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荧光光谱法测定二苯甲酮类卤酚与血红素加氧酶-1的相互作用 被引量：1
1
作者 刘金帅 宋婷 +1 位作者 冯秀娥 李青山 《化学研究与应用》 CAS 北大核心 2024年第7期1568-1576,共9页
采用荧光光谱法,探讨三种具有强抗炎、抗氧化活性的二苯甲酮类卤酚3,4-二羟基-3'-氯二苯甲酮(LM46)、4,5-二羟基-2,3-二溴二苯甲酮(LM48)、2,4',5'-三羟基-5,2'-二溴二苯甲酮(LM49)与血红素加氧酶-1(HO-1)的相互作用机... 采用荧光光谱法,探讨三种具有强抗炎、抗氧化活性的二苯甲酮类卤酚3,4-二羟基-3'-氯二苯甲酮(LM46)、4,5-二羟基-2,3-二溴二苯甲酮(LM48)、2,4',5'-三羟基-5,2'-二溴二苯甲酮(LM49)与血红素加氧酶-1(HO-1)的相互作用机制,结合分子对接分析其相互作用模式。在模拟生理条件下,用荧光猝灭法求得卤酚与蛋白配合物的结合常数,探讨主要作用力类型,并用同步、三维荧光光谱探讨其对HO-1蛋白构象的影响。荧光猝灭实验结果表明,随着温度的升高,LM46、LM48、LM49的猝灭常数(K_(sv))均下降,表观结合常数(K_(b))相应降低。卤酚与HO-1的相互作用发生荧光猝灭的机制属于静态猝灭。热力学数据表明,LM46、LM48和LM49与HO-1间的作用主要为范德华力、氢键或质子化等作用力,且反应可自发进行。同步荧光光谱、三维荧光光谱结果表明,卤酚与HO-1结合后,使HO-1的构象发生变化,进而影响色氨酸(Trp)或酪氨酸(Tyr)残基周围的微环境,改变HO-1腔内的疏水环境。 展开更多
关键词 荧光光谱 卤酚 血红素加氧酶-1 相互作用 分子对接
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用分子模拟方法研究HIV-1整合酶与咖啡酰基类抑制剂的相互作用 被引量：9
2
作者 刘春莉 李春华 +1 位作者 陈慰祖 王存新 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2005年第11期1229-1234,共6页
用分子对接和分子动力学(MD)模拟方法研究了一类咖啡酰基和没食子酰基类HIV-1整合酶抑制剂与整合酶之间的相互作用模式,结果表明该类抑制剂分子上的两个侧链基团(咖啡酰基或没食子酰基)与整合酶的DDE基序之间的相互作用对抑制整合酶活... 用分子对接和分子动力学(MD)模拟方法研究了一类咖啡酰基和没食子酰基类HIV-1整合酶抑制剂与整合酶之间的相互作用模式,结果表明该类抑制剂分子上的两个侧链基团(咖啡酰基或没食子酰基)与整合酶的DDE基序之间的相互作用对抑制整合酶活性起到关键作用.当侧链基团为没食子酰基时,可以提高该类抑制剂与整合酶的结合能力.采用线性相互作用能方法(LIE)计算了该类抑制剂与整合酶之间的结合自由能,预测值与实验值相吻合,均方根偏差RMSD为1.39kJ·mol-1,以上结果可为基于结构的HIV-1整合酶抑制剂设计提供有用的信息. 展开更多
关键词 HIV-1整合酶抑制剂 整合酶 分子动力学模拟 咖啡酰基 没食子酰基
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HIV-1蛋白酶与抑制剂3G3相互作用机制的分子动力学研究 被引量：2
3
作者 伊长虹 梁志强 +3 位作者 王伟 尹妍妍 李洪云 陈建中 《原子与分子物理学报》 CAS CSCD 北大核心 2013年第6期994-1001,共8页
HIV-1蛋白酶已经成为治疗艾滋病药物设计的重要靶标.本文采用分子动力学模拟和MM-PB/SA方法计算了抑制剂3G3与HIV-1蛋白酶的结合自由能,结果表明范德华作用驱动了3G3与蛋白酶的结合.同时也采用了基于残基的自由能分解方法计算了抑制剂-... HIV-1蛋白酶已经成为治疗艾滋病药物设计的重要靶标.本文采用分子动力学模拟和MM-PB/SA方法计算了抑制剂3G3与HIV-1蛋白酶的结合自由能,结果表明范德华作用驱动了3G3与蛋白酶的结合.同时也采用了基于残基的自由能分解方法计算了抑制剂-残基相互作用,结果证明残基Ala28,Val32/Val32′,Ile47,Gly49,Ile50/Ile50′,Ile84/Ile84′和Pro81′能与蛋白酶产生较为强烈的相互作用,同时也表明CH-π,π-π和CH-O相互作用控制了3G3与蛋白酶的结合.我们期望这个研究能为抗艾滋病的药物设计提供理论上的指导. 展开更多
关键词 分子动力学模拟 MM—PB SA方法 抑制剂-残基相互作用 HIV-1蛋白酶
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光谱法结合分子对接法研究1-羟基芘与过氧化氢酶的相互作用 被引量：4
4
作者 陈霖锋 张静 +1 位作者 朱亚先 张勇 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2015年第12期2394-2401,共8页
利用荧光光谱、紫外-可见吸收光谱法结合分子对接法,研究了水溶液中1-羟基芘（1-OHP）与过氧化氢酶（CAT）的相互作用.结果表明,1-OHP对CAT的内源荧光有较强的猝灭作用,且静态猝灭是引起CAT荧光猝灭的主要原因.1-OHP能与CAT形成1∶1复合... 利用荧光光谱、紫外-可见吸收光谱法结合分子对接法,研究了水溶液中1-羟基芘（1-OHP）与过氧化氢酶（CAT）的相互作用.结果表明,1-OHP对CAT的内源荧光有较强的猝灭作用,且静态猝灭是引起CAT荧光猝灭的主要原因.1-OHP能与CAT形成1∶1复合物,在290 K下其结合常数为2.96×10^5L/mol.热力学分析结果表明,1-OHP与CAT结合的作用力主要为氢键和范德华力.根据Forster的非辐射能量转移理论计算得二者结合距离为3.48 nm.同步荧光和紫外-可见吸收光谱结果表明,1-OHP-CAT复合物的形成可使CAT构象发生变化,且高浓度的1-OHP对CAT的活性有明显的抑制作用.利用分子对接法预测了1-OHP在CAT上的最优结合位点和详细的结合信息,所得结果与实验相符. 展开更多
关键词 1-羟基芘 过氧化氢酶 光谱法 分子对接 构象变化
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Kindlin与β整合素的相互作用的分子动力学模拟
5
作者 罗仙雯 方颖 +1 位作者 吴建华 李趣欢 《医用生物力学》 CAS CSCD 北大核心 2024年第S01期415-415,共1页
目的Kindlin是激活整合素的重要胞内适配蛋白,是黏附斑的主要成分。Kindlin-2与β整合素胞质尾部远端的特异性结合通过Kindlin-2的特定口袋与β整合素的TTV基序结合,该口袋的相关突变会引起kindlin-2黏附斑定位的缺失,并影响整合素的激... 目的Kindlin是激活整合素的重要胞内适配蛋白,是黏附斑的主要成分。Kindlin-2与β整合素胞质尾部远端的特异性结合通过Kindlin-2的特定口袋与β整合素的TTV基序结合,该口袋的相关突变会引起kindlin-2黏附斑定位的缺失,并影响整合素的激活,因此探索kindlin-2与β整合素突变后的结合机制,可为靶向Kindlin-2蛋白治疗的相关药物设计提供理论基础。方法通过选取kindlin-2与β1整合素的共晶体以及对接结构,借助分子动力学模拟手段,在原子水平上揭示野生型与TTV突变及疾病相关突变对kindlin与β整合素结合机制的影响。结果与野生型体系相比,突变体系存在不稳定性。关键的氢键相互作用减少,使kindlin与β整合素的相互作用减弱,解离概率增加。在受到力的拉伸下,突变体复合物解离的时间变短,解离力变小,复合物机械强度降低。结论Kindlin相关突变后会影响复合物的稳定性,增加复合物的解离概率,影响kindlin与整合素的结合,从而导致整合素激活受损、黏附斑定位缺失以及相关疾病的产生。 展开更多
关键词 β整合素 Β1整合素 远端的 氢键相互作用 共晶体 结合机制 分子动力学模拟 野生型
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5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸与牛血红蛋白相互作用的分子模拟与光谱研究 被引量：4
6
作者 毛慧 蔡炳锋 +2 位作者 赵波 李利 沈健 《化学研究与应用》 CAS CSCD 北大核心 2009年第5期675-679,共5页
运用密度泛函理论B3LYP/6-31G*方法对5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(NIA)的几何构型进行了全优化。在这基础上,用分子对接技术确定了NIA与牛血红蛋白(BHb)之间的作用位点、作用力类型及相互作用能。理论计算的结果表明NIA和BHb相互作用的静电能... 运用密度泛函理论B3LYP/6-31G*方法对5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(NIA)的几何构型进行了全优化。在这基础上,用分子对接技术确定了NIA与牛血红蛋白(BHb)之间的作用位点、作用力类型及相互作用能。理论计算的结果表明NIA和BHb相互作用的静电能是-208.9 kcal.mol-1,范德华能为-180.5 kcal.mol-1,势能为-389.4 kcal.mol-1。NIA与BHb中A链上的Leu129、Ser133残基形成氢键,而NIA分子中的骨架苯环部分易与疏水氨基酸,包括产生荧光的Tyr残基等发生作用,这与NIA能使BHb荧光淬灭的实验结果是一致的。 展开更多
关键词 5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸 牛血红蛋白 相互作用 分子模拟
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人转运蛋白SR2的原核表达及其与HIV-1整合酶体外相互作用的检测
7
作者 许晓双 张大为 孔韧 《生物学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第4期38-41,共4页
人转运蛋白SR2(TRN-SR2)与HIV-1整合酶(IN)相互作用是抗HIV治疗的有效靶点,寻找和设计该靶点的高效抑制剂具有重要的临床意义和广阔的应用前景。因此为了开展以TRN-SR2与HIV-1IN相互作用为靶点的抑制剂筛选研究,以pGEX-2T为载体的重组质... 人转运蛋白SR2(TRN-SR2)与HIV-1整合酶(IN)相互作用是抗HIV治疗的有效靶点,寻找和设计该靶点的高效抑制剂具有重要的临床意义和广阔的应用前景。因此为了开展以TRN-SR2与HIV-1IN相互作用为靶点的抑制剂筛选研究,以pGEX-2T为载体的重组质粒pGST-TRN-SR2在大肠杆菌Rosetta(DE3)中进行原核表达,并利用亲和层析纯化得到浓度为0.80mg/mL的重组TRN-SR2蛋白;然后采用生物膜干涉技术(BLI)进行体外检测重组TRN-SR2蛋白与HIV-1IN的相互作用和结合情况。结果表明,重组TRN-SR2蛋白与HIV-1IN相互结合信号明显升高,且测得平衡解离常数KD值为45.2nmol/L。最后利用均相时间分辨荧光技术(HTRF)和交叉滴定实验确定了TRN-SR2与HIV-1IN在该靶点抑制剂筛选实验体系中的最适反应浓度分别为20和40nmol/L。以上研究结果说明原核表达的重组TRN-SR2蛋白的活性较好且与HIV-1IN体外相互作用明显,同时在筛选实验体系中TRN-SR2与HIV-1IN最适浓度的确定也为后续抑制剂的筛选提供了相应的研究基础。 展开更多
关键词 HIV-1整合酶 TRN-SR2 蛋白-蛋白相互作用 BLI HTRF
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多光谱方法结合理论计算探究金属β-内酰胺酶SMB-1与亚胺培南之间的相互作用 被引量：1
8
作者 张椰莉 程建伟 +1 位作者 董晓婷 边六交 《光谱学与光谱分析》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2023年第7期2287-2293,共7页
金属β-内酰胺酶(MβLs)可以水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素,这是导致细菌感染治疗中产生耐药性的主要机制。迄今为止,由于缺乏临床批准的抑制剂,这已成为全球关注的问题。最近来自粘质沙雷氏菌的SMB-1被发现是一种新型的B3亚类MβL,... 金属β-内酰胺酶(MβLs)可以水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素,这是导致细菌感染治疗中产生耐药性的主要机制。迄今为止,由于缺乏临床批准的抑制剂,这已成为全球关注的问题。最近来自粘质沙雷氏菌的SMB-1被发现是一种新型的B3亚类MβL,它可以灭活几乎所有含β-内酰胺环的抗生素。为了明确SMB-1与β-内酰胺类抗生素的特异性分子识别和作用机制,采用内源性荧光光谱、同步荧光光谱、三维荧光光谱及分子对接方法对碳青霉烯类抗生素亚胺培南(IMIP)与金属β-内酰胺酶SMB-1之间的相互作用机制进行探究。猝灭光谱结果表明IMIP可以使SMB-1内源性荧光猝灭,且猝灭机制为动态和静态组合猝灭,其中静态猝灭为主,结合常数K a为16.11×10^(3)L·mol^(-1)(277 K),表明两者之间具有很强的结合力;根据Van’t Hoff方程得出结合过程中的热力学参数ΔG<0,ΔH=-79.65 kJ·mol^(-1),ΔS=-238.69 J·mol^(-1),说明两者的结合是由焓变和熵变共同驱动的,且氢键和范德华力为主要作用力;同步荧光结果中,随着IMIP浓度的增加,SMB-1最大发射波长均发生蓝移4.4和2.9 nm,表明Tyr和Trp残基参与IMIP与SMB-1的结合过程;三维荧光光谱中IMIP加入后,SMB-1的Peak B和Peak C强度显著降低,表明SMB-1与IMIP作用之后的微环境和构象发生了改变,与同步荧光结果一致。分子对接结果中IMIP的β-内酰胺环进入SMB-1的结合口袋,而侧链因空间位阻效应位于活性口袋的外部,表明SMB-1主要是识别IMIP的核心结构,与其R2侧链的作用较弱;与IMIP参与作用的氨基酸残基包括Ser175,Thr177,Gln157,His215和Glu217,表明这些氨基酸残基与活性部位的两个锌离子是设计具有强亲和力的SMB-1抑制剂的关键因素;结合自由能也为负值,表明两者的结合是一个自发放热的过程,与荧光结果一致。该研究提供了对SMB-1与IMIP的识别和结合的见解,可能有助于设计β-内酰胺酶新底物和开发对超级细菌具有抗性的新抗生素。 展开更多
关键词 金属β-内酰胺酶SMB-1 亚胺培南 荧光光谱 分子对接 相互作用
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多光谱法、分子对接模拟和生物膜干涉研究槲皮素与小窝蛋白-1的相互作用 被引量：2
9
作者 侯倩宜 董壮壮 +1 位作者 原红霞 李青山 《光谱学与光谱分析》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2023年第3期890-896,共7页
小窝蛋白-1(CAV-1)在动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展中发挥关键作用。为了解槲皮素与CAV-1的相互作用,在模拟生理环境和不同温度条件下,采用多光谱法、同源模建、分子对接模拟和生物膜(BLI)技术进行研究。荧光猝灭数据结果显示,猝... 小窝蛋白-1(CAV-1)在动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展中发挥关键作用。为了解槲皮素与CAV-1的相互作用,在模拟生理环境和不同温度条件下,采用多光谱法、同源模建、分子对接模拟和生物膜(BLI)技术进行研究。荧光猝灭数据结果显示,猝灭速率常数Kq值远大于2.0×10^(10) L·mol^(-1)·s^(-1),且猝灭常数KSV随温度升高而降低,证明槲皮素和CAV-1相互作用的猝灭过程为静态猝灭;而热力学参数,焓变ΔH<0、熵变ΔS<0且ΔG<0,表明二者的结合过程是自发、焓驱动的,其相互作用的主要类型为范德华力和氢键作用。通过对槲皮素与CAV-1相互作用的同步荧光光谱和三维荧光光谱分析,随着槲皮素的加入,CAV-1的荧光强度逐渐降低,证明二者之间发生了相互作用。进一步分析发现,同步荧光光谱中槲皮素使CAV-1中的芳香族氨基酸残基的最大发射波长发生了轻微红移,周围的微环境极性增强,亲水性增加,表明槲皮素的加入使CAV-1的蛋白质构象发生了改变。紫外-可见光谱结果显示,CAV-1与槲皮素之间形成了一个基态复合物,进一步证实了CAV-1与槲皮素之间的静态猝灭机制。采用同源模建技术建立CAV-1的X射线晶体结构模板。分子对接模拟结果显示两者结合力为-7.372 kcal·mol^(-1)。对接结果表明槲皮素结合点位于由GLU20,ASP70,VAL16和ARG19等氨基酸形成的活性口袋中,与GLN21,VAL16和ARG19位点产生范德华力作用,与GLU20,ASP70位点存在氢键作用力。各种作用力影响了CAV-1的微环境变化,导致其荧光猝灭,是参与复合物形成的关键因素。最后,利用BLI技术对槲皮素和CAV-1的结合进行定量研究,研究结果显示,二者具有良好的的结合活性,结合解离平衡常数K_(D)值为2.50×10^(-5) mol·L^(-1);其响应信号值随槲皮素浓度的升高而增强,表明CAV-1与槲皮素之间存在特异性结合。该研究有助于了解槲皮素与CAV-1的相互作用机制,为槲皮素治疗动脉粥样硬化的作用靶点研究提供参考。 展开更多
关键词 槲皮素 小窝蛋白-1 相互作用 多光谱法 同源模建 分子对接 生物膜干涉技术
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用分子对接方法研究HIV-1整合酶与病毒DNA的结合模式 被引量：8
10
作者 胡建平 柯国涛 +2 位作者 常珊 陈慰祖 王存新 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2008年第7期1432-1437,共6页
用分子对接方法研究了HIV-1整合酶(Integrase,IN)二聚体与3′端加工(3′Processing,3′-P)前的8bp及27bp病毒DNA的相互作用,并获得IN与27bp病毒DNA的特异性结合模式.模拟结果表明,IN有特异性DNA结合区和非特异性DNA结合区;IN二聚体B链的... 用分子对接方法研究了HIV-1整合酶(Integrase,IN)二聚体与3′端加工(3′Processing,3′-P)前的8bp及27bp病毒DNA的相互作用,并获得IN与27bp病毒DNA的特异性结合模式.模拟结果表明,IN有特异性DNA结合区和非特异性DNA结合区;IN二聚体B链的K14,R20,K156,K159,K160,K186,K188,R199和A链的K219,W243,K244,R262,R263是IN结合病毒DNA的关键残基;并从结构上解释了能使IN发挥活性的病毒DNA的最小长度是15bp.通过分析结合能发现,IN与DNA稳定结合的主要因素是非极性相互作用,而关键残基与病毒DNA相互识别主要依赖于极性相互作用.模拟结果与实验数据较吻合. 展开更多
关键词 HIV-1整合酶 病毒DNA 分子对接 结合模式 药物分子设计
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HIV-1整合酶核心区野生型和F185K突变型活性和溶解性的比较及分子动力学模拟分析 被引量：4
11
作者 何红秋 胡建平 +2 位作者 刘斌 陈慰祖 王存新 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2009年第9期1146-1153,共8页
表达纯化了野生型(WT)及F185K突变型HIV-1整合酶核心区蛋白(INC),并对二者的溶解性和活性进行了比较.实验结果表明:F185K突变后INC溶解性显著提高,活性有一定程度降低.对WT和F185KINC体系进行了1800ps的分子动力学模拟.模拟结果表明:F18... 表达纯化了野生型(WT)及F185K突变型HIV-1整合酶核心区蛋白(INC),并对二者的溶解性和活性进行了比较.实验结果表明:F185K突变后INC溶解性显著提高,活性有一定程度降低.对WT和F185KINC体系进行了1800ps的分子动力学模拟.模拟结果表明:F185KINC功能loop区柔性和蛋白质整体运动性降低,使蛋白质活性降低,F185K突变后盐桥网络的变化驱动了INC局部构象改变,引起INC表面的部分疏水残基被包埋,亲水残基暴露,相对亲水溶剂可接近面积增大,同时,突变后INC与水之间形成氢键的数量增加,与水之间作用加强,以上变化使INC溶解性提高.分子动力学模拟与实验结果相吻合.为理解蛋白质溶解性和对蛋白质进行可溶性改造提供了一定的理论依据. 展开更多
关键词 HIV-1整合酶 活性 溶解性 分子动力学模拟
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基于分子对接技术研究漆酶与介质间的结合模式与相互作用机制 被引量：4
12
作者 陶国翔 李爱秀 +2 位作者 封加栋 张敏 战丽 《化学与生物工程》 CAS 2016年第12期42-47,共6页
为深入研究漆酶-介质体系中漆酶与介质间的相互作用,基于分子对接技术计算模拟了变色栓菌漆酶与5种典型介质之间的结合模式,并在分子水平阐明了漆酶与介质的相互作用机制。结果表明,漆酶活性位点的Leu164、Asn264、Phe265、Gly392、Ala... 为深入研究漆酶-介质体系中漆酶与介质间的相互作用,基于分子对接技术计算模拟了变色栓菌漆酶与5种典型介质之间的结合模式,并在分子水平阐明了漆酶与介质的相互作用机制。结果表明,漆酶活性位点的Leu164、Asn264、Phe265、Gly392、Ala393、Ile455等氨基酸残基与介质发生疏水作用,Asp206与介质中的羟基发生氢键作用;漆酶与介质作用时His458远离了T1Cu,对漆酶氧化电势的提高具有较大贡献。为漆酶与介质结构的进一步改造以及从天然资源中挖掘新介质提供了理论指导。 展开更多
关键词 漆酶 介质 漆酶-介质体系 分子对接 结合模式 相互作用机制
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HIV-1整合酶链转移抑制剂的QSAR研究与分子设计 被引量：7
13
作者 陈艳 冯惠 +1 位作者 周俊 堵锡华 《南京理工大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第6期716-721,共6页
为了研究人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTIs)抑制活性的定量构效关系(QSAR),从而获得活性更好的抑制剂,基于拓扑理论,计算了32种INSTIs分子的电拓扑状态指数(Ei)和电性距离矢量(Mj)。通过最佳变量子集回归(LBR)方法... 为了研究人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTIs)抑制活性的定量构效关系(QSAR),从而获得活性更好的抑制剂,基于拓扑理论,计算了32种INSTIs分子的电拓扑状态指数(Ei)和电性距离矢量(Mj)。通过最佳变量子集回归(LBR)方法建立了化合物抑制活性的六元(M57,M14,E7,E13,E21,M36)QSAR模型。以模型中的6个参数为人工神经网络输入层构建反向传播(BP)算法模型,设定6∶2∶1的网络结构,相关系数R2由多元线性回归的0.946提升到0.992。分析模型的6个变量可知,影响INSTIs抑制活性的主要结构片段是>N—、—N—、—C—、—X、—C<、—CH和—OH。通过结构修饰提出3种具有较高抑制活性的新化合物。 展开更多
关键词 人类免疫缺陷病毒1型 整合酶链转移抑制剂 抑制活性 定量构效关系 分子设计 电拓扑状态指数 电性距离矢量 最佳变量子集回归
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靶向MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展 被引量：1
14
作者 陈鑫 杨倩 +1 位作者 尤启冬 郭小可 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第2期125-136,共12页
Mixed lineage leukemia 1(MLL1)是组蛋白甲基转移酶SET家族的成员之一。MLL1与WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY-30组成MLL1甲基转移酶复合物调控组蛋白H3的第4位赖氨酸的甲基化水平,对造血系统的发育和血细胞的更新至关重要。部分白血病患者... Mixed lineage leukemia 1(MLL1)是组蛋白甲基转移酶SET家族的成员之一。MLL1与WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY-30组成MLL1甲基转移酶复合物调控组蛋白H3的第4位赖氨酸的甲基化水平,对造血系统的发育和血细胞的更新至关重要。部分白血病患者体内存在因MLL1基因易位而产生的致癌蛋白——MLL1融合蛋白,MLL1融合蛋白在发挥其致癌作用时需要功能完整的MLL1酶复合物,故靶向MLL1-WDR5的蛋白-蛋白相互作用成为治疗MLL1融合型白血病的潜在策略。本文对MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的生物学机制、结构信息以及抑制剂进行了系统的总结,并结合已报道数据对该领域进行了展望,以期为后续研究提供参考。 展开更多
关键词 组蛋白甲基转移酶 MLL1 蛋白-蛋白相互作用 小分子抑制剂 进展
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用分子模拟方法研究HIV-1整合酶突变体的耐药性机理(英文) 被引量：1
15
作者 张小轶 何红秋 +1 位作者 刘斌 王存新 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2009年第5期592-600,共9页
二酮酸类化合物(DKAs)是目前最有前景的HIV-1整合酶(integrase,IN)抑制剂.为了解DKAs引起的多种耐药株共有的耐药性机理,选择3种S-1360引起的IN耐药突变体,用分子对接和分子动力学模拟,研究了野生型和突变型IN与S-1360的结合模式,基于... 二酮酸类化合物(DKAs)是目前最有前景的HIV-1整合酶(integrase,IN)抑制剂.为了解DKAs引起的多种耐药株共有的耐药性机理,选择3种S-1360引起的IN耐药突变体,用分子对接和分子动力学模拟,研究了野生型和突变型IN与S-1360的结合模式,基于该结合模式探讨了3种耐药突变体所共有的耐药性机理.结果表明:在突变体中,S-1360结合到耐药突变IN核心区中的位置靠近功能loop 3区却远离与DNA结合的关键残基,结合位置不同导致S-1360的抑制作用部分丧失;残基138到166区域的柔性对IN发挥生物学功能很重要,S-1360能与DNA结合的关键残基N155及K159形成氢键,这2个氢键作用降低了该区域的柔性,突变体中无类似氢键,因而该区域柔性增高;在突变体中,S-1360的苯环远离病毒DNA结合区,不能阻止病毒DNA末端暴露给宿主DNA;T66I突变导致残基Ⅰ的长侧链占据IN的活性口袋,阻止抑制剂以与野生型中相同的方式结合到活性中心,这均是产生抗药性的重要原因.这些模拟结果与实验结果吻合,可为抗IN的抑制剂设计和改造提供帮助. 展开更多
关键词 耐药性 HIV-1整合酶 分子动力学
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二酮酸化合物与HIV-1整合酶识别的分子模拟研究
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作者 杜文义 胡建平 +4 位作者 左柯 代田洋 刘嵬 梁立 苟小军 《中国抗生素杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第3期200-211,共12页
目的研究二酮酸类化合物（diketoacids，DKAs）与HIV-1整合酶（integrase，IN）的分子识别机制和二者复合物的构象变化，为预测同类化合物抑制活性提供理论支持。方法使用AutoDock程序包将10个二酮酸类化合物与整合酶进行了分子对接，... 目的研究二酮酸类化合物（diketoacids，DKAs）与HIV-1整合酶（integrase，IN）的分子识别机制和二者复合物的构象变化，为预测同类化合物抑制活性提供理论支持。方法使用AutoDock程序包将10个二酮酸类化合物与整合酶进行了分子对接，得到一系列对接复合物模型。选取其中两个抑制活性有明显差异的复合物进行了15ns的分子动力学模拟，并从能量和氢键的角度分析了二者与HIV-1整合酶识别的关键残基。结果二者特异性识别主要依靠与DDE基序形成的氢键，结合在由1141～M154，W61-L63和V77构成的口袋中，与实验数据吻合。基于分子动力学模拟轨迹做了结合自由能分解，其中范德华能项与IgIC50有较高的线性相关，结果表明该方程可用于此类化合物的活性预测。结论氢键是抑制剂维持活性及复合物稳定的重要作用力。结合自由能中的疏水作用与抑制活性有明确的相关性。对后续HIV-1整合酶抑制剂设计具有一定的指导意义。 展开更多
关键词 二酮酸类 HIV-1整合酶 分子对接 分子动力学模拟 自由能分解
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羟基异吲哚酮类衍生物与HIV-1整合酶的分子模拟研究
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作者 杜文义 胡建平 +3 位作者 左柯 刘嵬 梁立 代田洋 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第5期551-559,共9页
为了研究羟基异吲哚酮类衍生物与HIV-1整合酶识别的机制以及构象变化,采用Auto Dock对58个羟基异吲哚酮类衍生物与整合酶进行了分子对接,并对抑制HIV-1整合酶活性较好的两个化合物所形成的复合物模型分别进行了16 ns的分子动力学模拟。... 为了研究羟基异吲哚酮类衍生物与HIV-1整合酶识别的机制以及构象变化,采用Auto Dock对58个羟基异吲哚酮类衍生物与整合酶进行了分子对接,并对抑制HIV-1整合酶活性较好的两个化合物所形成的复合物模型分别进行了16 ns的分子动力学模拟。基于对接复合物模型分析给出了化合物与整合酶结合的主要作用力,通过分析氢键以及构象的变化,发现氨基酸残基N155与D64之间的氢键是维持整合酶催化活性所必需的DDE基序结构稳定的关键。另外,氨基酸残基Y143所在的loop区与羟基异吲哚酮类衍生物之间的疏水作用力在受体-配体识别的过程中具有重要的作用。 展开更多
关键词 羟基异吲哚酮类衍生物 分子对接 分子动力学模拟 HIV-1整合酶 构象分析
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HIV-1整合酶四聚体结构模拟及其活性位点分析 被引量：6
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作者 吴可柱 李爱秀 +2 位作者 缪有盼 刘涛 马翼 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2009年第6期549-555,共7页
HIV-1复制需要HIV-1整合酶将其环状DNA整合进宿主DNA中,这其中包括2个重要反应,即"3′-加工"和"链转移",两者均由HIV-1整合酶催化完成.阻断其中的任一反应,都能达到抑制HIV-1复制的目的.因此,了解HIV-1整合酶的完... HIV-1复制需要HIV-1整合酶将其环状DNA整合进宿主DNA中,这其中包括2个重要反应,即"3′-加工"和"链转移",两者均由HIV-1整合酶催化完成.阻断其中的任一反应,都能达到抑制HIV-1复制的目的.因此,了解HIV-1整合酶的完整结构和聚合状态,对深入探讨其作用机理及设计新型抑制剂具有重要的指导作用.然而,迄今为止仅有HIV-1整合酶单独结构域的晶体结构可供参考,而其全酶晶体结构尚未获得解析.本研究利用分子模拟技术,通过蛋白质-蛋白质/DNA分子对接、动力学模拟等方法,构建了全长整合酶四聚体的结构模型、HIV-1DNA与整合酶复合物的结构模型,进一步从理论上证实HIV-1整合酶是以四聚体形态发挥催化作用,明确"3′-加工"和"链转移"在HIV-1整合酶上的催化位点.同时,通过与作用机理相似的细菌转座子Tn5转座酶等的结构比对,推测HIV-1整合酶的核心结构域中应有第2个Mg2+存在,其位置螯合于Asp64与Glu152之间.在HIV-1整合酶结构研究的基础上,有望进一步设计出新的抗艾滋病药物. 展开更多
关键词 HIV-1整合酶 四聚体结构 分子对接 动力学模拟 活性位点
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糖尿病肾病患者尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白及肾损伤分子-1水平变化及意义 被引量：17
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作者 童俊容 何凤 +5 位作者 张虹 罗正茂 王寅 张建林 黄远航 曾健英 《中国全科医学》 CAS CSCD 北大核心 2012年第24期2785-2787,共3页
目的探讨糖尿病肾病(DN)患者尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、肾损伤分子-1(KIM-1)的水平变化及意义。方法选择在我院治疗的2型糖尿病(T2DM)患者70例,根据尿清蛋白/肌酐比值(albumin-to creatinine ratio,ACR)分为正常清蛋白尿... 目的探讨糖尿病肾病(DN)患者尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、肾损伤分子-1(KIM-1)的水平变化及意义。方法选择在我院治疗的2型糖尿病(T2DM)患者70例,根据尿清蛋白/肌酐比值(albumin-to creatinine ratio,ACR)分为正常清蛋白尿组(NA组)28例、微量清蛋白尿组(MI组)22例、大量清蛋白尿组(MA组)20例;同期选取23例非糖尿病、非肾脏病患者作为对照组。应用ELISA法检测4组患者尿液NGAL、KIM-1的水平并比较,同时分析尿NGAL/尿肌酐(Cr)及尿KIM-1/尿Cr与ACR/尿Cr之间的相关关系。结果 (1)NA组、MI组、MA组的GLU水平均高于对照组,差异有统计学意义(P均<0.05)。MA组的肾小球滤过率(GFR)较其他3组降低,差异有统计学意义(P均<0.05)。MA组的血肌酐(SCr)水平较其他3组升高,差异有统计学意义(P均<0.05)。MI组和MA组的尿NGAL/尿Cr、尿KIM-1/尿Cr均较对照组和NA组升高,差异均有统计学意义(P均<0.05)。(2)糖尿病患者尿NGAL/尿Cr与ACR/尿Cr呈正相关性(r=0.864,P<0.001),尿KIM-1/尿Cr与ACR/尿Cr亦呈正相关性(r=0.835,P<0.001)。结论 NGAL、KIM-1可能参与了DN的发生与发展,尿NGAL、KIM-1有望成为判断DN肾损害程度的指标之一。 展开更多
关键词 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白 肾损伤分子-1 糖尿病肾病
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尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和肾损伤分子-1在流行性出血热合并急性肾损伤早期诊断中的价值研究 被引量：11
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作者 刘雷 徐璐 +3 位作者 魏明明 王栋 张宜明 李新建 《中国全科医学》 CAS 北大核心 2017年第31期3902-3906,共5页
目的探讨尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)和肾损伤分子-1(KIM-1)在流行性出血热(EHF)合并急性肾损伤(AKI)早期诊断中的价值。方法选取2014年1月—2016年11月济宁医学院附属医院肾内科、ICU、呼吸科及血液科收治的符合纳入排... 目的探讨尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)和肾损伤分子-1(KIM-1)在流行性出血热(EHF)合并急性肾损伤(AKI)早期诊断中的价值。方法选取2014年1月—2016年11月济宁医学院附属医院肾内科、ICU、呼吸科及血液科收治的符合纳入排除标准的41例EHF患者。根据AKI的诊断标准,将患者分为非AKI组和AKI组,收集两组确诊时、确诊后不同时间点的血清肌酐(Scr)、尿NGAL、尿KIM-1水平。采用受试者工作特征(ROC)曲线评价尿NGAL和尿KIM-1对EHF合并AKI的早期诊断价值。结果 41例EHF患者中,合并AKI者26例(63.4%)。两组患者确诊时Scr、确诊时尿KIM-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组患者Scr水平在确诊后24、48、72 h比较,差异有统计学意义(P<0.05);尿NGAL水平在确诊时及确诊后2、4、8、12、24h比较,差异有统计学意义(P<0.05);尿KIM-1水平在确诊后2、4、8、12、24 h比较,差异有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析显示,确诊后2 h尿KIM-1水平、确诊后2 h尿NGAL水平与确诊后24 h Scr水平呈正相关(r值分别为0.673、0.846,P<0.01)。确诊后2 h尿NGAL诊断EHF合并AKI的ROC曲线下面积为0.822[95%CI(0.692,0.952)],截点值为40.15 pg/ml;确诊后2 h尿KIM-1的曲线下面积为0.785[95%CI(0.643,0.927)],截点值为0.55 pg/ml。结论尿NGAL和尿KIM-1可能可以作为EHF患者是否合并AKI的早期诊断标志物。 展开更多
关键词 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 肾损伤分子-1 流行性出血热 急性肾损伤
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