TAR DNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43,TDP-43),一种可变剪切因子,可以特异性地结合富含TG序列的DNA,涉及多种神经退行性疾病.分子动力学模拟方法虽然是研究分子间相互作用强有力的工具,但它非常耗时,且难以...TAR DNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43,TDP-43),一种可变剪切因子,可以特异性地结合富含TG序列的DNA,涉及多种神经退行性疾病.分子动力学模拟方法虽然是研究分子间相互作用强有力的工具,但它非常耗时,且难以对有大的构象变化的体系进行充分采样来研究其变构行为.本工作使用粗粒化的基于弹性势的高斯网络模型(Gaussian network model,GNM)研究人TDP-43与靶标DNA间相互作用的动力学.进一步地,利用本课题组之前提出的基于GNM的热力学循环方法识别TDP-43与DNA相互作用的关键残基,其微扰引起了大的结合自由能的变化.DNA结合后,TDP-43上富含正电残基的loop1和loop3片段有较大的柔性损失,这反映了它们在识别和结合中的诱导契合作用.另外发现,基于热力学循环的方法不仅识别到一些与DNA特异性相互作用有关的重要残基,而且识别到一些远离结合界面但在结合引起的分子构象变化中发挥重要作用的残基.本研究有助于理解TDP-43与DNA的特异性相互作用,可为药物设计提供重要信息,另外该方法可以很方便地拓展到其他蛋白质-核酸相互作用动力学的研究.展开更多
Bromodomain结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)已成为治疗多种疾病药物设计的重要靶标.最近在实验上发现了几种有效的靶向BRD4的抑制剂,但具体的抑制机理尚不清楚.此工作采用分子动力学模拟,动态相关性分析和结合自...Bromodomain结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)已成为治疗多种疾病药物设计的重要靶标.最近在实验上发现了几种有效的靶向BRD4的抑制剂,但具体的抑制机理尚不清楚.此工作采用分子动力学模拟,动态相关性分析和结合自由能计算研究抑制剂8Q9和8QC与BRD4(1)的结合模式.分子动力学分析表明抑制剂结合对BRD4(1)的结构柔性产生重大影响.同时动态相关性分析进一步表明抑制剂结合极大地改变了BRD4(1)的运动模式.结合自由能计算结果表明范德华相互作用是抑制剂与BRD4(1)结合的主要驱动力.采用基于残基的自由能分解方法评估了分离残基对抑制剂结合的贡献,数据表明氢键相互作用和疏水相互作用是影响抑制剂与BRD4(1)结合的关键因素.本研究有望为设计和开发靶向BRD4的抑制剂提供有意义的理论指导.展开更多
文摘TAR DNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43,TDP-43),一种可变剪切因子,可以特异性地结合富含TG序列的DNA,涉及多种神经退行性疾病.分子动力学模拟方法虽然是研究分子间相互作用强有力的工具,但它非常耗时,且难以对有大的构象变化的体系进行充分采样来研究其变构行为.本工作使用粗粒化的基于弹性势的高斯网络模型(Gaussian network model,GNM)研究人TDP-43与靶标DNA间相互作用的动力学.进一步地,利用本课题组之前提出的基于GNM的热力学循环方法识别TDP-43与DNA相互作用的关键残基,其微扰引起了大的结合自由能的变化.DNA结合后,TDP-43上富含正电残基的loop1和loop3片段有较大的柔性损失,这反映了它们在识别和结合中的诱导契合作用.另外发现,基于热力学循环的方法不仅识别到一些与DNA特异性相互作用有关的重要残基,而且识别到一些远离结合界面但在结合引起的分子构象变化中发挥重要作用的残基.本研究有助于理解TDP-43与DNA的特异性相互作用,可为药物设计提供重要信息,另外该方法可以很方便地拓展到其他蛋白质-核酸相互作用动力学的研究.
文摘Bromodomain结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)已成为治疗多种疾病药物设计的重要靶标.最近在实验上发现了几种有效的靶向BRD4的抑制剂,但具体的抑制机理尚不清楚.此工作采用分子动力学模拟,动态相关性分析和结合自由能计算研究抑制剂8Q9和8QC与BRD4(1)的结合模式.分子动力学分析表明抑制剂结合对BRD4(1)的结构柔性产生重大影响.同时动态相关性分析进一步表明抑制剂结合极大地改变了BRD4(1)的运动模式.结合自由能计算结果表明范德华相互作用是抑制剂与BRD4(1)结合的主要驱动力.采用基于残基的自由能分解方法评估了分离残基对抑制剂结合的贡献,数据表明氢键相互作用和疏水相互作用是影响抑制剂与BRD4(1)结合的关键因素.本研究有望为设计和开发靶向BRD4的抑制剂提供有意义的理论指导.
