PBPK模型及其在生物等效性研究中的应用进展 被引量：1

1

作者 王建雄 胡晓 +1 位作者 苗贝贝 张兰 《中国临床药理学与治疗学》 北大核心 2025年第2期244-250,共7页

生理药代动力学模型(PBPK)是一种模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的工具,目前在药物研究及监管中得到广泛应用。在仿制药一致性评价或药物生产工艺变更时的生物等效性评价中,PBPK模型可通过模拟药物的体内行为,为药物的生... 生理药代动力学模型(PBPK)是一种模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的工具,目前在药物研究及监管中得到广泛应用。在仿制药一致性评价或药物生产工艺变更时的生物等效性评价中,PBPK模型可通过模拟药物的体内行为,为药物的生物等效性提供一定参考,同时可为药物生物等效豁免提供理论支持,从而促进更安全、更经济地进行药物临床试验。本文将综述PBPK模型在生物等效性研究中的应用进展,以期为我国药物临床研究提供支持。 展开更多

关键词 pbpk模型 生物等效性 生物药剂学分类系统 仿制药一致性评价 PBBM模型

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基于PBPK模型评价三氯乙烯的职业暴露健康风险 被引量：5

2

作者 刘远 王中钰 +1 位作者 陈景文 乔显亮 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第4期83-91,共9页

三氯乙烯(TCE)作为脱脂和清洗剂被广泛应用于五金、电镀和电子等行业。TCE的职业暴露会产生一系列健康风险,包括过敏症和致癌等。2012年TCE被美国环保局(US EPA)和国际癌症研究机构列为1类致癌物。采用吸附管采样-热脱附/气相色谱-质谱... 三氯乙烯(TCE)作为脱脂和清洗剂被广泛应用于五金、电镀和电子等行业。TCE的职业暴露会产生一系列健康风险,包括过敏症和致癌等。2012年TCE被美国环保局(US EPA)和国际癌症研究机构列为1类致癌物。采用吸附管采样-热脱附/气相色谱-质谱法分析了大连市某企业车间生产工况下空气中TCE浓度。基于生理学的药代动力学(PBPK)模型预测了呼吸暴露途径下TCE在职业工人体内组织中的动态分布、代谢产物生成情况和致癌风险。TCE在不同组织中预测的最大浓度呈现出脂肪>肠>充分灌注室>支气管>非充分灌注室>肝脏>静脉血>动脉血的趋势。预测的与致癌有关的代谢产物最大浓度表现为三氯乙酸>二氯乙酸>三氯乙醛>S-二氯乙烯基-L-半胱氨酸。在监测的TCE水平(39.2±24.4)μg·m^3下,暴露8 h·d^1,连续暴露20年,基于外暴露评价的职业工人致癌风险均值为1.31×10^5,该暴露水平下,基于PBPK模型预测的TCE内暴露与外暴露计算的致癌风险水平相近,但基于具有致癌性主要代谢产物的内暴露致癌风险值是外暴露风险值的1.17~1.73倍。TCE的暴露水平越高,基于内暴露方法和外暴露方法的致癌风险评价结果差异越大。敏感性分析表明,心输出血流量和充分灌注室血流量对PBPK模型输出结果具有重要影响。不确定性分析表明,模型参数变化会显著地影响PBPK模型输出结果,但变异在可接受水平。本研究结果说明,评价TCE暴露对人的致癌风险需要考虑其在体内的分布和代谢过程。 展开更多

关键词 三氯乙烯 代谢产物 pbpk模型 蒙特卡罗模拟 致癌风险

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基于PBPK模型的大鼠体内镉分布的比较:联合暴露及单独暴露 被引量：2

3

作者 蒋艳雪 贾宜静 +1 位作者 晁思宏 曹红斌 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第6期121-127,共7页

环境中同时存在着多种重金属元素,联合暴露与单独暴露时,重金属在体内的蓄积分布情况也可能有所差异。为探究重金属元素(汞、铬、砷、铅)对镉(Cd)在体内分布的影响,建立了大鼠在Cd暴露下的药代动力学(PBPK)模型,并进行了包括Cd在内5种... 环境中同时存在着多种重金属元素,联合暴露与单独暴露时,重金属在体内的蓄积分布情况也可能有所差异。为探究重金属元素(汞、铬、砷、铅)对镉(Cd)在体内分布的影响,建立了大鼠在Cd暴露下的药代动力学(PBPK)模型,并进行了包括Cd在内5种重金属的联合毒性实验,比较了Cd单独给药与重金属混合物给药2种方式下大鼠肝脏、肾脏中的Cd浓度水平。结果表明,联合暴露高(Hg Cl23.67 mg·kg^(-1),NaAsO_2 3.67 mg·kg^(-1),CdCl_2 10.55 mg·kg^(-1),K_2Cr_2O_7 6.40 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH_3)_2·3H_2O 133.33 mg·kg^(-1))、中(HgCl_20.367 mg·kg^(-1),NaAsO_2 0.367 mg·kg^(-1),CdCl_2 1.055 mg·kg^(-1),K2Cr2O70.640 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH_3)_2·3H_2O 13.333 mg·kg^(-1))、低(HgCl_2 0.0367 mg·kg^(-1),Na As O20.0367 mg·kg^(-1),Cd Cl20.1055 mg·kg^(-1),K_2Cr_2O_7 0.0640 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH3)2·3H2O 1.3333 mg·kg^(-1))剂量组大鼠肝脏中Cd浓度分别为13.37、0.78和0.06μg·g^(-1);肾脏中Cd浓度分别为14.41、1.64和0.15μg·g^(-1)。与对照组相比,暴露组中Cd浓度有显著升高,且不同剂量组之间均有显著性差异。同剂量Cd单独暴露的PBPK模拟结果显示,肝脏及肾脏中的Cd浓度水平落在联合毒性实验结果的浓度范围内,初步推断其他4种重金属的联合暴露并没有影响Cd在大鼠肾脏和肝脏中的浓度分布。 展开更多

关键词 镉 重金属混合物 pbpk模型 联合毒性 体内分布

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水产动物药物代谢残留研究及创新发展方向——基于PBPK模型的残留预测技术 被引量：6

4

作者 程波 艾晓辉 +2 位作者 常志强 陈康 宋怿 《中国渔业质量与标准》 2017年第6期42-47,共6页

药物代谢动力学是应用动力学原理研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程规律的一门学科。水产动物药物代谢残留研究是制定最大残留限量(maximum residue limit,MRL)和休药期(withdrawal time,WDT)的基础。中国现已开展了不少... 药物代谢动力学是应用动力学原理研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程规律的一门学科。水产动物药物代谢残留研究是制定最大残留限量(maximum residue limit,MRL)和休药期(withdrawal time,WDT)的基础。中国现已开展了不少水产动物药物代谢残留研究,但创新发展方向尚不够明确。本文阐明药物残留超标是中国水产品质量安全的主要问题之一,介绍并说明了现有药物残留监管体系的不足及原因,概述了生理药动学模型的起源及其在药物残留规律外推和预测上的功能、优势及发展历程,综述了其在畜牧和水产领域的研究现状,在此基础上,立足于中国水产养殖产业现状、质量安全现状和监管需求,从药物残留预测角度,指出并构想未来中国水产动物药物代谢残留研究与创新发展的方向:研究建立基于PBPK模型的水产动物药物代谢残留预测方法和技术。 展开更多

关键词 水产动物 药物残留 预测技术 pbpk模型

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基于PBPK模型铜锌联合毒性健康风险评价 被引量：1

5

作者 蔡云 钱瑜 张立 《环境科学与技术》 CAS CSCD 北大核心 2013年第9期163-168,共6页

针对多种重金属同时存在于环境介质中、相互影响产生联合毒性作用的现状,以药代动力学(PBPK)模型为基础,通过内效应综合危害指数法计算2种重金属的危害指数,研究铜、锌联合暴露情境下的人体健康风险。将此方法应用于华东某铅锌矿区周边... 针对多种重金属同时存在于环境介质中、相互影响产生联合毒性作用的现状,以药代动力学(PBPK)模型为基础,通过内效应综合危害指数法计算2种重金属的危害指数,研究铜、锌联合暴露情境下的人体健康风险。将此方法应用于华东某铅锌矿区周边村民健康风险评价实例,计算通过饮用水暴露下的人体健康风险。结果表明,虽然村民实际暴露剂量均低于铜、锌经口摄入的安全剂量,但铜、锌联合作用对周边居民各器官组织造成的危害指数偏高,危害指数随时间变化而变化,呈现先上升、到达峰值后缓慢下降的趋势,在整个暴露时段内危害指数最高值达1.08,最小值0.60,平均值为0.75。实例证明,在健康风险评价中对联合毒性效应定量化表征,能为风险管理和决策提供更准确、全面的支持。 展开更多

关键词 铜 锌 联合作用 药代动力学模型（pbpk模型） 人体健康风险评价

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烧烤场景中基于PBPK模型的人群PAHs暴露评估 被引量：2

6

作者 宋韬 黄青 +1 位作者 徐琪依 柴源 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第3期146-155,共10页

为探究烧烤场景中人群多环芳烃(PAHs)的暴露特征与健康风险,使用美国环保署推荐的计算模型和基于生理的药代动力学模型(PBPK)模拟了我国人群的PAHs外暴露剂量和健康风险以及内暴露剂量变化情况。结果表明:1)普通居民和职业人群的日均苯... 为探究烧烤场景中人群多环芳烃(PAHs)的暴露特征与健康风险,使用美国环保署推荐的计算模型和基于生理的药代动力学模型(PBPK)模拟了我国人群的PAHs外暴露剂量和健康风险以及内暴露剂量变化情况。结果表明:1)普通居民和职业人群的日均苯并[a]芘等效摄入剂量为(50±3)ng·d^(-1)和(179±98)ng·d^(-1),其终生致癌风险为7.57×10^(-7)~1.28×10^(-5),均在可接受范围内;2)普通居民暴露后体内组织中PAHs内暴露标志物芘的最大浓度范围依次为肝(6.52~8.67 ng·L^(-1))>肾(0.97~1.12 ng·L^(-1))>静脉血(0.71~0.94 ng·L^(-1))>皮肤(0.64~0.75 ng·L^(-1))>脂肪(0.36~0.56 ng·L^(-1)),职业人群暴露后体内组织芘最大浓度为脂肪(2.97ng·L^(-1))>皮肤(1.14 ng·L^(-1))≥肾(1.14 ng·L^(-1))>肝(0.57 ng·L^(-1))>静脉血(0.17 ng·L^(-1));3)膳食是普通人群的主导暴露途经,会导致肝组织浓度最大;呼吸和皮肤接触是职业人群的主导暴露途经,会导致脂肪组织浓度最大;4)暴露标志物芘的组织总富集量关系为职业人群(48 ng·d^(-1))大于普通人群(6~11 ng·d^(-1))。 展开更多

关键词 多环芳烃 人体组织 pbpk模型 肝 芘 生物标志物

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基于贝叶斯的苯并(α)芘PBPK模型优化与健康风险评估应用

7

作者 孟祥晖 王宏洋 +4 位作者 孙宇巍 张明慧 朱光灿 沈亚琴 柳慧芳 《中国环境科学》 EI CAS CSCD 北大核心 2022年第5期2370-2378,共9页

应用基于生理的药代动力学(PBPK)模型预测苯并(α)芘(BaP)暴露的人体内部剂量,基于贝叶斯的马尔科夫链蒙特卡洛模拟(MCMC)方法对模型参数进行校准和优化,最后运用已优化的模型对BaP内暴露基准值进行推导.研究发现,基于贝叶斯的MCMC方法... 应用基于生理的药代动力学(PBPK)模型预测苯并(α)芘(BaP)暴露的人体内部剂量,基于贝叶斯的马尔科夫链蒙特卡洛模拟(MCMC)方法对模型参数进行校准和优化,最后运用已优化的模型对BaP内暴露基准值进行推导.研究发现,基于贝叶斯的MCMC方法对模型后验参数校准后,模型精度明显提高,两个数据集验证结果显示残差平方和分别降低了72%和94%.PBPK模型以BaP和子代谢物3-羟基苯并(α)芘(3-OHBaP)的体内动力学过程为结构基础,模拟BaP体内浓度分布大小为脂肪>肾脏>皮肤>缓慢灌注组织>快速灌注组织>静脉血>肝脏;3-OHBaP体内浓度分布大小为肾脏>快速灌注组织>脂肪>肺>静脉血>缓慢灌注组织>肝脏>皮肤.敏感性分析显示,快速灌注组织-血分配系数对模型输出影响最大,灵敏度系数超过了200%;排泄系数影响最小,只有肾小球过滤率K_(BR)的灵敏度系数超过了1%.以美国国家环境保护局推荐的参考浓度2.0×10^(-6)mg/m^(3)为外暴露安全基准值,基于PBPK模型推导了职业暴露的BaP生物监测当量(BE),结果显示BE值为0.405pmol/mol肌酐(尿液3-OHBaP平均浓度),为基于人体内暴露剂量水平进行定量健康风险评估奠定了基础. 展开更多

关键词 苯并(α)芘 贝叶斯统计 马尔科夫链蒙特卡洛方法(MCMC) 基于生理的药代动力学(pbpk)模型 3-OHBaP 生物监测当量

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基于PBPK建模预测五味子甲素和五味子醇甲在大鼠和人体内的药动学行为

8

作者 卜凤娇 张洪艳 +2 位作者 李雷 蔡卫民 相小强 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第B11期213-214,共2页

目的建立五味子甲素、五味子醇甲生理药代动力学（PBPK）模型,预测两者在大鼠和人体内药动学行为.方法通过文献和实验获得五味子甲素、醇甲建模所需参数,用Simcyp建立大鼠和人的五味子甲素及醇甲的PBPK模型,并利用文献报道的体内数据进... 目的建立五味子甲素、五味子醇甲生理药代动力学（PBPK）模型,预测两者在大鼠和人体内药动学行为.方法通过文献和实验获得五味子甲素、醇甲建模所需参数,用Simcyp建立大鼠和人的五味子甲素及醇甲的PBPK模型,并利用文献报道的体内数据进行模型验证,求出观察值和预测值暴露量的折叠误差,对所建模型的准确度进行检验.折叠误差〈2,说明预测准确.结果建立的五味子甲素♂大鼠和人的PBPK模型暴露量的折叠误差分别为1.26、2.14;五味子醇甲灌胃给药♂大鼠的PBPK模型暴露量的折叠误差为1.39.结论建立的大鼠和人的五味子甲素PBPK模型预测性好,结合体外药效实验获得的IC50等数据,可以更合理地设计体内药理实验或临床试验. 展开更多

关键词 五味子甲素 五味子醇甲 pbpk模型 大鼠 人 Simcyp

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贵州省典型铅锌矿区居民血液总汞和甲基汞暴露及健康风险模型预测评估 被引量：12

9

作者 孔林 刘杰民 +6 位作者 韦艳 许志东 安仕刚 吴梅 刘刚 徐晓航 仇广乐 《环境科学研究》 EI CAS CSCD 北大核心 2021年第6期1499-1508,共10页

汞是铅锌矿石的常见伴生元素,铅锌冶炼活动会给当地居民带来潜在汞暴露风险.为了解铅锌矿区居民血液汞暴露及健康风险,选择贵州省赫章县为研究区域,以贵阳市为对照区,分别采集居民血液样品418和118份,利用冷原子荧光法测定其总汞和甲基... 汞是铅锌矿石的常见伴生元素,铅锌冶炼活动会给当地居民带来潜在汞暴露风险.为了解铅锌矿区居民血液汞暴露及健康风险,选择贵州省赫章县为研究区域,以贵阳市为对照区,分别采集居民血液样品418和118份,利用冷原子荧光法测定其总汞和甲基汞含量,结合年龄和性别分析血液总汞与甲基汞含量特征,估算育龄期妇女头发甲基汞含量并进行甲基汞暴露致新生儿IQ (智商)损失评估,利用单区室PBPK (生理药代动力学)模型预测居民甲基汞ADI (日均摄入量).结果表明:(1)铅锌矿区(赫章县)和对照区居民血液总汞含量几何均值分别为(3.11±5.05)和(1.83±1.19)μg/L,范围分别为0.63~54.26和0.46~11.88μg/L,分别有21.5%和0.85%的血液样本总汞含量超过人体血液总汞安全限值(5.8μg/L).(2)铅锌矿区成年居民和0~6岁儿童血液总汞含量分别为(2.80±3.85)和(2.49±2.08)μg/L,分别有77和7人血液总汞含量超过5.8μg/L,超标率分别为24.37%和10.61%,存在潜在总汞暴露风险.(3)斯皮尔曼相关性分析显示,铅锌矿区居民血液总汞和甲基汞含量分别与年龄(R=0.108,P<0.05)和性别(R=-0.185,P<0.05)相关,老年人较其他年龄段人群总汞暴露的风险更高,其血液总汞含量达(5.29±5.03)μg/L;男性血液甲基汞含量[(0.24±0.32)μg/L]高于女性[(0.18±0.22)μg/L].(4)蒙特卡洛模型模拟结果显示,铅锌矿区和对照区育龄妇女头发甲基汞平均含量分别为(0.07±0.11)和(0.11±0.13)mg/kg,范围分别为0~11.81和0~5.74 mg/kg,其中铅锌矿区2.27%的育龄期妇女头发甲基汞含量超过发汞临界值(0.58 mg/kg),导致IQ评分为70~70.18分范围内的约0.05%的婴儿从IQ正常转变为MMR (轻度智力低下).(5)单区室PBPK模型预测表明,铅锌矿区和对照区居民甲基汞日均摄入量分别为(0.005±0.006)和(0.007±0.008)μg/kg,分别有0.082%和0.013%的居民甲基汞日均摄入量超过RfD (参考剂量值,0.1μg/kg).研究显示:铅锌矿区成年居民和0~6岁儿童血液总汞含量高于国内其他地区,男性血液甲基汞含量明显高于女性;铅锌矿区约2.27%的育龄期妇女头发甲基汞含量超过发汞临界值,可致IQ评分在70~70.18分范围内的约0.05%的婴儿从智力正常转变为MMR;铅锌矿区居民甲基汞非致癌风险高于对照区. 展开更多

关键词 总汞和甲基汞 血液 智商损失 单区室pbpk(生理药代动力学)模型 铅锌矿区

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国产氨苄西林胶囊质量评价 被引量：6

10

作者 黄婕 滕钰 +2 位作者 徐洪 罗曼 陈万里 《中国抗生素杂志》 CAS CSCD 2018年第3期296-302,共7页

目的对国产氨苄西林胶囊的质量现状进行评价。方法按照国家评价性抽验计划的总体要求,采用现行质量标准检验结合探索性研究,对31家企业的203批次氨苄西林胶囊样品进行统计分析。结果按现行标准检验,203批次样品全部符合规定;建立了氨苄... 目的对国产氨苄西林胶囊的质量现状进行评价。方法按照国家评价性抽验计划的总体要求,采用现行质量标准检验结合探索性研究,对31家企业的203批次氨苄西林胶囊样品进行统计分析。结果按现行标准检验,203批次样品全部符合规定;建立了氨苄西林聚合物的测定方法,按USP39规定限值判定样品合格率为99.5%;本品制剂以氨苄西林噻唑酸和氨苄西林聚合物为主要杂质,杂质主要由原料引入,样品中杂质的种类基本一致,但杂质含量及分布有较大变化;不同生产厂家胶囊的溶出行为差异显著,PBPK模型初步预测表明氨苄西林胶囊样品的体外溶出曲线差异对体内吸收未见明显影响,溶出度可能不是影响该药在体内吸收的限速因素。结论国内氨苄西林胶囊质量总体良好,现行质控标准需进一步完善。建议对原料工艺进行优选,以提高产品质量。 展开更多

关键词 氨苄西林 氨苄西林聚合物 有关物质 pbpk模型 药品标准 质量评价

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系统生物学在中药ADME性质研究中的应用 被引量：8

11

作者 杨凌 刘洪涛 +2 位作者 马红 刘勇 郝大程 《世界科学技术-中医药现代化》 2007年第1期98-104,共7页

本文从中医的研究角度综述了系统生物学的定义、研究框架、范围和方法论特点,并以PBPK和PBPD研究为实例,详述了系统生物学方法论在药学研究中的最新应用和进展,阐明了系统生物学是还原论基础上的整体论。中医药是中医整体辩证理论指导... 本文从中医的研究角度综述了系统生物学的定义、研究框架、范围和方法论特点,并以PBPK和PBPD研究为实例,详述了系统生物学方法论在药学研究中的最新应用和进展,阐明了系统生物学是还原论基础上的整体论。中医药是中医整体辩证理论指导下的复杂体系,拟乘系统生物学之势将面对诸多基础问题的挑战,然而中药ADME性质的阐明将成为中医药系统生物学研究的基石,从而将分子水平和整体水平有力地衔接起来。本文中同时简略地综述了作者研究组在该领域的有益尝试,结果表明中药的早期ADME性质研究方法将是揭开中药之谜并过渡到系统生物学水平的有力手段。 展开更多

关键词 系统生物学 ADME 中药 pbpk模型

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苯暴露的致癌风险评价 被引量：8

12

作者 张倩 刘茂 黄德寅 《中国安全科学学报》 CAS CSCD 北大核心 2011年第5期143-147,共5页

为建立苯暴露风险的定量研究方法,利用生理药代动力学(PBPK)模型与剂量—反应关系,进行苯暴露的致癌风险评价。采用美国环保署推荐的PBPK模型模拟软件,计算苯经吸收转化后进入人体的数据。将模拟得到的内剂量代入致癌风险计算公式中,得... 为建立苯暴露风险的定量研究方法,利用生理药代动力学(PBPK)模型与剂量—反应关系,进行苯暴露的致癌风险评价。采用美国环保署推荐的PBPK模型模拟软件,计算苯经吸收转化后进入人体的数据。将模拟得到的内剂量代入致癌风险计算公式中,得到苯暴露的致癌风险,并利用蒙特卡洛模拟方法确定风险概率分布,进行不确定性分析。最后将此健康风险评价方法应用于天津某大型石油化工企业,分析工人苯暴露下的致癌风险。结果表明,工人苯暴露的致癌风险明显超过了最大可接受风险值1×10-4,需要采取相关措施降低风险。 展开更多

关键词 致癌风险 苯 生理药代动力学(pbpk)模型 暴露相关剂量估算模型(ERDEM) 蒙特卡洛模拟

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