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程序性死亡蛋白-1抑制剂单药治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性研究 被引量:25
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作者 宋平安 陈晓亮 +4 位作者 姚远 高瑾 杨洋 崔洪春 张毅 《中国全科医学》 CAS 北大核心 2023年第2期241-247,共7页
背景以程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂为代表的免疫治疗近年来逐步成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方案,改变了该病的治疗格局。大部分PD-1抑制剂相关研究排除了70或75岁以上的老年晚期NSCLC患者,使得老年患者使用PD-1抑制剂治疗... 背景以程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂为代表的免疫治疗近年来逐步成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方案,改变了该病的治疗格局。大部分PD-1抑制剂相关研究排除了70或75岁以上的老年晚期NSCLC患者,使得老年患者使用PD-1抑制剂治疗的疗效及安全性数据相对较少。目的本研究旨在探讨PD-1抑制剂在老年晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。方法选取2018年10月至2021年11月在甘肃中医药大学第四附属医院胸外科和肿瘤科接受PD-1抑制剂单药治疗的65岁及以上的晚期NSCLC患者,最终纳入符合标准的患者63例。本研究中PD-1抑制剂均为已经在中国获批上市的PD-1抑制剂单抗,包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和帕博利珠单抗。通过医院电子病历系统整理患者接受治疗后的疗效及安全性数据,并对患者进行定期随访获取长期生存数据,随访至2022-03-15,收集患者PD-1抑制剂的疗效资料、老年晚期NSCLC患者的预后情况和接受PD-1抑制剂治疗的毒副作用情况,采用Cox比例风险模型探讨老年晚期NSCLC患者预后的影响因素。结果63例老年晚期NSCLC患者的中位年龄为71(65,89)岁。接受PD-1抑制剂治疗期间的最佳疗效评估结果显示无患者完全缓解,14例患者获得部分缓解,21例患者疾病稳定,28例患者疾病进展。PD-1抑制剂单药治疗晚期NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为22.2%(14/63),疾病控制率(DCR)为66.7%(14/21)。预后数据提示63例老年晚期NSCLC患者的中位无进展生存期(PFS)为3.3(2.0,4.6)个月。中位OS为10.2(6.1,14.3)个月。接受PD-1单药治疗期间,63例老年晚期NSCLC中46例患者出现了治疗相关的毒副作用(73.0%),其中3级以上的毒副作用发生率为14.3%(9/63)。常见的毒副作用类型有乏力、腹泻、皮疹和肝功能异常,发生率分别为23.8%(15/63)、19.1%(12/63)、15.9%(10/63)和14.3%(9/63)。Cox比例风险回归分析结果显示,东部肿瘤协作组(ECOG)体质状态评分和转移病灶数目是老年晚期NSCLC患者接受PD-1抑制剂后PFS的独立影响因素(HR=0.56、0.48)。结论PD-1抑制剂单药在老年晚期NSCLC患者中具有初步的疗效和可耐受的安全性。ECOG体质状态评分和转移病灶数目可能是影响该类患者PFS的潜在风险因素。 展开更多
关键词 老年人 非小细胞 免疫检查点抑制 程序性细胞死亡受体1抑制 药物疗法 治疗结果 安全性
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循环肿瘤细胞对进展期非小细胞肺癌患者程序性死亡蛋白-1抑制剂治疗效果的监测价值 被引量:3
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作者 韦传姑 陶石 +1 位作者 黄红谦 蔡颖 《中国医学前沿杂志(电子版)》 2021年第7期78-82,共5页
目的探讨循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)对进展期非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)患者程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂治疗效果的监测价值。方法选取2019年2月至2020年6月于海南医学院... 目的探讨循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)对进展期非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)患者程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂治疗效果的监测价值。方法选取2019年2月至2020年6月于海南医学院第一附属医院就诊的进展期NSCLC患者260例为研究对象,根据实体瘤临床疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)1.1将其分为有效组和无效组。采用聚合酶链反应检测患者治疗前后CTC,依据CTC水平变化情况判定患者疗效,以CTC水平降低为有效,以CTC水平上升或不变为无效;以RECIST 1.1评估疗效为标准,采用四格表评估CTC水平变化对经PD-1抑制剂治疗的进展期NSCLC患者疗效的预测作用;采用受试者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC曲线)分析治疗后CTC对进展期NSCLC患者PD-1抑制剂治疗效果的监测价值。结果RECIST 1.1判定进展期NSCLC患者有效156例(60.00%),纳入有效组,无效104例(40.00%),纳入无效组;CTC水平检测判定进展期NSCLC患者有效135例(51.92%),无效125例(48.08%)。有效组患者治疗后CTC水平均显著低于本组治疗前和无效组(均P<0.05),无效组患者治疗前后CTC水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。CTC水平预测PD-1抑制剂治疗进展期NSCLC患者疗效的准确度为82.69%,灵敏度为78.85%,特异度为88.46%,Kappa检验两种评估手段的一致性为0.651。ROC曲线显示,治疗后CTC水平评估进展期NSCLC患者PD-1抑制剂治疗有效的曲线下面积为0.768(95%CI:0.709~0.826,P<0.001),截断值为7.80 FU/3 ml。结论CTC与进展期NSCLC患者PD-1抑制剂治疗效果有关,或可作为监测PD-1抑制剂治疗效果的参考指标。 展开更多
关键词 循环肿瘤细胞 非小细胞肺癌 进展期 程序性死亡蛋白-1抑制 疗效监测
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国产细胞程序性死亡受体1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗中晚期原发性肝癌的疗效研究 被引量:41
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作者 徐金发 宋文灿 +11 位作者 郑中显 鲍瑜 华高艳 蔡清 侍伟伟 章秀芳 张建华 童舟 夏国安 刘飞 刘林涛 肖克胜 《中国全科医学》 CAS 北大核心 2022年第26期3258-3262,共5页
背景以细胞程序性死亡受体1(PD-1)和细胞程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂类为代表的免疫靶向治疗在多种肿瘤治疗中显示较高的有效率,我国已获批上市的PD-1/PD-L1抑制剂类抗肿瘤药物应用时间相对较短。目的探讨国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗... 背景以细胞程序性死亡受体1(PD-1)和细胞程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂类为代表的免疫靶向治疗在多种肿瘤治疗中显示较高的有效率,我国已获批上市的PD-1/PD-L1抑制剂类抗肿瘤药物应用时间相对较短。目的探讨国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗中晚期原发性肝癌的疗效和安全性。方法纳入池州市4家医院(池州市人民医院、池州市第二人民医院、东至县人民医院、石台县人民医院)肿瘤科2018年6月至2021年1月收治的中晚期原发性肝癌患者86例,其均初始服用甲磺酸阿帕替尼片同时联用卡瑞利珠单抗静脉滴注。评估患者治疗1、3个月时的临床疗效,并对患者进行随访,随访终点为患者疾病出现进展、全因死亡或2021-08-31。统计患者治疗期间毒副作用发生情况。结果86例患者中无因严重毒副作用退出研究者。患者治疗1、3个月总缓解率(ORR)分别为58.14%(50/86)和65.12%(56/86),疾病控制率(DCR)分别为76.74%(66/86)和82.56%(68/86)。截至2021-08-31,86例患者的随访时间为4~26个月,平均随访时间为(12±6)个月,共35例患者死亡,所有患者中位无进展生存期(PFS)为8〔95%CI(5.18,11.89)〕个月,中位总生存期(OS)为12〔95%CI(8.97,15.97)〕个月。86例患者治疗期间出现的主要毒副作用为胃肠道反应〔52例(60.47%)〕、继发性高血压〔31例(36.05%)〕、手足综合征〔18例(20.93%)〕和蛋白尿〔12例(13.95%)〕,其中胃肠道反应〔6例(6.98%)〕、继发性高血压〔2例(2.33%)〕和手足综合征〔1例(1.16%)〕出现3~5级毒副作用。结论国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗中晚期原发性肝癌的疗效良好,毒副作用相对可控。 展开更多
关键词 肝肿瘤 程序性细胞死亡受体1 免疫检查点抑制 卡瑞利珠 阿帕替尼 治疗结果
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程序性死亡蛋白-1抑制剂治疗晚期肺癌出现垂体免疫不良反应3例 被引量:10
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作者 顾阳春 刘颖 +1 位作者 谢超 曹宝山 《北京大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2022年第2期369-375,共7页
程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体-1(PD-1 ligand 1,PD-L1)的抑制剂广泛用于肺癌治疗,但引起的免疫相关不良反应(immune related adverse events,irAEs)值得关注。垂体irAEs包括垂体炎和垂体功能减退,... 程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体-1(PD-1 ligand 1,PD-L1)的抑制剂广泛用于肺癌治疗,但引起的免疫相关不良反应(immune related adverse events,irAEs)值得关注。垂体irAEs包括垂体炎和垂体功能减退,常见于细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂治疗后,而较少见于PD-1/PD-L1抑制剂治疗后。孤立性促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)缺乏是垂体irAEs的一种特殊亚型,不伴垂体其他功能紊乱和垂体肿大。本研究报告3例晚期肺癌患者,PD-1抑制剂治疗后出现孤立性ACTH缺乏及其他irAEs。病例1是68岁男性患者,先确诊PD-L1高表达的肺腺癌,采用帕博利珠单抗(pembrolizumab)单药治疗,期间出现免疫性肝炎,经高剂量甲基泼尼松龙[0.5~1.0 mg/(kg·d)]治疗后缓解;间隔11个月又确诊原发性胃癌,故在帕博利珠单抗基础上增加阿帕替尼(apatinib)治疗;帕博利珠单抗治疗共17次后,患者的肺癌和胃癌均未进展,但出现严重恶心和无力,此时甲基泼尼松龙已停药10个月,血液生化检查提示重度低钠血症(121 mmol/L,参考值137~147 mmol/L,下同),8:00 a.m.皮质醇(<1μg/dL,参考值5~25μg/dL,下同)和ACTH(2.2 ng/L,参考值7.2~63.3 ng/L,下同)降低,但甲状腺功能、性激素和泌乳素均正常。病例2是66岁男性肺腺癌患者,参加新型PD-1抑制剂HX008联合化疗的Ⅱ期临床研究(登记号:CTR20202387)。治疗5个月(共7次用药)后,患者的肺癌达到部分缓解,但恶心和呕吐却突然加重,伴轻度呼吸困难和双下肢无力,其血液生化检查提示轻度低钠血症(135 mmol/L),8:00 a.m.皮质醇(4.3μg/dL)和ACTH(1.5 ng/L)降低,但甲状腺功能正常;同时肺CT显示中度免疫性肺炎。病例3是63岁男性肺鳞状细胞癌患者,一线使用信迪利单抗(sintilimab)联合化疗,肺癌最佳疗效为部分缓解,仅出现轻度免疫性皮疹;治疗5周期后,肺癌进展,此后6个月未使用免疫治疗;再次免疫治疗前,常规评估发现8:00 a.m.血皮质醇降低(1.5μg/dL),ACTH正常(8.0 ng/L),但无肾上腺皮质功能减退症状,使用替雷利珠单抗(tislelizumab)联合化疗2周期后出现肺部感染伴持续低热、中度无力和重度低钠血症(116 mmol/L),此时,8:00 a.m.血皮质醇为3.1μg/dL,ACTH为7.2 ng/L,甲状腺功能、性激素和泌乳素均正常。这3例患者均无头痛和视力障碍,脑磁共振成像均未见垂体肿大或垂体柄增粗,且无动态变化。患者均接受了泼尼松(2.5~5 mg/d)激素替代治疗,相关症状缓解后均恢复PD-1抑制剂治疗。病例2较特殊,其因同时伴有中度免疫性肺炎而采用高剂量泼尼松[1 mg/(kg·d)]治疗,并逐渐减量至生理替代剂量,8:00 a.m.血皮质醇和ACTH恢复并维持正常,但其他两例患者的垂体功能减退均未恢复。本组病例提示,PD-1抑制剂诱发的垂体irAEs可表现为孤立性ACTH缺乏,其发病时间跨度大,临床表现不特异,恢复模式也不同。因此,对PD-1抑制剂治疗的患者,尤其是疗效好的患者,要定期监测垂体相关内分泌激素水平,警惕垂体irAEs。 展开更多
关键词 程序性细胞死亡受体1 促肾上腺皮质激素 垂体功能减退症 免疫检查点抑制 肺肿瘤
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程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂致皮肤免疫相关不良反应的临床观察 被引量:3
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作者 赵阳 关凤军 +1 位作者 韩正祥 张昕博 《陆军军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第22期2352-2357,共6页
目的探讨程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂临床应用中的皮肤免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)的发生和结局。方法回顾性队列研究2020年3月至2022年11月接受PD-1抑制剂治疗恶性... 目的探讨程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂临床应用中的皮肤免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)的发生和结局。方法回顾性队列研究2020年3月至2022年11月接受PD-1抑制剂治疗恶性肿瘤的患者456例,观察出现皮肤irAEs的种类、分级及治疗和预后。结果接受PD-1抑制剂治疗的患者中共有101例患者发生irAEs,其中反应性毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP)71例(占比70.29%),其中2级15例,1级56例,大多数患者未予特殊治疗,少部分患者加用阿帕替尼抗血管治疗后血管瘤消退;皮肤瘙痒22例(占比21.7%),其中2级4例,1级18例,外用糖皮质激素和口服抗组胺药治疗,症状在1周内好转;斑丘疹15例(占比14.8%),其中1级皮肤不良反应9例,2级皮肤不良反应6例,使用润肤剂、外用糖皮质激素和口服抗组胺药进行对症治疗后好转;白癜风样色素脱失4例(占比3.9%),其中2级1例,1级3例,均未进行特殊治疗;中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)1例,ICU支持治疗及激素抗生素应用后,皮损好转;银屑病样反应1例,为3级皮肤反应,静脉使用糖皮质激素药物后,皮损好转。结论PD-1发生的irAEs中,分级主要为1~3级,4级以上罕见。irAEs对症处理后,绝大多数可以缓解。皮肤irAEs的早期识别和充分管理可以预防症状发展恶化,皮肤irAEs总体安全可控。 展开更多
关键词 程序性细胞死亡蛋白-1 免疫检查点抑制 皮肤免疫相关不良事件
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程序性死亡蛋白-1抑制剂致银屑病样皮炎 被引量:1
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作者 杨涛 陆晟 刘业强 《临床皮肤科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第11期668-670,共3页
报告1例程序性死亡蛋白(PD)-1抑制剂导致的银屑病样皮炎并文献复习。患者男,64岁。患者因肺腺癌使用2次抗PD-1抗体治疗后头部出现皮疹,伴有轻度瘙痒2个月余,未予诊治,后斑块渐增多。皮肤科检查:头皮及面部散在浸润性红斑,上覆白色鳞屑,A... 报告1例程序性死亡蛋白(PD)-1抑制剂导致的银屑病样皮炎并文献复习。患者男,64岁。患者因肺腺癌使用2次抗PD-1抗体治疗后头部出现皮疹,伴有轻度瘙痒2个月余,未予诊治,后斑块渐增多。皮肤科检查:头皮及面部散在浸润性红斑,上覆白色鳞屑,Auspitz征(+)。皮损组织病理检查:表皮角化过度伴角化不全,浆液渗出,棘层增厚,海绵水肿形成,局灶性界面改变;真皮浅层血管周围淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润伴少量噬色素细胞浸润。诊断:银屑病样皮炎。 展开更多
关键词 程序性死亡蛋白-1抑制 药疹 银屑病 他克莫司 纳武单抗
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程序性细胞死亡受体1及其配体抑制剂在肝细胞癌治疗中的应用进展 被引量:8
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作者 王昭月 魏来 黄缘 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2021年第2期437-443,共7页
肝细胞癌(HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,由于缺乏特异性表现,超过一半的患者在初诊时已处于进展期。靶向治疗和系统化疗是进展期HCC的主要治疗方法,疗效有限。近年来,免疫治疗迅速发展。介绍了免疫检查点抑制剂——程序性细胞死亡受... 肝细胞癌(HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,由于缺乏特异性表现,超过一半的患者在初诊时已处于进展期。靶向治疗和系统化疗是进展期HCC的主要治疗方法,疗效有限。近年来,免疫治疗迅速发展。介绍了免疫检查点抑制剂——程序性细胞死亡受体1及其配体(PD-1/PD-L1)抑制剂在HCC治疗中的现状,归纳了多项临床试验的数据结果,分析了单药治疗及联合治疗的安全性及有效性。通过分析表明,免疫治疗已成为全身系统治疗的重要方法之一,尤其是联合治疗可显著提高HCC的疗效,其安全性亦在可控范围内,是未来发展的重要方向。 展开更多
关键词 细胞 免疫疗法 免疫检查点抑制 程序性细胞死亡受体1
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程序性死亡[蛋白]-1抑制剂诱导小鼠心肌炎模型的建立 被引量:1
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作者 陈怡帆 程蕾蕾 +4 位作者 沈毅辉 张卉 汪雪君 许宇辰 葛均波 《中国癌症杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第7期606-613,共8页
背景与目的:程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂诱发的心肌炎亟待通过动物模型探究治疗靶点。本研究旨在探索此类自身免疫性心肌炎小鼠模型的最佳造模方法。方法:选取6周龄健康雄性BALB/c小鼠30只,分别编号并随机分为... 背景与目的:程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂诱发的心肌炎亟待通过动物模型探究治疗靶点。本研究旨在探索此类自身免疫性心肌炎小鼠模型的最佳造模方法。方法:选取6周龄健康雄性BALB/c小鼠30只,分别编号并随机分为对照组(control组)、自身免疫性心肌炎组(TnⅠ组)和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)相关心肌炎组(TnⅠ+anti-PD-1组),每组10只。除control组外,分别于第1、7天给小鼠皮下注射0.1 mL含有0.25 mg小鼠心肌TnⅠ肽段的完全弗氏佐剂。TnⅠ+anti-PD-1组自第7天起,每次5 mg/kg腹腔注射PD-1抑制剂,每2 d给药1次,共5次,累积剂量25 mg/kg。观察小鼠的一般状态、死亡率、心脏指数、超声心动图、心肌病理学改变、血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)及CK同工酶(CK isoenzyme,CK-MB)水平。结果:与control组相比,造模第21、56天,TnⅠ和TnⅠ+anti-PD-1组体重均显著下降(P<0.05,P<0.01),两组间体重有显著差异(P<0.05),进食量均显著下降(P<0.05,P<0.01)。两组的死亡率在第21天分别为0%和10%,在第56天分别为10%和20%。第56天,TnⅠ组心脏指数未显著增加(P>0.05),TnⅠ+anti-PD-1组显著增加(P<0.05),且左心室射血分数(ejection fraction,EF)显著下降(P<0.001)。急性心肌炎期,TnⅠ组心外膜下见少量炎症细胞浸润,TnⅠ+anti-PD-1组心外膜下见大量炎症细胞浸润,心肌细胞坏死。扩张型心肌病期,TnⅠ组炎症细胞浸润减少,心肌细胞轻度边界不清、空泡化,TnⅠ+anti-PD-1组细胞坏死、空泡化、核异形更显著。第56天,TnⅠ+anti-PD-1组血清CK、CK-MB显著升高(P<0.001),且较TnⅠ组升高更明显(CK:P<0.01;CK-MB:P<0.05)。结论:建立了PD-1抑制剂诱导的、低死亡率的小鼠心肌炎模型,以心肌急慢性自身免疫炎性改变、左心室EF下降、心肌酶谱升高为突出特征。设计合成了特殊的小鼠心肌TnⅠ肽段,强化了PD-1抑制剂的造模效果。 展开更多
关键词 程序性死亡[蛋白]-1抑制 免疫检查点抑制相关心肌炎 小鼠 模型
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程序性死亡蛋白-1抑制剂致肝损伤研究进展 被引量:1
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作者 闫琪 宋立莎 辛桂杰 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2019年第9期2113-2115,共3页
随着程序性死亡蛋白-1抑制剂在肿瘤治疗中的应用,其带来的副反应--免疫相关不良反应(irAEs)也在全身发生,然而对irAEs中的肝损伤研究较少。主要阐述了程序性死亡蛋白-1抑制剂致肝损伤的分子机制、疾病分级、发病率、发病时间、血清学、... 随着程序性死亡蛋白-1抑制剂在肿瘤治疗中的应用,其带来的副反应--免疫相关不良反应(irAEs)也在全身发生,然而对irAEs中的肝损伤研究较少。主要阐述了程序性死亡蛋白-1抑制剂致肝损伤的分子机制、疾病分级、发病率、发病时间、血清学、组织学、影像学、生物标志物方面的特征以及治疗手段,进而全面认识irAEs中的肝损伤。认为其所致的肝损伤发病率虽低,但高级别肝损伤危险度较高,医务人员应引起注意,对其尽早识别并正确应对。 展开更多
关键词 药物性肝损伤 程序性死亡蛋白-1抑制
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程序性死亡蛋白-1抑制剂诱发大疱性类天疱疮21例分析 被引量:12
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作者 李思哲 何春霞 +1 位作者 左亚刚 晋红中 《中国医学科学院学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第5期603-609,共7页
目的总结程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂诱发大疱性类天疱疮(BP)的临床特点与治疗方案。方法汇总分析北京协和医院收治的与文献报道的PD-1抑制剂诱发BP病例,总结PD-1抑制剂诱发BP的诊断与治疗经验。结果共纳入21例患者,男15例,女6例,平... 目的总结程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂诱发大疱性类天疱疮(BP)的临床特点与治疗方案。方法汇总分析北京协和医院收治的与文献报道的PD-1抑制剂诱发BP病例,总结PD-1抑制剂诱发BP的诊断与治疗经验。结果共纳入21例患者,男15例,女6例,平均年龄(70.9±9.7)岁(56~86岁)。原发肿瘤以恶性黑色素瘤(38.10%)与肺癌(33.33%)为主,开始用药到诊断BP平均时长为(49.1±23.7)周。病理表现主要为表皮下水疱(76.19%)伴嗜酸性粒细胞浸润(88.24%),直接免疫荧光表现为补体C3(95%)与IgG(75%)在基底膜带呈线性沉积,血清抗体多数表现为抗BP180-NC16A抗体阳性(84.21%)。主要治疗手段为系统应用糖皮质激素,但利妥昔单抗、奥马珠单抗等生物制剂也有突出表现。结论皮肤科及肿瘤科医师应当了解PD-1具有诱发BP的风险,早期发现、及时治疗对改善患者预后具有积极而重要的临床意义。 展开更多
关键词 程序性死亡蛋白-1抑制 纳武单抗 帕博利珠单抗单抗 大疱性类天疱疮
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PD-1抑制剂治疗胃癌耐药机制的研究进展
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作者 许建江 刘涛 姜雷 《中国肿瘤临床》 北大核心 2025年第4期188-192,共5页
胃癌(gastric cancer,GC)是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管随着早期诊断技术的进步,GC的发病率在过去十年中显著下降,但其死亡率仍居高不下。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)如程序性细胞死亡蛋白1(programmed ce... 胃癌(gastric cancer,GC)是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管随着早期诊断技术的进步,GC的发病率在过去十年中显著下降,但其死亡率仍居高不下。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)如程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein-1,PD-1)抑制剂等新型免疫疗法已成为GC患者一种有潜力的治疗方法。然而,仅少数GC患者对PD-1抑制剂治疗产生持久应答,且其疗效有限。免疫治疗疗效不显著主要与PD-1抑制剂耐药的发生密切相关,但耐药机制尚未完全明确。因此,本文旨在探讨PD-1抑制剂治疗GC过程中耐药的潜在分子机制,为临床应对PD-1抑制剂耐药提供新的参考。 展开更多
关键词 胃癌 程序性细胞死亡蛋白1抑制 免疫治疗 耐药性
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西达本胺联合PD-1抑制剂对结直肠癌小鼠CD8+T细胞抗肿瘤功能的影响 被引量:3
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作者 董亮 李祥 +2 位作者 高志涛 贾慧婕 赵铁锁 《解放军医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第1期99-107,共9页
目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂西达本胺联合程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂对结直肠癌小鼠模型(MC38-OVA)中CD8^(+)T细胞抗肿瘤功能的影响。方法动物实验:采用背部皮下注射法构建MC38-OVA结直肠癌小鼠模型。将MC38-OVA荷瘤小鼠... 目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂西达本胺联合程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂对结直肠癌小鼠模型(MC38-OVA)中CD8^(+)T细胞抗肿瘤功能的影响。方法动物实验:采用背部皮下注射法构建MC38-OVA结直肠癌小鼠模型。将MC38-OVA荷瘤小鼠随机分为对照组、西达本胺组、anti-PD-1组、西达本胺^(+)anti-PD-1组,每组20只。观察荷瘤小鼠肿瘤生长情况及存活率;采用流式细胞仪检测小鼠肿瘤微环境中CD8^(+)T细胞、CD8^(+)IFN-γ^(+)T细胞、OVA抗原特异性CD8^(+)T细胞的数量及比例,以及肿瘤组织内调节性T细胞(Treg)、髓系衍生抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的表达变化。细胞实验:采用流式细胞仪检测0、10、25、50、100、200 nmol/L西达本胺处理的CD8^(+)T细胞及MC38-OVA肿瘤细胞的凋亡情况。采用流式细胞计数法及Ki-67抗体标记法检测0、100 nmol/L西达本胺处理的CD8^(+)T细胞及MC38-OVA肿瘤细胞的增殖情况。取CD8^(+)T细胞,设置对照组、西达本胺组、anti-PD-1组与西达本胺^(+)anti-PD-1组,与MC38-OVA肿瘤细胞按预设效靶比共培养,采用流式细胞仪检测CD8^(+)T细胞的杀伤能力。经0、100 nmol/L西达本胺处理的CD8^(+)T细胞与相同数量的MC38-OVA肿瘤细胞共培养,采用流式细胞仪检测CD107a的表达情况。结果荷瘤小鼠肿瘤生长及生存分析结果显示,与对照组比较,西达本胺^(+)anti-PD-1组荷瘤小鼠肿瘤生长明显受抑(P<0.05),生存率明显增高(P<0.01)。西达本胺组、anti-PD-1组、西达本胺^(+)anti-PD-1组肿瘤浸润CD8^(+)T细胞比例及数量明显高于对照组(P<0.05)。西达本胺^(+)anti-PD-1组CD8^(+)IFN-γ^(+)T细胞、OVA抗原特异性CD8^(+)T细胞比例及数量明显高于对照组、西达本胺组、anti-PD-1组(P<0.05)。体外实验显示,西达本胺可增强CD8^(+)T细胞的杀伤能力及CD107a的表达(P<0.05)。结论西达本胺联合PD-1抑制剂可明显增强瘤内浸润CD8^(+)T细胞的数量及功能,诱导抗原特异性CD8^(+)T细胞数量增多,减轻小鼠肿瘤负荷。 展开更多
关键词 T淋巴细胞 免疫检查点抑制 程序性死亡受体-1 西达本胺
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程序性死亡因子1/程序性死亡因子1配体抑制剂治疗肾细胞癌有效性及安全性的Meta分析 被引量:2
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作者 张懂理 沈冲 +2 位作者 张卫川 陈海滨 赵建军 《中国全科医学》 北大核心 2023年第30期3815-3822,3832,共9页
背景肾细胞癌因起病隐匿,缺乏早期典型的临床表现,多数患者确诊时已经发生转移或已到晚期,根治性肾细胞癌切除术疗效较差。近年来,随着靶向治疗在肿瘤治疗中广泛应用,很大程度上降低了术后复发率和死亡率,但由于存在一定的不良反应及并... 背景肾细胞癌因起病隐匿,缺乏早期典型的临床表现,多数患者确诊时已经发生转移或已到晚期,根治性肾细胞癌切除术疗效较差。近年来,随着靶向治疗在肿瘤治疗中广泛应用,很大程度上降低了术后复发率和死亡率,但由于存在一定的不良反应及并发症,因而临床治疗的有效性及安全性缺乏循证依据。目的系统评价程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子1配体(PD-L1)抑制剂治疗肾细胞癌的有效性及安全性。方法计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网及PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、Clinical Trials英文数据库和手动检索以收集PD-1/PD-L1抑制剂治疗肾细胞癌的随机对照试验,试验组为接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗,对照组为接受常规治疗或安慰剂。检索时间为建库至2022-09-30。由2位研究员独立提取和整理资料,依据Cochrane 5.3手册标准对纳入文献的质量进行评价,应用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果最终纳入11篇文献,研究对象7895例,试验组3936例,对照组3959例。Meta分析结果显示,试验组总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)优于对照组〔HR=0.87,95%CI(0.84,0.90),P<0.00001;HR=0.85,95%CI(0.78,0.92),P<0.0001〕;试验组客观缓解率(ORR)、部分缓解率(PR)、完全缓解率(CR)、基本控制率(DCR)高于对照组〔RR=1.72,95%CI(1.39,2.12),P<0.00001;RR=1.56,95%CI(1.20,2.01),P=0.0007;RR=3.05,95%CI(2.39,3.09),P<0.00001;RR=1.12,95%CI(1.05,1.20),P=0.0005〕;试验组疾病稳定率(SD)低于对照组〔RR=0.66,95%CI(0.62,0.72),P<0.00001〕。试验组和对照组疾病进展率(PD)、总不良反应发生率(AEs)、Ⅰ~Ⅱ级不良反应发生率、Ⅲ~Ⅴ级不良反应发生率比较,差异无统计学意义〔RR=0.73,95%CI(0.53,0.99),P=0.05;RR=1.01,95%CI(0.89,1.04),P=0.60;RR=1.02,95%CI(0.88,1.17),P=0.82;RR=1.02,95%CI(0.88,1.19),P=0.80〕。Egger's检验结果均为P>0.05,表明各研究间发表偏倚不显著。结论PD-1/PD-L1抑制剂治疗肾细胞癌可显著改善和提高患者的OS、PFS、ORR、PR、CR和DCR,其安全性较好,未增加患者的不良反应发生率,从而证实PD-1/PD-L1抑制剂治疗肾细胞癌在临床有效性及安全性方面有一定的优越性。 展开更多
关键词 细胞 程序性细胞死亡受体1 免疫检查点抑制 有效性 安全性 META分析
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PD-1/PD-L1抑制剂诱发免疫相关甲状腺功能障碍的影响因素及肿瘤总生存期分析 被引量:1
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作者 雷凤萍 姚涓川 +2 位作者 马婷 李海琛 崔巍 《西安交通大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2024年第6期967-974,共8页
目的探究程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂诱发免疫相关甲状腺功能障碍(irTD)的影响因素及对肿瘤总生存期(OS)的影响。方法纳入211例PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肿瘤患者,比较是否发生irTD组间的差异,并进行亚组分析... 目的探究程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂诱发免疫相关甲状腺功能障碍(irTD)的影响因素及对肿瘤总生存期(OS)的影响。方法纳入211例PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肿瘤患者,比较是否发生irTD组间的差异,并进行亚组分析。采用多因素Logistic回归分析探究irTD的影响因素,生存分析法探究是否发生irTD与OS的关系,组间比较采用log-rank检验,多模型COX回归分析评估irTD对OS的影响。结果irTD的发生率为26.1%,1级发生率13.3%,2级发生率10.0%,3~4级发生率2.8%,发生的中位时间为第9周(IQR:5~25周)。性别、吸烟史、靶向史、基线甲状腺抗体在是否发生irTD组间具有统计学差异(P<0.05)。irTD患者甲状腺球蛋白抗体(TGAb)在第3周开始升高,第6~30周高于基线水平,30周后开始下降并逐渐恢复至基线水平,甲状腺微粒体抗体(TMAb)的变化幅度小于TGAb。亚组分析显示,甲亢组首次接受免疫治疗的年龄较甲减组小(P<0.05),基线促甲状腺激素(TSH)水平低于甲减组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,基线甲状腺抗体阳性的患者发生irTD的风险是阴性患者的4.595倍(95%CI:2.286~9.239,P<0.001)。生存分析显示,irTD患者的OS更长。多模型COX回归分析显示:在调整年龄、性别、化疗、肿瘤类型、是否转移等因素后irTD患者的OS更长(HR=0.228,95%CI:0.079~0.656,P=0.006)。结论irTD严重程度以1~2级为主,3~4级少见。基线甲状腺抗体阳性是irTD发生的独立危险因素。发生irTD的患者具有更长的OS,可能是由于irTD患者具有更好的免疫应答。 展开更多
关键词 程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制 免疫相关甲状腺功能障碍(irTD) 甲状腺抗体 影响因素 总生存期(OS)
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贝伐珠单抗辅助PD-1抑制剂治疗胃癌对血清miR-20a-5p和miR-515-3p的影响研究 被引量:6
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作者 汪斐 刘佩 胡楠 《中国癌症杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第5期493-500,共8页
背景与目的:二线化疗方案治疗胃癌疗效欠佳,贝伐珠单抗属于抗血管生成分子靶向抗癌药物,信迪利单抗是一种国产的程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂,两者结合是临床治疗胃癌的新方向。本研究旨在探究贝伐珠单抗辅助PD-1... 背景与目的:二线化疗方案治疗胃癌疗效欠佳,贝伐珠单抗属于抗血管生成分子靶向抗癌药物,信迪利单抗是一种国产的程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂,两者结合是临床治疗胃癌的新方向。本研究旨在探究贝伐珠单抗辅助PD-1抑制剂治疗胃癌对血清miR-20a-5p和miR-515-3p的影响。方法:选取2019年1月—2021年7月于南京医科大学第四附属医院就诊的84例胃癌患者进行回顾性研究,根据治疗方案的不同将其分为观察组和对照组(每组各42例),对照组给予二线化疗方案治疗,观察组在对照组基础上给予贝伐珠单抗联合PD-1抑制剂(信迪利单抗)治疗,比较两组的客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、血清肿瘤标志物、免疫功能指标、血清miR-20a-5p、miR-515-3p及不良反应总发生率。本研究已通过南京医科大学第四附属医院伦理委员会的伦理审批(批件号:20230531--K061)。结果:观察组的ORR(69.05%)和DCR(85.71%)均高于对照组(40.48%、64.29%)。观察组治疗后的血清糖类抗原12-5(carbohydrate antigen 12-5,CA12-5)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)及细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokerantin-19-fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)水平均低于对照组。观察组治疗后的CD4^(+)T淋巴细胞、CD4^(+)/CD8^(+)T淋巴细胞比值均高于对照组,CD8^(+)T淋巴细胞低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后的血清miR-20a-5p、miR-515-3p水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组(28.57%)的不良反应总发生率与对照组(38.10%)相比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:贝伐珠单抗辅助信迪利单抗可有效地提高胃癌治疗效率,改善免疫功能,降低血清miR-20a-5p、miR-515-3p及肿瘤标志物表达量,且不会增加不良反应,效果显著。 展开更多
关键词 贝伐珠单抗 程序性死亡蛋白-1抑制 胃癌 miR-20a-5p miR-515-3p
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PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展 被引量:28
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作者 王钰聪 徐英辉 +5 位作者 李宏伟 王旭 孙超 郭晔 邱实 马克威 《吉林大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2019年第4期965-970,共6页
程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)信号通路是诱导肿瘤免疫逃逸的主要机制,在肿瘤形成中起免疫检查点的作用。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂通过阻断该通路而用于肿瘤的治疗。近年来,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在非小细胞肺... 程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)信号通路是诱导肿瘤免疫逃逸的主要机制,在肿瘤形成中起免疫检查点的作用。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂通过阻断该通路而用于肿瘤的治疗。近年来,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗上取得了巨大的突破。大量国际性临床研究证实PD-1抗体和PD-L1抗体单药及联合化疗或血管生成抑制剂等药物治疗NSCLC的疗效明显优于传统化疗。Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab等免疫检查点抑制剂已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准,成为NSCLC的二线治疗以及某些特定人群一线治疗的标准治疗策略。目前公认的与免疫治疗疗效确切相关的生物标志物主要有PD-L1表达水平、高度微卫星不稳定性(MSI-H)/MMR蛋白表达缺失(dMMR)和肿瘤突变负荷(TMB)。现将对免疫检查点抑制剂的作用机制、抗PD-1/PD-L1新药在NSCLC治疗中的临床研究进展及疗效预测生物标志物的选择进行综合评述。 展开更多
关键词 免疫治疗 免疫检查点抑制 程序性死亡受体1 程序性死亡配体1 非小细胞
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PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析 被引量:32
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作者 霍庚崴 宋莹 +1 位作者 贾沙沙 陈卫东 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第3期309-314,共6页
目的:系统评价PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌(non-small lung cancer,NSCLC)的疗效及安全性。方法:检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、EBSCO循证医学数据库、中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedic... 目的:系统评价PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌(non-small lung cancer,NSCLC)的疗效及安全性。方法:检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、EBSCO循证医学数据库、中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database,CBM)、中国知网(Chinese Journal Full-text Database,CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)中收录的PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs),采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果:纳入6个临床RCTs共3 238例晚期NSCLC。Meta分析结果显示,PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与化疗相比可显著延长OS(HR=0.86,95%CI=0.79~0.94,P=0.0006)和PFS(HR=0.81,95%CI=0.78~0.84,P<0.00001);1~5级血小板计数减少、呕吐、腹泻、甲状腺功能减低或亢进、皮疹、肺炎、结肠炎、肝炎、味觉障碍,3~5级肝炎的不良反应发生率较化疗组高,差异具有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。结论:PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗较单独化疗一线治疗晚期NSCLC可显著延长患者OS和PFS,但不良反应发生率较化疗高。 展开更多
关键词 非小细胞肺癌 PD-1/PD-L1抑制 化疗 程序性死亡受体-1 程序性死亡-配体1
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PD-1、VISTA表达与子宫内膜癌微环境中Th1/Th2、Th17/Treg、Th22失衡的相关性研究
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作者 柴静 张家弘 李梦雪 《实用妇产科杂志》 北大核心 2025年第7期574-579,共6页
目的:研究组织程序性死亡受体-1(PD-1)、含V结构域抑制T细胞活化的免疫球蛋白(VISTA)表达与子宫内膜癌(EC)微环境中辅助性T淋巴细胞(Th)1/Th2、Th17/调节性T细胞(Treg)、Th22失衡的相关性。方法:选择2020年3月1日至2023年6月30日于唐山... 目的:研究组织程序性死亡受体-1(PD-1)、含V结构域抑制T细胞活化的免疫球蛋白(VISTA)表达与子宫内膜癌(EC)微环境中辅助性T淋巴细胞(Th)1/Th2、Th17/调节性T细胞(Treg)、Th22失衡的相关性。方法:选择2020年3月1日至2023年6月30日于唐山市妇幼保健院收治的94例EC患者(EC组)、94例子宫内膜不典型增生患者(AH组)及94例无EC、AH等子宫和子宫内膜相关疾病人群(对照组),比较各组组织中PD-1、VISTA的表达及子宫内膜微环境中Th1/Th2、Th17/Treg、Th22水平,应用Pearson分析组织PD-1、VISTA表达与EC微环境中Th1/Th2、Th17/Treg、Th22失衡的相关性,并比较不同病理特征患者组织PD-1、VISTA阳性表达情况。结果:(1)EC组、AH组中PD-1、VISTA的表达高于对照组,且EC组高于AH组,差异均有统计学意义(P<0.05);EC组、AH组子宫内膜微环境中的Th1/Th2、Th17/Treg表达低于对照组,Th22的表达高于对照组,且EC组Th1/Th2、Th17/Treg表达低于AH组,Th22表达高于AH组,以上差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)对照组PD-1、VISTA的表达与微环境中Th1/Th2、Th17/Treg、Th22均无相关性(P>0.05);AH组和EC组中PD-1、VISTA的表达均与微环境中Th1/Th2、Th17/Treg呈负相关(r<0,P<0.05),与Th22呈正相关(r>0,P<0.05)。(3)EC患者中,PD-1的表达与其临床分期、浸润深度、淋巴结转移有关(P<0.05);VISTA的表达与其临床分期、淋巴结转移有关(P<0.05)。结论:EC组织中PD-1、VISTA呈高表达,与肿瘤微环境中Th1/Th2、Th17/Treg、Th22失衡及EC侵袭性密切相关,PD-1、VISTA免疫检查点双抑制策略或能为EC治疗提供一个新思路。 展开更多
关键词 程序性死亡受体-1 含V结构域抑制T细胞活化的免疫球蛋白 子宫内膜癌 辅助性T淋巴细胞 调节性T细胞 微环境免疫失衡 相关性
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肺腺癌化疗联合PD-1单抗免疫治疗继发重度贫血病例报道及文献复习
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作者 胡耀文 赵静 +2 位作者 高晓星 徐燕 王孟昭 《中国肺癌杂志》 北大核心 2025年第6期472-476,共5页
程序性细胞死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)单抗治疗肺腺癌可能引起罕见而严重的血液学不良反应,可出现重症贫血等表现。尽管糖皮质激素被推荐用于免疫相关不良事件的管理,但针对PD-1单抗诱发的重症贫血的治疗经验仍十分有限,... 程序性细胞死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)单抗治疗肺腺癌可能引起罕见而严重的血液学不良反应,可出现重症贫血等表现。尽管糖皮质激素被推荐用于免疫相关不良事件的管理,但针对PD-1单抗诱发的重症贫血的治疗经验仍十分有限,其疗效和安全性尚未充分验证。本文报道了1例化疗联合PD-1单抗治疗后发生重症贫血的晚期肺腺癌患者,经过系列检查,考虑诊断炎症性贫血,经足量糖皮质激素治疗后,血红蛋白显著回升,以期为临床中这类罕见血液学毒性的识别和治疗提供新的见解。 展开更多
关键词 肺肿瘤 免疫检查点抑制 程序性细胞死亡受体1 免疫相关不良事件 贫血
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PD-1抑制剂用于肝癌肝移植术前治疗的安全性探讨 被引量:15
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作者 刘召波 武聚山 +1 位作者 林栋栋 栗光明 《器官移植》 CAS CSCD 北大核心 2021年第4期445-449,共5页
目的探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂用于原发性肝癌(肝癌)肝移植术前治疗的安全性。方法回顾性分析7例术前应用PD-1抑制剂的肝癌肝移植受者的临床资料,总结受者免疫相关不良反应(irAE)发生情况及预后情况,评估PD-1抑制剂在肝癌肝... 目的探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂用于原发性肝癌(肝癌)肝移植术前治疗的安全性。方法回顾性分析7例术前应用PD-1抑制剂的肝癌肝移植受者的临床资料,总结受者免疫相关不良反应(irAE)发生情况及预后情况,评估PD-1抑制剂在肝癌肝移植受者中使用的安全性。结果 7例肝癌肝移植受者术前使用PD-1抑制剂,使用疗程为1~20个,自停药至手术间隔时间为6~120 d。5例受者发生不同程度的irAE,其中疲乏3例、发热2例、脱发2例、皮疹2例、腹泻1例、恶心1例、心肌炎1例,多数irAE毒性分级为G1~2级,1例发生G5级毒性反应(致死性心肌炎),并导致受者死亡。1例受者于术后7 d发生排斥反应,经糖皮质激素冲击治疗及增加他克莫司剂量后好转。结论 PD-1抑制剂可用于肝癌肝移植术前治疗,但应密切注意其irAE及术后排斥反应的发生。 展开更多
关键词 肝移植 免疫检查点抑制 程序性细胞死亡蛋白1抑制 原发性肝癌 免疫相关不良反应 排斥反应 纳武单抗 信迪利单抗 帕博利珠单抗 卡瑞利珠单抗
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