,在生物医学领域显示出广阔的应用前景。主要综述了细胞内固有的蛋白质降解途径、靶向蛋白质降解技术的发展与应用、靶向蛋白质降解技术面临的机遇与挑战等。随着研究的深入,靶向蛋白质降解技术会获得进一步优化与发展,在生物医学与临床应用研究中发挥重要作用。 展开更多

关键词 化学抑制剂 基因编辑 靶向蛋白质降解技术 泛素-蛋白酶体途径 蛋白降解靶向嵌合体

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蛋白降解靶向嵌合体技术在血液肿瘤中的应用

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作者 贾艳楠 秘营昌 《中国实验血液学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第6期1921-1924,共4页

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用细胞内泛素蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的“异双功能”小分子药物。因其独特的作用机制、靶向“不可成药”和突变肿瘤蛋白、组织特异性等优势在肿瘤药物开发中发挥出巨大的潜力。一系列靶向在血... 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用细胞内泛素蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的“异双功能”小分子药物。因其独特的作用机制、靶向“不可成药”和突变肿瘤蛋白、组织特异性等优势在肿瘤药物开发中发挥出巨大的潜力。一系列靶向在血液系统恶性肿瘤发生发展中起关键作用的蛋白的PROTAC已经相继被开发,特别是针对BCL-XL、IRAK4、STAT3和BTK等靶点的PROTAC已进入临床试验阶段。本文将对靶向血液系统肿瘤常见靶点的PROTAC在临床前或者临床试验中取得的研究成果进行综述。 展开更多

关键词 蛋白降解靶向嵌合体 血液肿瘤 靶点 蛋白酶体系统

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