蛋白质错误折叠相关疾病的多肽药物研究进展 被引量：1

1

作者 吴思 张红 柯莎 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2022年第1期159-170,共12页

蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法... 蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法可治愈或长期减缓疾病的进展。探寻和研究抑制淀粉样聚集、识别并促进毒性聚集物清除的抑制剂分子是药物研发的重要策略之一。在不同类型的抑制剂中,多肽类抑制剂因具有高特异性、低毒性、多样性,以及修饰后的抗水解稳定性和血脑屏障通透性,有望成为候选药物分子。本文总结了针对阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白以及帕金森病相关的α-synuclein蛋白淀粉样纤维化的多肽抑制剂研究进展。基于淀粉样纤维化核心序列及纤维核心结构进行合理设计,或通过随机筛选,均可获得多肽抑制剂。这些天然和非天然的多肽分子大多具有抑制淀粉样纤维化、解聚成熟纤维和降低细胞毒性的作用,其中一些多肽在退行性疾病动物模型实验中,显示出降低脑损伤和缓解认知及运动障碍的效果。这些研究揭示了多肽作为蛋白质错误折叠和聚集相关疾病药物的特点,为研发一类新的有效药物奠定了基础。 展开更多

关键词 多肽抑制剂 淀粉样纤维 神经退行性疾病 蛋白质错误折叠

在线阅读 下载PDF 职称材料

多因素异常修饰导致体内蛋白质选择性错误折叠和功能丧失的假设 被引量：6

2

作者 赫荣乔 陈岚 +1 位作者 柯莎 王志珍 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2006年第10期940-941,共2页

蛋白质异常修饰导致错误折叠的机制目前尚不清楚.提出如下设想:细胞内的蛋白质分子可能发生多种异常修饰,引起蛋白质选择性错误折叠和聚积而导致神经退行性疾病.

关键词 蛋白质异常修饰 蛋白质错误折叠 神经退行性疾病 选择性错误折叠

在线阅读 下载PDF 职称材料

蛋白质折叠与淀粉样沉积的产生

3

作者 王莉衡 钦传光 +1 位作者 尚晓娅 牛卫宁 《化学与生物工程》 CAS 2009年第6期11-14,共4页

蛋白质是生物体内一切功能的执行者,而蛋白质正确折叠则是发挥其生理功能的一个重要前提条件。近年来研究发现,蛋白质的错误折叠可以形成淀粉样沉积进而导致一些疾病的产生。探讨了蛋白质折叠和淀粉样纤维产生的机制。

关键词 蛋白质折叠 蛋白质错误折叠 淀粉样沉积 分子伴侣 神经退行性疾病

在线阅读 下载PDF 职称材料

非变性离子淌度质谱在蛋白质结构及构象疾病研究方面的应用 被引量：1

4

作者 庄小禹 边新宇 +2 位作者 刘舒 刘志强 宋凤瑞 《质谱学报》 EI CAS CSCD 北大核心 2022年第6期730-739,I0004,共11页

离子淌度质谱技术可以分离空间尺寸或构象不同的离子,能够在近似生理条件下表征蛋白质及其复合物的构象,可提供蛋白质及其复合物的构象稳定性及异质性、化学计量比等多重信息,已成为蛋白质构象及蛋白质-配体相互作用研究的重要手段。非... 离子淌度质谱技术可以分离空间尺寸或构象不同的离子,能够在近似生理条件下表征蛋白质及其复合物的构象,可提供蛋白质及其复合物的构象稳定性及异质性、化学计量比等多重信息,已成为蛋白质构象及蛋白质-配体相互作用研究的重要手段。非变性离子淌度质谱还具有灵敏捕获蛋白质构象动态转变的特点,适用于低浓度、高异质性的蛋白混合物分析。本文综述了离子淌度质谱的基本原理、获取数据及信息形式、以及在蛋白质构象及蛋白质-配体相互作用研究领域的应用进展,重点关注其在蛋白质错误折叠、聚集动力学及与配体相互作用的应用研究。 展开更多

关键词 离子淌度质谱(IM-MS) 蛋白质结构及构象 蛋白质错误折叠 构象病 蛋白质-配体相互作用

在线阅读 下载PDF 职称材料

22L毒株朊蛋白错误折叠循环扩增方法的建立 被引量：1

5

作者 李建疆 李泽鸿 +1 位作者 万家余 高宏伟 《中国畜牧兽医》 CAS 北大核心 2010年第2期71-75,共5页

参考Saborio和Soto创建的名为蛋白质错误折叠循环扩增(protein misfolding cyclic amplification,PMCA)的方法建立一种22L毒株系朊蛋白错误折叠循环扩增方法,以便研究22L毒株系异常朊蛋白(scrapie PrP,PrPSc)的合成机制。在阴离子去污... 参考Saborio和Soto创建的名为蛋白质错误折叠循环扩增(protein misfolding cyclic amplification,PMCA)的方法建立一种22L毒株系朊蛋白错误折叠循环扩增方法,以便研究22L毒株系异常朊蛋白(scrapie PrP,PrPSc)的合成机制。在阴离子去污剂十二烷基硫酸钠(SDS)存在的条件下,这种方法可以通过超声降解从而重复扩增产物,并在仓鼠脑匀浆中快速有效的模仿体内朊病毒PrPSc的复制,因此可以在几个小时内高浓度扩增PrPSc。已有试验结果发现,PrPSc体外转化率在使用粗提的脑组织匀浆时比使用纯化重组PrP更高,这个发现暗示着高效率的PrPSc转化可能还需要探索其他未知的宿主因素。研究结果表明,建立的这种改良的PMCA技术可用于研究PrPSc合成的生物化学机制,以此来进行诊断与治疗方法的研究。 展开更多

关键词 朊病毒 22L毒株 蛋白质错误折叠循环扩增技术

在线阅读 下载PDF 职称材料

内质网压力响应相关的蛋白质降解 被引量：5

6

作者 闫孟节 侯运华 +1 位作者 吕珊珊 钟耀华 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2016年第6期539-549,共11页

内质网相关蛋白质降解途径(ERAD),即蛋白质分泌过程中错误折叠或未折叠的蛋白质在内质网中被识别并逆向运输到细胞质经聚泛素化后由蛋白酶体降解的过程.自从发现该途径后对其机制的阐明一直处于不断探索的阶段.近年来,对ERAD底物识别、... 内质网相关蛋白质降解途径(ERAD),即蛋白质分泌过程中错误折叠或未折叠的蛋白质在内质网中被识别并逆向运输到细胞质经聚泛素化后由蛋白酶体降解的过程.自从发现该途径后对其机制的阐明一直处于不断探索的阶段.近年来,对ERAD底物识别、逆向运输和泛素化新组分的发现以及新技术的应用,使得该途径的具体分子机制更加清晰.本文全面梳理并综述了内质网应激响应、ERAD降解过程与机理的最新进展,并对模式蛋白底物和最新研究方法进行了总结,以期展示该领域的研究概况. 展开更多

关键词 内质网 分泌压力 错误折叠蛋白质 ERAD Hrd1

在线阅读 下载PDF 职称材料

全长朊粒蛋白淀粉样纤维引发细胞毒性的机制研究

7

作者 王利强 袁菡烨 +4 位作者 陶菁 郝苗苗 陈杰 朱海丽 梁毅 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2023年第5期1195-1205,共11页

目的 朊病毒病(prion disease)是一类由朊粒蛋白(PrP)发生错误折叠、聚集形成致病性的PrPSc导致的具有高致死率的神经退行性疾病。本文在细胞和动物水平开展了PrP纤维诱导内源PrP聚集和毒性机制的研究。方法 通过超速离心结合蛋白质免... 目的 朊病毒病(prion disease)是一类由朊粒蛋白(PrP)发生错误折叠、聚集形成致病性的PrPSc导致的具有高致死率的神经退行性疾病。本文在细胞和动物水平开展了PrP纤维诱导内源PrP聚集和毒性机制的研究。方法 通过超速离心结合蛋白质免疫印迹实验检测PrP聚集;通过氧化压力实验,使用Annexin V-FITC/PI双染检测细胞凋亡;运用细胞超薄切片技术检测细胞线粒体形态;在动物水平,分离新生小鼠的前额叶,进行横断切片培养,在脑片上接种PrP纤维。结果 PrP纤维种子可以诱导内源PrP聚集,PrP纤维可以诱导细胞内氧化压力升高和细胞凋亡,PrP纤维可以引起线粒体损伤,PrP纤维可以诱导小鼠前额叶内源PrP聚集。结论 本文在细胞和动物水平证实体外组装的PrP淀粉样纤维具有细胞毒性和潜在的感染性。 展开更多

关键词 朊病毒病 朊粒蛋白 PrP纤维 蛋白质错误折叠 聚集

在线阅读 下载PDF 职称材料

α-突触核蛋白的结构生物学研究 被引量：3

8

作者 李冬青 秦晓红 米立志 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第4期531-544,共14页

α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)聚集形成纤维状结构,进而形成路易小体(Lewy bodies, LBs)。LBs是帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)和路易小体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB... α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)聚集形成纤维状结构,进而形成路易小体(Lewy bodies, LBs)。LBs是帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)和路易小体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)等神经退行性疾病的典型细胞病变特征,也是发病的一个关键环节。近年来,冷冻电镜技术的进步使解析高分辨率α-突触核蛋白原纤维结构成为可能。对α-突触核蛋白不同聚集形态的深入探究,能为理解神经退行性病变的分子机制、α-突触核蛋白毒性形式的性质以及α-突触核蛋白聚集影响的信号途径等提供帮助。本文综述目前已知的不同形态α-突触核蛋白结构,阐述α-突触核蛋白单体、寡聚体和不同聚集形式原纤维的结构特征。α-突触核蛋白寡聚体由于其结构不稳定,目前尚无明确的结构信息。但目前已有多个α-突触核蛋白原纤维结构被解析,包括重组蛋白体外制备的和多系统萎缩(MSA)患者体内分离的原纤维。这些原纤维直径由5 nm的单股原纤维至10 nm的双股原纤维不等。不同的体外制备条件可生成不同构象与聚集形式的α-突触核蛋白原纤维,表现出结构异质性。部分家族性PD相关的α-突触核蛋白突变位点位于原纤丝间的相互作用界面。本文依据α-突触核蛋白原纤维中单体的结构和原纤维的组装形式,对α-突触核蛋白原纤维的结构进行分类归纳,以期为探索针对α-突触核蛋白结构的PD诊断与药物开发提供信息。 展开更多

关键词 Α-突触核蛋白 帕金森病 错误折叠蛋白质 神经退行性疾病

在线阅读 下载PDF 职称材料

利用PMCA技术实验不同剂量MCT联合DTT对PrP^(sc)转化的抑制效应 被引量：1

9

作者 毕昊 陆华新 +2 位作者 王先广 卢艳军 刘志国 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2011年第9期879-884,共6页

蛋白质错误折叠循环扩增(protein misfolding cyclic amplification,PMCA)技术,是一种具有感染性的朊蛋白(PrPsc)体外扩增的技术,可用于抑制细胞型朊蛋白(PrPc)向PrPsc转化药物的筛选.本研究在Saborio等提供的方法基础上,成功优化了最... 蛋白质错误折叠循环扩增(protein misfolding cyclic amplification,PMCA)技术,是一种具有感染性的朊蛋白(PrPsc)体外扩增的技术,可用于抑制细胞型朊蛋白(PrPc)向PrPsc转化药物的筛选.本研究在Saborio等提供的方法基础上,成功优化了最佳扩增时间,利用优化的PMCA技术实验了不同剂量氮芥(mechlorethamine,MCT)联合二硫苏糖醇(dithiothreitol,DTT)对PrPsc转化的抑制效应.结果发现,MCT联合DTT能体外抑制PrPc向PrPsc的转化,抑制作用具有明显的量效关系.利用针对人PrPc不同结构域的抗体发现,MCT联用DTT可使抗体6H4的抗原表位隐蔽,该表位位于PrPc第1个α螺旋区内,是构象转化的主要部位.对其机制的深入探讨,将有助于新一类可传播性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathy,TSE)治疗药物的研发. 展开更多

关键词 蛋白质错误折叠循环扩增 氮芥 二硫苏糖醇 可传播性海绵状脑病

在线阅读 下载PDF 职称材料

神经变性构象病及其分子基础 被引量：1

10

作者 李文伟 蔡定芳 任惠民 《生理科学进展》 CAS CSCD 北大核心 2006年第2期97-102,共6页

构象病的概念被广泛用于命名与蛋白质的构象异常相关的疾病。随着生命科学的进步,人们对神经变性疾病发病的分子机制有了较好的认识,发现几乎所有的此类疾病,诸如阿尔采末病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)以及朊蛋白病(PrD)等都具有... 构象病的概念被广泛用于命名与蛋白质的构象异常相关的疾病。随着生命科学的进步,人们对神经变性疾病发病的分子机制有了较好的认识,发现几乎所有的此类疾病,诸如阿尔采末病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)以及朊蛋白病(PrD)等都具有一个共同的特征,即病变细胞中蓄积有大量错误折叠并易于聚合的蛋白质,这符合构象病的特点,所以又派生了神经变性构象病的新概念。近年来,人们在神经变性构象病的蛋白质错误折叠和聚合以及其细胞毒性方面的认识越来越走向深入,这将对寻找有效的治疗方法起到极大的推动作用。 展开更多

关键词 神经变性构象病 蛋白质错误折叠 蛋白质聚合 内质网应激 内质网相关性蛋白水解

在线阅读 下载PDF 职称材料

“显性负效应的研究进展 被引量：1

11

作者 贾南南 李开济 +2 位作者 张换 门秀丽 吴静 《生理科学进展》 CAS CSCD 北大核心 2017年第2期157-160,F0003,共5页

显性负效应(dominant negative,DN)是一种生物体内普遍存在的负调节现象。有DN效应的分子可以是蛋白质,也可以是核酸;可由突变产生,也可自然存在。DN效应涉及配体、受体、转录因子、结构蛋白、酶、信号通路蛋白、离子通道等多种功能蛋白... 显性负效应(dominant negative,DN)是一种生物体内普遍存在的负调节现象。有DN效应的分子可以是蛋白质,也可以是核酸;可由突变产生,也可自然存在。DN效应涉及配体、受体、转录因子、结构蛋白、酶、信号通路蛋白、离子通道等多种功能蛋白,并包括微卫星DNA扩增与蛋白质错误折叠等比较特殊的现象。DN效应与多种疾病的发病机制密切相关。本文将就DN效应的作用机制、来源、对机体的影响等方面结合实例进行综述。 展开更多

关键词 显性负效应 转录因子 微卫星DNA扩增 蛋白质错误折叠

在线阅读 下载PDF 职称材料

分子伴侣研究的进展

12

作者 杜晓燕 《生物学教学》 1995年第7期3-5,共3页

过去的教科书认为,蛋白质的生物合成是一级结构决定三维结构的自装配过程,这个过程既不需要外界能量的输入,也不需要外来空间信息的指导。近年来发现,从原核生物到真核生物,广泛存在着对蛋白质折叠、装配、转运以及维持蛋白质空间构象... 过去的教科书认为,蛋白质的生物合成是一级结构决定三维结构的自装配过程,这个过程既不需要外界能量的输入,也不需要外来空间信息的指导。近年来发现,从原核生物到真核生物,广泛存在着对蛋白质折叠、装配、转运以及维持蛋白质空间构象的稳定,防止蛋白质错误折叠起着重要作用的一类被称为“分子伴侣”（chaperonine）的蛋白质。 展开更多

关键词 分子伴侣 蛋白质折叠 蛋白质错误折叠 蛋白质的生物合成 自装配 蛋白质与蛋白质相互作用 未折叠蛋白 自由能 作用机理 肠杆菌

在线阅读 下载PDF 职称材料