黑色素瘤的发生、发展与多种癌基因的激活密切相关。15%~20%的黑色素瘤患者存在NRAS基因的激活突变,携带该突变基因的黑色素瘤具有更强的侵袭性,治疗难度大。由于RAS蛋白突变位点属于弱药物靶标,目前尚缺乏有效的靶向抑制剂,因此临床上...黑色素瘤的发生、发展与多种癌基因的激活密切相关。15%~20%的黑色素瘤患者存在NRAS基因的激活突变,携带该突变基因的黑色素瘤具有更强的侵袭性,治疗难度大。由于RAS蛋白突变位点属于弱药物靶标,目前尚缺乏有效的靶向抑制剂,因此临床上多以免疫检查点抑制剂作为NRAS突变型晚期黑色素瘤的一线治疗方案,然而治疗反应率较低。近年来,在NRAS突变亚型中靶向治疗方案的探索主要集中在NRAS下游丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路,但结果不一:新型MEK1/2抑制剂tunlametinib,在晚期NRAS突变患者中总体客观缓解率(objective response rate,ORR)达到34.7%,较既往的binimetinib显著提高;然而泛RAF抑制剂belvarafenib和ERK抑制剂ulixertinib的Ⅰ期临床试验却未能展示出该药明显的优势。此外,以MEK抑制剂为基础的联合治疗也取得一定进展,现有证据表明,分子抑制剂类药物较免疫检查点抑制剂显示出更多的优势:选择性BRAF/CRAF抑制剂naporafenib(LXH254)与MEK抑制剂trametinib联合治疗NRAS突变型黑色素瘤的Ⅰb期临床试验中ORR达到46.7%;细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclindependent kinase4/6,CDK4/6)抑制剂ribociclib和binimetinib联合治疗在携带NRAS突变同时合并细胞周期蛋白基因异常的人群中可达32.5%;黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)抑制剂IN10018联合cobimetinib的研究结果也表现出较好的ORR(38.5%);但免疫检查点抑制剂程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)单抗durvalumab联合trametinib方案仅使27.2%的患者达到部分缓解(3/11)。与此同时,部分临床前研究结果也显示出一些转化潜质:如热激蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)抑制剂XL888和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶19(serine/threonine protein kinase 19,STK19)抑制剂均在动物模型中表现出显著抑制NRAS突变型黑色素瘤细胞生长的能力。本文综述了NRAS突变型黑色素瘤的致癌机制及近年来治疗领域的研究进展,旨在展示该亚型患者的治疗现状,对多种新型治疗方法的临床研究结果进行总结和归纳,为当前临床实践和未来联合治疗方案提供依据。展开更多
文摘黑色素瘤的发生、发展与多种癌基因的激活密切相关。15%~20%的黑色素瘤患者存在NRAS基因的激活突变,携带该突变基因的黑色素瘤具有更强的侵袭性,治疗难度大。由于RAS蛋白突变位点属于弱药物靶标,目前尚缺乏有效的靶向抑制剂,因此临床上多以免疫检查点抑制剂作为NRAS突变型晚期黑色素瘤的一线治疗方案,然而治疗反应率较低。近年来,在NRAS突变亚型中靶向治疗方案的探索主要集中在NRAS下游丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路,但结果不一:新型MEK1/2抑制剂tunlametinib,在晚期NRAS突变患者中总体客观缓解率(objective response rate,ORR)达到34.7%,较既往的binimetinib显著提高;然而泛RAF抑制剂belvarafenib和ERK抑制剂ulixertinib的Ⅰ期临床试验却未能展示出该药明显的优势。此外,以MEK抑制剂为基础的联合治疗也取得一定进展,现有证据表明,分子抑制剂类药物较免疫检查点抑制剂显示出更多的优势:选择性BRAF/CRAF抑制剂naporafenib(LXH254)与MEK抑制剂trametinib联合治疗NRAS突变型黑色素瘤的Ⅰb期临床试验中ORR达到46.7%;细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclindependent kinase4/6,CDK4/6)抑制剂ribociclib和binimetinib联合治疗在携带NRAS突变同时合并细胞周期蛋白基因异常的人群中可达32.5%;黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)抑制剂IN10018联合cobimetinib的研究结果也表现出较好的ORR(38.5%);但免疫检查点抑制剂程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)单抗durvalumab联合trametinib方案仅使27.2%的患者达到部分缓解(3/11)。与此同时,部分临床前研究结果也显示出一些转化潜质:如热激蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)抑制剂XL888和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶19(serine/threonine protein kinase 19,STK19)抑制剂均在动物模型中表现出显著抑制NRAS突变型黑色素瘤细胞生长的能力。本文综述了NRAS突变型黑色素瘤的致癌机制及近年来治疗领域的研究进展,旨在展示该亚型患者的治疗现状,对多种新型治疗方法的临床研究结果进行总结和归纳,为当前临床实践和未来联合治疗方案提供依据。
