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二甲双胍改善由C9ORF72肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆相关多聚甘氨酸-精氨酸诱导的线粒体损伤
1
作者 冯奕源 徐忠匀 +2 位作者 尹雅芙 王辉 程维维 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2023年第7期839-847,共9页
目的·探索C9ORF72肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆(amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia,ALS/FTD)相关的多聚甘氨酸-精氨酸(poly-glycine-arginine,poly-GR)对线粒体形态及功能的影响,并分析二甲双胍对由poly-GR诱... 目的·探索C9ORF72肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆(amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia,ALS/FTD)相关的多聚甘氨酸-精氨酸(poly-glycine-arginine,poly-GR)对线粒体形态及功能的影响,并分析二甲双胍对由poly-GR诱导的线粒体损伤的修复作用及其可能的机制。方法·采用慢病毒感染法分别构建能够稳定表达50个重复甘氨酸-精氨酸序列[(glycine-arginine)50,(GR)_(50)]和绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)的SK-N-SH细胞,即(GR)_(50)-SK细胞株和GFP CTRL-SK细胞株。采用蛋白质印迹法(Western blotting)验证已构建细胞中(GR)_(50)蛋白的表达水平,并采用荧光显微镜观察GFP CTRL-SK细胞的GFP表达。采用碘化丙啶(propidium iodine,PI)染色分别检测(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞的凋亡水平。利用免疫荧光(immunofluorescence,IF)染色分析(GR)_(50)蛋白在细胞内的定位情况。采用超氧化物指示剂MitoSOX Red分别对(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞的氧自由基进行染色,并利用荧光显微镜观察红色荧光强度以评估线粒体活性氧水平的变化。采用透射电镜分别观察(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞的线粒体形态。采用Western blotting检测(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞的蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT)及其磷酸化水平。利用SC79激活(GR)_(50)-SK细胞中的AKT,并采用MitoSOX Red染色及PI染色实验分析AKT磷酸化后细胞的线粒体活性氧水平及凋亡水平。利用二甲双胍处理(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞,随后通过上述方法以及ATP检测试剂盒检测细胞的凋亡水平、线粒体活性氧水平、线粒体形态、AKT及其磷酸化水平、ATP浓度情况。结果·Western blotting结果提示(GR)_(50)-SK细胞构建成功,荧光显微镜的观察结果显示GFP CTRL-SK细胞构建成功。PI染色结果显示,(GR)_(50)-SK细胞较GFP CTRL-SK细胞的凋亡水平更高(P=0.016)。IF结果提示,(GR)_(50)-SK细胞中(GR)_(50)蛋白与线粒体存在部分共定位。与GFP CTRL-SK细胞相比,(GR)_(50)-SK细胞的线粒体形态及结构存在明显异常,其活性氧水平明显上升。(GR)_(50)-SK细胞中的AKT水平与GFP CTRL-SK细胞相仿,但磷酸化AKT水平显著下降。SC79处理(GR)_(50)-SK细胞后,可显著上调其AKT磷酸化水平,并下调其活性氧水平及凋亡水平。二甲双胍处理可明显上调(GR)_(50)-SK细胞中的磷酸化AKT水平,但对AKT水平无影响;可重塑该细胞中的部分线粒体形态结构、降低活性氧水平、增加ATP的生成(P=0.000),并下调细胞的凋亡水平(P=0.000)。结论·(GR)_(50)可通过下调AKT磷酸化引起线粒体形态及功能异常,并促进细胞凋亡;而二甲双胍则可抑制由(GR)_(50)蛋白诱导的上述病理事件的发生。 展开更多
关键词 C9ORF72肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆 多聚甘氨酸-精氨酸 线粒体 磷酸化蛋白激酶B 二甲双胍
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肌萎缩侧索硬化症与额颞叶痴呆 被引量：3
2
作者 陈林云 刘峰 +2 位作者 简雯 涂怀军 王春芝 《实用医学杂志》 CAS 北大核心 2016年第3期495-497,共3页
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）一直被认为是单纯运动系统疾病，但在部分患者中却与认知功能损害有关，后者可从轻度异常到额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD），这与额颞叶功能障碍有关。1892年MARI... 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）一直被认为是单纯运动系统疾病，但在部分患者中却与认知功能损害有关，后者可从轻度异常到额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD），这与额颞叶功能障碍有关。1892年MARIE首先描述了ALS患者情绪不稳定。20世纪早期就有报道称ALS患者存在认知功能的变化，包括易怒、妄想和幻觉。随着运动神经元病相关痴呆的报道越来越多，发现ALS患者的痴呆属于FTD。本文将从ALS患者额颞叶功能障碍的形成过程、发病率、认知功能评估及遗传和病理等方面来阐述。 展开更多
关键词 肌萎缩侧索硬化症 额颞叶痴呆 认知功能损害 运动系统疾病 运动神经元病 功能障碍 情绪不稳定 MARIE
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肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆疾病相关9号染色体开放阅读框72基因(C9orf72)突变产物二肽重复蛋白对HeLa细胞线粒体生物学功能的影响
3
作者 张亚昆 高俊 +3 位作者 韩秋影 潘欣 李爱玲 李腾 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2021年第11期837-844,共8页
目的探究肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆疾病相关9号染色体开放阅读框72基因(C9orf72)内六核苷酸GGGGCC重复序列非常规翻译产物二肽重复蛋白聚-脯氨酸-精氨酸(poly-PR)、聚-甘氨酸-丙氨酸(poly-GA)和聚-甘氨酸-精氨酸(poly-GR)对线粒体... 目的探究肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆疾病相关9号染色体开放阅读框72基因(C9orf72)内六核苷酸GGGGCC重复序列非常规翻译产物二肽重复蛋白聚-脯氨酸-精氨酸(poly-PR)、聚-甘氨酸-丙氨酸(poly-GA)和聚-甘氨酸-精氨酸(poly-GR)对线粒体生物学功能的影响。方法首先将重复4次的人细胞色素c氧化酶亚基Ⅷ线粒体定位序列(4mt)分别插入到含二肽重复50次的pEGFP-C1-PR50,-GR50和-GA50质粒上,将该重组质粒经测序和双酶切鉴定后转染293T细胞,通过Western印迹法检测293T细胞二肽重复蛋白PR50,GR50和GA50表达水平。随后将上述重组质粒用Lipofectamine 2000分别转染HeLa细胞,通过四甲罗丹明甲酯(TMRM)和线粒体超氧化物红色荧光探针(MitoSOX)染色,用宽场荧光显微成像检测二肽重复蛋白PR50,GA50和GR50对HeLa细胞线粒体形态、数目、膜电位和氧化应激水平的影响。通过慢病毒感染HeLa细胞和嘌呤霉素筛选获得稳定表达PR50,GA50和GR50的细胞系,用ATP检测试剂盒检测PR50,GR50和GA50对细胞内ATP水平的影响。结果成功构建带有线粒体定位序列的4mt-EGFP-C1及4mt-EGFP-C1-PR50,-GR50和-GA50重组质粒。Western印迹法鉴定结果显示,二肽重复蛋白PR50,GA50和GR50在293T细胞中表达正确。线粒体功能评价实验结果表明,与4mt-EGFP-C1对照组相比,PR50和GR50过表达可使HeLa细胞线粒体形态改变,线粒体数目显著增加(P<0.05),线粒体膜电位降低(P<0.05,P<0.01),氧化应激反应增强(P<0.05,P<0.01),ATP水平下降(P<0.05);而GA50过表达则对线粒体功能无影响。结论富含精氨酸的二肽重复蛋白PR50和GR50进入线粒体,可损伤线粒体生物学功能。 展开更多
关键词 肌萎缩侧索硬化症 额颞叶痴呆 C9orf72 二肽重复蛋白 线粒体
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肌萎缩侧索硬化分子生物学研究进展 被引量：1
4
作者 徐仁伵 朱瑜 王丹 《重庆医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第4期534-538,共5页
肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的发病机制目前尚不明朗,多种遗传因素促使ALS中运动神经元变性,增加疾病的易感性。随着近年来分子生物学技术的快速发展,ALS机制研究领域的主题也趋于多样化。因此,本文结合当前分... 肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的发病机制目前尚不明朗,多种遗传因素促使ALS中运动神经元变性,增加疾病的易感性。随着近年来分子生物学技术的快速发展,ALS机制研究领域的主题也趋于多样化。因此,本文结合当前分子生物学领域最新成果和自身观点来阐述ALS可能的发病机制。 展开更多
关键词 肌萎缩侧索硬化 遗传 蛋白质集聚 内质网应激 轴浆运输 肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆
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运动神经元病合并额颞痴呆1例报告 被引量：3
5
作者 余梦楠 《第二军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2009年第1期115-116,共2页
关键词 运动神经元病 肌萎缩侧索硬化症 额颞痴呆
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TARDNA结合蛋白-43和肉瘤融合／脂肪肉瘤转运蛋白与两种神经系统变性疾病关系的研究进展
6
作者 王心宁 崔丽英 《中国医学科学院学报》 CAS CSCD 北大核心 2012年第3期286-292,共7页
神经系统变性疾病是一类由神经元变性和继发性脱髓鞘引起的慢性病,近来研究显示TAR DNA结合蛋白-43(TDP-43)和肉瘤融合/脂肪肉瘤转运蛋白(FUS/TLS)与肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)有关。与TDP-43和FUS/TLS相关的基因突变可导致... 神经系统变性疾病是一类由神经元变性和继发性脱髓鞘引起的慢性病,近来研究显示TAR DNA结合蛋白-43(TDP-43)和肉瘤融合/脂肪肉瘤转运蛋白(FUS/TLS)与肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)有关。与TDP-43和FUS/TLS相关的基因突变可导致其蛋白表达异常,进而引起细胞骨架蛋白降解和RNA代谢障碍。TDP-43和FUS/TLS相关ALS与FTD的病理学表现也具有相似的形式。虽然TDP-43与FUS/TLS之间的相互作用尚不清楚,但可以推测与二者相关的神经系统变性疾病可能具有相同的发病机制。 展开更多
关键词 TARDNA结合蛋白-43 肉瘤融合/脂肪肉瘤转运蛋白 肌萎缩侧索硬化 额颞叶痴呆 RNA加工
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神经退行性疾病中的TDP-43蛋白聚集和相变 被引量：1
7
作者 石丽君 徐安琪 朱笠 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2022年第1期8-22,共15页
随着全球老龄化人口的急剧增加,神经退行性变已经成为危害公共健康的主要疾病。在神经退行性疾病(肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性病(FTLD)和阿尔茨海默病(AD)等)患者脑组织中均能观察到蛋白质聚集形成的包涵体,其中TAR DNA结合蛋白4... 随着全球老龄化人口的急剧增加,神经退行性变已经成为危害公共健康的主要疾病。在神经退行性疾病(肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性病(FTLD)和阿尔茨海默病(AD)等)患者脑组织中均能观察到蛋白质聚集形成的包涵体,其中TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)是主要成分之一。目前已发现多个TDP-43基因突变与家族性ALS密切相关。TDP-43属RNA/DNA结合蛋白,参与细胞内多种RNA代谢过程,它可以在细胞核和细胞质之间穿梭,通过相变诱导胞质和核质包涵体的形成。本文简要总结了TDP-43在体内和体外聚集以及发生相变的研究进展。理解TDP-43的异常相变将有助于寻找神经退行性疾病的潜在治疗靶点。 展开更多
关键词 TDP-43蛋白病 肌萎缩侧索硬化症 额颞叶变性病 淀粉样聚集 液液相分离
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注重对脑部解剖结构的观察 被引量：1
8
作者 冯逢 《磁共振成像》 CAS 2012年第1期48-53,共6页
本文着重介绍了现代神经影像学技术(主要是MRI技术)在显示脑部解剖结构方面的一些优势,并讨论了相关的神经影像学诊断,列举了临床神经影像诊断工作中一些常见的、容易被忽视的问题,强调了神放射学医师需要不断学习相关专业知识的重要性。
关键词 磁共振成像 脑 解剖 多系统萎缩 多发性硬化 帕金森病 肌萎缩侧索硬化症 额颞叶变性 痴呆
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C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译的起始及其调控机制
9
作者 冯奕源 徐忠匀 +3 位作者 丁琳 尹雅芙 王辉 程维维 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2022年第10期1482-1489,共8页
作为微卫星重复扩增疾病的主要致病机制之一,异常扩增的DNA重复序列通过重复序列介导的不依赖AUG(repeat associated non-AUG,RAN)翻译产生毒性蛋白,进而造成神经元死亡。肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是最常见的... 作为微卫星重复扩增疾病的主要致病机制之一,异常扩增的DNA重复序列通过重复序列介导的不依赖AUG(repeat associated non-AUG,RAN)翻译产生毒性蛋白,进而造成神经元死亡。肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是最常见的运动神经元退行性疾病,额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)则是继阿尔茨海默病之后最常见的痴呆综合征。C9ORF72基因中GGGGCC重复序列[GGGGCC repeat,(G_(4)C_(2))_(n)]异常扩增突变是导致遗传性ALS/FTD发生的最常见的突变类型。C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n)异常扩增的致病机制通常被认为有3种:①C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n)异常扩增抑制C9ORF72基因转录,导致C9ORF72蛋白的功能缺失。②C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n)异常扩增形成的RNA聚集体,与多种RNA结合蛋白(RNA binding protein,RBP)发生不可逆结合,导致这些RBP的功能缺失。③由C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n)异常扩增形成的重复序列经RAN翻译产生多聚二肽重复蛋白(dipeptide repeat protein,DPR),导致其获得了细胞毒性。目前,越来越多的证据提示C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译在ALS/FTD疾病的发生发展中扮演重要角色。然而,C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译的起始及其调控机制仍不清楚。阐明C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译的分子机制、探索以RAN翻译为靶点延缓疾病发生发展的可行性是目前该领域内的研究热点及难点。该文重点综述了C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译的起始和调控机制相关研究的最新进展,并在此基础上探讨以C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译为靶点降低细胞毒性、减缓神经元死亡的可行性。 展开更多
关键词 C9ORF72突变 GGGGCC重复序列异常扩增 重复序列介导的不依赖AUG翻译 肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆
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