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Notch1和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1在糖尿病小鼠视网膜中的表达 被引量：4
1
作者 秦秀虹 张珍珍 +2 位作者 许海涛 张丽红 吴雅臻 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第4期340-344,共5页
背景 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）在糖尿病视网膜病变（DR）发生过程中具有重要作用,而Notch1是生物体重要的信号转导通路,可能参与对视网膜新生血管性疾病的拮抗过程,Notch1是否参与了DR的发生还未得到证实. 目的 探讨Notch1... 背景 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）在糖尿病视网膜病变（DR）发生过程中具有重要作用,而Notch1是生物体重要的信号转导通路,可能参与对视网膜新生血管性疾病的拮抗过程,Notch1是否参与了DR的发生还未得到证实. 目的 探讨Notch1、Dll4、PARP-1、Akt、核因子-κB（NF-κB）及caspase-3在糖尿病小鼠视网膜组织及高糖视网膜血管内皮细胞（RVECs）中的表达. 方法 建立糖尿病小鼠模型,应用免疫组织化学法和Western blot法检测Notch1、Dll4、PARP-1、Akt、NF-κB及caspase-3在糖尿病小鼠视网膜组织及RVECs的表达.结果 Notch1、Dll4、p-Akt在糖尿病小鼠视网膜组织中的表达量比正常对照组明显降低,而PARP-1、caspase-3在糖尿病小鼠视网膜组织中的表达量比正常对照组明显增加,差异均有统计学意义（均P＜0.05）,但NF-κB的表达量无明显变化,差异无统计学意义（t=0.748,P=0.530）.RVECs中Notch1、p-Akt的表达量随葡萄糖浓度的增高而增加,而剪切型PARP-1、caspase-3的表达量则随葡萄糖浓度的增高而降低,在葡萄糖浓度为30 mmol/L时上述变化最显著,与正常对照组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）,而NF-κB的表达量无明显变化. 结论 在糖尿病小鼠视网膜中,剪切型PARP和caspase-3蛋白的表达上调,但Notch1、p-Akt蛋白的表达量下调.剪切型PARP和caspase-3表达量随葡萄糖浓度的增高而增加,Notch1、p-Akt则相反. 展开更多
关键词 NOTCH1 糖尿病视网膜病变 视网膜 血管内皮细胞 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1
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多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1通过激活NF-κB途径导致高糖人视网膜血管内皮细胞凋亡 被引量：5
2
作者 卢建民 张珍珍 +2 位作者 郑玥 马翔 秦秀虹 《眼科新进展》 CAS 北大核心 2015年第2期111-115,共5页
目的探讨多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1[poly(adenosine diphosphate-ribose)polymeras-1,PARP-1]和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)在高糖人视网膜血管内皮细胞(retinal vascular endothelial cells,RVEC)中的相互作用及其在人RVE... 目的探讨多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1[poly(adenosine diphosphate-ribose)polymeras-1,PARP-1]和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)在高糖人视网膜血管内皮细胞(retinal vascular endothelial cells,RVEC)中的相互作用及其在人RVEC中的表达定位及作用机制。方法体外培养人RVEC及HEK293T细胞,并进行传代,同时构建高糖人RVEC细胞模型。构建PARP-EGFP及Flag-NF-κB质粒,酶切鉴定后转染高糖培养的人RVEC,Western blot法检测重组质粒表达目的基因的效果,并应用Western blot法和免疫共沉淀法检测高糖人RVEC中PARP-1和NF-κB的相互作用。PARP-EGFP和Flag-NF-κB质粒共转染人RVEC,激光共聚焦扫描显微镜检测PARP-1和NF-κB在高糖人RVEC中的定位及其相互作用。结果人RVEC复苏后24 h贴壁,细胞呈扁平梭形,3 d左右细胞开始融合呈铺路石样,单层生长,铺满瓶底,并可见接触抑制现象。成功构建PARP-EGFP及Flag-NF-κB质粒,并有效表达目的基因。免疫共沉淀结果显示PARP-1和NF-κB是相互作用的蛋白质,高糖组NF-κB p50的条带比正常对照组明显增粗,并且高糖情况下PARP-1结合NF-κB的量较正常对照组明显增加。激光共聚焦扫描显微镜结果显示PARP和NF-κB均表达于正常的人RVEC的细胞核和核周区域,当受到高浓度葡萄糖影响后,PARP-1和NF-κB均集中表达于细胞核内,尤以NF-κB最显著。结论 PARP-1和NF-κB是相互作用的蛋白质,血糖增高时,PARP-1可能进入细胞核内并结合同时进入细胞核的NF-κB,激活NF-κB信号通路,引起RVEC凋亡,导致DR的发生。 展开更多
关键词 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1 核因子-ΚB 视网膜血管内皮细胞 糖尿病视网膜病变
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多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂AG014699联合化疗对三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231增殖的影响 被引量：7
3
作者 孙颖 丁焕 +1 位作者 黎晓晴 黎莉 《中国医学科学院学报》 CAS CSCD 北大核心 2014年第2期135-139,共5页
目的研究多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂AG014699联合多西他赛（DTX）或卡铂（CBP）对三阴性乳腺癌细胞株MDA—MB-231增殖的影响，探讨PARP抑制剂AG014699联合化疗是否有协同抗肿瘤效应。方法PARP抑制剂AG014699与DTX、CBP单... 目的研究多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂AG014699联合多西他赛（DTX）或卡铂（CBP）对三阴性乳腺癌细胞株MDA—MB-231增殖的影响，探讨PARP抑制剂AG014699联合化疗是否有协同抗肿瘤效应。方法PARP抑制剂AG014699与DTX、CBP单独或联合作用于MDA—MB-231细胞，细胞增殖及细胞毒性实验法检测细胞增殖并用联合用药公式分析合用效应（q值0.85—1．15为单纯相加，〉1．15为协同，〈0．85为拮抗）；流式细胞仪分析细胞凋亡及周期分布。结果PARP抑制剂AG014699、DTX、CBP单独作用于MDA—MB-231细胞，均可抑制增殖，诱导凋亡，引起细胞周期阻滞；PARP抑制剂AG014699（10μmol／L）与DTX（10^-8、10^-7、10^-6、10^-5mol／L）、CBP（10^-5、10^-4mol／L）联合作用时，q值在0．85—1．15，显示相加效应；PARP抑制剂AG014699与CBP（10^-3mol／L）联合作用时，q值〉1．15，显示协同效应。PARP抑制剂AG014699联合DTX或CBP能进一步促进凋亡，并使G2／M期细胞比例增加。结论PARP抑制剂AG014699联合化疗药物DTX或CBP能显著抑制MDA—MB．231细胞增殖，发挥相加或协同抗肿瘤作用。 展开更多
关键词 三阴性乳腺癌 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 多西他赛 卡铂
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中国汉族、布依族和壮族群体中聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1基因多态性 被引量：3
4
作者 唐焕文 庄志雄 +4 位作者 梁海荣 李荣成 何云 农艺 黄月葵 《中山大学学报（医学科学版）》 CAS CSCD 北大核心 2003年第5期432-434,438,共4页
【目的】探讨人类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)5个外显子核苷酸多态性。【方法】采用聚合酶链式反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)和银染技术检测3个民族(汉族、布依族和壮族)634名正常人PARP-1基因多态性。【结果】在3个民族634名正... 【目的】探讨人类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)5个外显子核苷酸多态性。【方法】采用聚合酶链式反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)和银染技术检测3个民族(汉族、布依族和壮族)634名正常人PARP-1基因多态性。【结果】在3个民族634名正常人血标本的5个外显子扩增产物SSCP电泳条带中,219名汉族人PARP-1基因5个外显子均未检出多态性条带;203名布依族和212名壮族人PARP-1基因的5个外显子扩增产物中分别有2例的外显子20检出1条多态性条带,其余4个外显子扩增产物未见多态性条带。【结论】PARP-1基因第20外显子上可能存在多态性。 展开更多
关键词 汉族 布依族 壮族 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 基因多态性 聚合酶链式反应-单链构象多态性 银染技术
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多聚二磷酸腺苷聚合酶1与动脉粥样硬化 被引量：3
5
作者 霍清伟 李东风 龙程 《生物化学与生物物理进展》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2012年第5期423-428,共6页
心血管疾病已经成为发达国家威胁生命的主要疾病,而动脉粥样硬化是最常见的心血管疾病之一.近来研究发现,多聚二磷酸腺苷聚合酶1(PARP1)在动脉粥样硬化致病机理中起着重要的作用.PARP1为PARP家族中含量最丰富的核酶,担负着DNA缺口敏感... 心血管疾病已经成为发达国家威胁生命的主要疾病,而动脉粥样硬化是最常见的心血管疾病之一.近来研究发现,多聚二磷酸腺苷聚合酶1(PARP1)在动脉粥样硬化致病机理中起着重要的作用.PARP1为PARP家族中含量最丰富的核酶,担负着DNA缺口敏感酶的功能,具有双向作用.正常情况下,它参与DNA损伤的修复,但过量激活则消耗NAD+和ATP使细胞功能紊乱,最终坏死.一些疾病的细胞程序性死亡机制可能与此相关,这些疾病包括动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病及相关的心血管功能紊乱.有趣的是,除DNA损伤激活PARP1外,最近又发现激酶、多胺、咖啡因代谢物、茶碱和四环素等也可以参与PARP1的调节,核因子(NF-κB)和细胞内Ca2+也参与PARP1的调节.本文总结了靶点PARP的生物功能和基本原理,动脉粥样硬化致病的可能机制以及PARP1对其调节的研究进展,将对动脉粥样硬化的研究提供有力帮助. 展开更多
关键词 多聚二磷酸腺苷聚合酶1 动脉粥样硬化 NF-κB DNA损伤 心血管疾病 细胞内钙离子
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大肠癌中聚(腺苷二磷酸核糖)水解酶对聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶的调节作用及意义 被引量：3
6
作者 李佳 林玲 王娅兰 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2009年第5期420-422,共3页
目的初步探讨大肠癌中聚(腺苷二磷酸核糖)水解酶[Poly(ADP-ribose)glycohydrolase,PARG]与聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]的关系。方法应用S-P免疫组化检测人大肠癌组织中PARG、PARP的表达;以PARG抑制剂丹... 目的初步探讨大肠癌中聚(腺苷二磷酸核糖)水解酶[Poly(ADP-ribose)glycohydrolase,PARG]与聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]的关系。方法应用S-P免疫组化检测人大肠癌组织中PARG、PARP的表达;以PARG抑制剂丹宁酸(Gallotannin,GLTN)为处理因素,采用流式细胞计数检测小鼠结肠腺癌CT26细胞中PARG、PARP表达变化。结果PARG和PARP在人大肠癌组织中的表达呈正相关(r=0.300 01,P<0.05);流式细胞计数显示,用GLTN处理后,小鼠结肠腺癌CT26细胞中PARG、PARP的阳性细胞率分别较对照组降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论大肠癌中PARG和PARP的表达有相关性,PARG抑制剂可以抑制PARG及PARP表达,PARG可能对PARP具有调节作用。 展开更多
关键词 聚(腺苷二磷酸核糖)水解酶 聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶 大肠癌
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聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶──在DNA损伤修复及程序性死亡中的作用 被引量：3
7
作者 罗瑛 孙志贤 吴祖泽 《生物化学与生物物理进展》 CSCD 北大核心 1996年第4期308-312,共5页
聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ）是存在于多数真核细胞中的一个蛋白质翻译后修饰酶，它可催化组蛋白Ｈ１等重要核蛋白及它自身的聚腺苷二磷酸核糖基化作用．细胞受到外界损... 聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ）是存在于多数真核细胞中的一个蛋白质翻译后修饰酶，它可催化组蛋白Ｈ１等重要核蛋白及它自身的聚腺苷二磷酸核糖基化作用．细胞受到外界损伤因子作用时，ＤＮＡ发生链断裂，ＰＡＲＰ结合到ＤＮＡ断裂口，其催化活性被激活，修饰受体蛋白，进而引发一系列级联反应这种性质使ＰＡＲＰ有可能作为细胞内的分子感受器和传感器，启动细胞内对损伤作出反应的信号传导机制，从而根据细胞受损程度决定细胞的命运：修复或是死亡． 展开更多
关键词 聚腺苷二磷酸 核糖基聚合酶 DNA损伤 修复
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聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1与DNA双链断裂修复的相关性 被引量：4
8
作者 陈利俊 马丽 李莉萍 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第6期620-626,共7页
DNA双链断裂(double strand breaks,DSBs)是细胞最严重的DNA损伤形式。细胞通过同源重组(homologous recombination,HR)和非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)途径修复DNA双链断裂损伤。聚腺苷二磷酸核糖基化(poly(ADP-rib... DNA双链断裂(double strand breaks,DSBs)是细胞最严重的DNA损伤形式。细胞通过同源重组(homologous recombination,HR)和非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)途径修复DNA双链断裂损伤。聚腺苷二磷酸核糖基化(poly(ADP-ribosyl)ation,PARylation)是蛋白质翻译后修饰过程,这个过程由聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶家族(poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs)催化完成。PARP1作为PARPs家族最重要的成员,其在DNA损伤应答方面发挥重要作用。研究显示,PARP1在DSBs修复过程中发挥关键作用,参与DSBs的早期应答反应及其具体修复途径,可依据KU蛋白的存在与否发挥不同的特定作用。本文较全面地综述了PARP1在DNA双链断裂修复方面的潜在作用,将为临床疾病的诊治提供新的思路。 展开更多
关键词 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1 DNA双链断裂 同源重组 非同源末端连接
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聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1功能与其抑制剂的作用及耐药机制 被引量：2
9
作者 刘雨 周筱 王嘉东 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第7期829-838,共10页
聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP1)是细胞中重要的修饰酶,其最广为人知的作用是通过自身PAR修饰,募集以XRCC1为首的多种DNA损伤修复效应蛋白质,参与DNA单、双链损伤修复。PARP1还能通过促进复制叉停滞与核... 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP1)是细胞中重要的修饰酶,其最广为人知的作用是通过自身PAR修饰,募集以XRCC1为首的多种DNA损伤修复效应蛋白质,参与DNA单、双链损伤修复。PARP1还能通过促进复制叉停滞与核小体解聚,为DNA损伤修复提供有利条件,维持基因组稳定性。近年来,除DNA损伤修复方面的作用,还发现PARP1能影响细胞凋亡、自噬与炎症通路,与神经退行性疾病的发生发展密切相关。而PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)是一种靶向PARP1,与细胞同源重组(homologous recombination,HR)缺陷表型共同作用,产生合成致死效应的抗肿瘤药物。该药物可捕获PARP1并抑制其活性,一方面直接干扰PARP1参与的DNA损伤修复通路,另一方面也抑制了PARP1介导的DNA损伤修复通路选择和复制叉停滞,使细胞基因组不稳定。然而,在临床治疗中常发现肿瘤细胞对PARPi不敏感。肿瘤细胞对PARPi耐药与自身基因突变高度相关,这些基因分别作用于细胞HR修复途径、PARP1循环途径、复制叉稳定性和药物主动外排等方面,在耐药肿瘤患者中确定具体的突变位点,将为临床治疗提供帮助。本文旨在对PARP1的功能作一综述,并重点介绍PARPi的作用机制和与肿瘤耐药相关的突变基因及其耐药机制,以期加深对细胞中PARP1介导的DNA损伤修复通路的认识,并为将来的临床治疗提供新思路。 展开更多
关键词 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂 DNA损伤修复 合成致死
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稳定敲降多腺苷二磷酸核糖聚合酶1的HaCaT细胞的建立
10
作者 刘峰 肖智勇 +3 位作者 程军平 蒋宁 周文霞 张永祥 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2022年第8期584-591,共8页
目的构建多腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)短发夹RNA(shRNA)的慢病毒载体质粒,获取稳定敲降PARP-1蛋白的人永生化表皮角化形成细胞HaCaT(PARP-1 KDHaCaT细胞)。方法针对PARP-1 mRNA设计干扰序列shRNA,用限制性内切酶技术将干扰序列shRN... 目的构建多腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)短发夹RNA(shRNA)的慢病毒载体质粒,获取稳定敲降PARP-1蛋白的人永生化表皮角化形成细胞HaCaT(PARP-1 KDHaCaT细胞)。方法针对PARP-1 mRNA设计干扰序列shRNA,用限制性内切酶技术将干扰序列shRNA插入慢病毒载体质粒pLVX-shRNA2-puro,构建含PARP-1 shRNA的慢病毒载体质粒(pLVX-shRNA2-puro-PARP-1),酶切和核酸测序鉴定该质粒是否构建成功。采用脂质体转染法将该质粒载体转染至HEK293T细胞包装慢病毒。将带有PARP-1 shRNA的慢病毒颗粒〔感染复数为100〕感染HaCaT细胞,经嘌呤霉素3 mg·L^(-1)筛选15 d,用Western印迹法和实时定量PCR(RT-qPCR)检测PARP-1蛋白和mRNA表达水平,验证PARP-1 KD HaCaT细胞PAPR-1敲降效果。用相同方式构建阴性对照细胞(NCHaCaT细胞)。随后分别将NCHaCaT和PARP-1 KDHaCaT细胞分为细胞对照组、DNA损伤剂硫芥(SM)100和1000μmol·L^(-1)组,孵育6和24 h后制备细胞裂解液,用Luminex法测定磷酸化组蛋白H2AX(γ-H2AX)表达水平。结果DNA测序和酶切结果表明,所构建的慢病毒载体质粒中含有PARP-1 shRNA序列,表明含PARP-1 shRNA的慢病毒载体质粒构建成功。RT-qPCR结果显示,PARP-1 KDHaCaT细胞中PARP-1 mRNA水平降低为NCHaCaT细胞的约14%;Western印迹法结果显示,PARP-1 KDHaCaT细胞中PARP-1蛋白表达水平降低为NCHaCaT细胞的约10%。DNA损伤剂SM 1000μmol·L^(-1)作用24 h后,与NCHaCaT细胞相比,PARP-1 KDHaCaT细胞γ-H2AX表达水平明显增加(P<0.01)。结论成功构建含PARP-1 shRNA的慢病毒载体质粒,并获得稳定敲降PARP-1的HaCaT细胞。 展开更多
关键词 多腺苷二磷酸核糖聚合酶1 RNA干扰 HACAT细胞
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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的功能及其抑制剂潜在的临床应用 被引量：2
11
作者 王慧源 孙宏斌 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2007年第7期743-747,共5页
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是人体重要的酶之一,参与染色质松弛、信号转录、DNA修复和细胞凋亡等生理过程。PARP过度激活则引起细胞坏死,从而介导多种病理过程。因此,抑制PARP可能会起到对某些疾病的治疗作用。本文综述了PARP的功能... 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是人体重要的酶之一,参与染色质松弛、信号转录、DNA修复和细胞凋亡等生理过程。PARP过度激活则引起细胞坏死,从而介导多种病理过程。因此,抑制PARP可能会起到对某些疾病的治疗作用。本文综述了PARP的功能及PARP抑制剂的潜在临床应用。 展开更多
关键词 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 抑制剂 DNA损伤修复 细胞坏死
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多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂不良反应管理指导意见 被引量：1
12
作者 浙江省医学会妇产科学分会 浙江省医学会泌尿外科学分会 +14 位作者 浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会 浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会(筹) 浙江省数理医学学会泌尿专业委员会 黄萍 郑小卫 沈源明 张英丽 周峰 吕卫国 朱笕青 张大宏 丁国庆 金百冶 王晓稼 张瑾 《浙江大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2022年第6期765-774,共10页
多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的常见不良反应包括血液系统不良反应、消化系统不良反应和疲劳等。血液系统不良反应防治要点包括定期监测血常规,在常规治疗无效时转至血液科就诊,警惕骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病的发生;消... 多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的常见不良反应包括血液系统不良反应、消化系统不良反应和疲劳等。血液系统不良反应防治要点包括定期监测血常规,在常规治疗无效时转至血液科就诊,警惕骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病的发生;消化系统不良反应防治重点包括服药时间正确、食物清淡、饮水适量,及时对症处理、预期性恶心呕吐预防等;疲劳的原因多样,在处理前应充分评估原因,并根据需要给予按摩疗法、心理社会干预等非药物治疗和哌甲酯、西洋参等药物治疗。此外,尼拉帕利和氟唑帕利会导致高血压、高血压危象及心悸,使用过程应注意监测血压、心率,及时对症处理,必要时进行多学科会诊。当患者用药期间出现咳嗽、呼吸困难时,应行高分辨率CT、支气管镜等检查排查肺炎,必要时停止PARP抑制剂,给予糖皮质激素和抗菌药物治疗。最后,还应重视PARP抑制剂的药物相互作用管理、患者自我管理和定期监测随访,以最大程度降低不良反应的风险和危害。 展开更多
关键词 多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 PARP 不良反应 临床管理 专家意见
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聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂研究进展 被引量：3
13
作者 齐静(综述) 刘宁波(综述) 赵路军(审校) 《中国肿瘤临床》 CAS CSCD 北大核心 2018年第10期521-524,共4页
肿瘤基因的不稳定性使其更容易产生并积累DNA损伤,但同时也会导致肿瘤DNA损伤修复功能发生部分丢失,使其更依赖于尚存的DNA修复路径,充分修复放化疗所致的DNA损伤,导致放化疗抵抗。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase... 肿瘤基因的不稳定性使其更容易产生并积累DNA损伤,但同时也会导致肿瘤DNA损伤修复功能发生部分丢失,使其更依赖于尚存的DNA修复路径,充分修复放化疗所致的DNA损伤,导致放化疗抵抗。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂可以在同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)肿瘤细胞中充分修复DNA损伤,产生协同细胞杀伤的作用。目前,多种PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)通过美国食品药品监督管理局(FDA)审批用于晚期卵巢癌患者,多项临床试验也正在评估PARPi单药或联合放化疗是否可以使更多患者获益,以及毒性是否可以耐受,研究对象也从卵巢癌扩大到乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、肺癌、胰腺癌、腹膜肿瘤、头颈部肿瘤、脑瘤、鳞状细胞癌及肉瘤等。本文对已应用于临床的PARPi研究情况及面临的问题进行综述。 展开更多
关键词 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂 PARP DNA损伤修复
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多(二磷酸腺苷-核糖)水解酶抑制剂单宁酸对糖尿病大鼠肾脏病变的影响及其机制 被引量：1
14
作者 曲萌 赵丽艳 +3 位作者 李才 李相军 孙波 魏海峰 《吉林大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2010年第6期1026-1029,F0002,共5页
目的:研究多(二磷酸腺苷-核糖)水解酶(PARG)抑制剂单宁酸(GLTN)对糖尿病大鼠肾脏病变的影响并探讨其可能的机制。方法:将实验动物随机分为正常对照组(NC组)、糖尿病组(DM组)、糖尿病3-氨基苯甲酰胺(3-AB)处理组(CDT组)、糖尿病GLTN低剂... 目的:研究多(二磷酸腺苷-核糖)水解酶(PARG)抑制剂单宁酸(GLTN)对糖尿病大鼠肾脏病变的影响并探讨其可能的机制。方法:将实验动物随机分为正常对照组(NC组)、糖尿病组(DM组)、糖尿病3-氨基苯甲酰胺(3-AB)处理组(CDT组)、糖尿病GLTN低剂量(20mg·kg-1·d-1)处理组(LDT组)和糖尿病GLTN高剂量(30mg·kg-1·d-1)处理组(HDT组),12周后检查各组动物血糖、血肌酐、尿素氮、尿蛋白排泄率水平及肾脏病变情况,免疫组织化学法检测各组大鼠肾组织PARP阳性信号表达。结果:与DM组比较,LDT和HDT组血糖水平明显降低(P<0.01),血肌酐、尿素氮水平和尿蛋白排泄率也明显降低(P<0.01,P<0.05,P<0.01),LDT和HDT组糖尿病大鼠的肾脏病变程度减轻,肾组织PARP蛋白表达降低(P<0.05)。但LDT和HDT组之间上述肾功能参数比较差异无显著性(P>0.05)。结论:GLTN可降低糖尿病大鼠的血糖水平,抑制肾组织PARP表达,改善肾脏功能和形态异常。 展开更多
关键词 单宁酸 多(二磷酸腺苷-核糖)水解酶 多(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶 糖尿病肾病
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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)治疗卵巢癌:影像学研究进展 被引量：1
15
作者 王艺霖 徐晓娟 陈雁 《中国医学影像技术》 CSCD 北大核心 2023年第4期618-621,共4页
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)的出现,开启了维持治疗卵巢癌的新篇章,使大部分患者预后得到明显改善。影像学可对患者进行非侵入性全面评估,为临床诊治提供重要信息。本文就PARPi作用原理及影像学有关PARPi治疗卵巢癌进展进行综述。
关键词 卵巢肿瘤 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 诊断显像
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基于小分子化合物库筛选协同多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂杀伤卵巢癌细胞的药物 被引量：1
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作者 李含笑 李小满 +1 位作者 罗业飞 王嘉东 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第4期452-464,共13页
多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂是一类靶向DNA修复缺陷癌细胞的新型药物。早期研究表明PARP抑制剂取得了令人满意的结果,然而药物治疗后出现的耐药机制尚未完全揭露。因此,有必要寻找更多的靶向药物与P... 多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂是一类靶向DNA修复缺陷癌细胞的新型药物。早期研究表明PARP抑制剂取得了令人满意的结果,然而药物治疗后出现的耐药机制尚未完全揭露。因此,有必要寻找更多的靶向药物与PARP抑制剂联用,以达到杀伤肿瘤细胞的目的。本文基于379种小分子化合物和PARP抑制剂尼拉帕尼(Niraparib)的联合用药筛选,通过细胞增殖实验、克隆存活实验和免疫荧光染色等方法筛选潜在的具有协同PARP抑制剂杀伤卵巢癌细胞的药物。结果表明,其中有8种小分子化合物具有较好的联合用药效果,包括2种已经报道的与PARP抑制剂具有联用效果的小分子化合物STF-118804和Disulfiram。我们从中选取原肌球蛋白受体激酶A(tropomyosin receptor kinase A,TrKA)的抑制剂GW441756,进行了多种肿瘤细胞的验证以及初步机制的探究。Niraparib和TrKA抑制剂的联合用药显著增加肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性(P<0.05)。从机制上分析,联合用药组细胞内γH2AX foci的数目显著增加(P<0.05),说明TrKA抑制剂阻碍损伤后细胞的DNA损伤修复能力;同时,联合用药显著降低细胞内同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)标志物RAD51 foci(P<0.05)的形成,说明TrKA抑制剂可能通过抑制细胞的HRR效率阻碍细胞的DNA损伤修复。本研究的结果提示,TrKA抑制剂可以作为一种与PARP抑制剂联用杀伤卵巢癌细胞的潜在药物。 展开更多
关键词 多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 尼拉帕尼 原肌球蛋白受体激酶A 同源重组修复
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miR-637、miR-223-3p、PARP14在甲状腺癌中的表达及与临床特征的相关性
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作者 冯玉俊 王林娜 +1 位作者 赵正历 刘海楠 《医学研究与战创伤救治》 CAS 北大核心 2024年第6期598-603,共6页
目的 探究miR-637、miR-223-3p、多聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶14(PARP14)在甲状腺癌中的表达及与临床特征相关性。方法 选取2018年5月至2020年5月衡水市人民医院73例甲状腺癌患者。采用PCR法检测患者癌组织及癌旁组织miR-637、miR-223-3p... 目的 探究miR-637、miR-223-3p、多聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶14(PARP14)在甲状腺癌中的表达及与临床特征相关性。方法 选取2018年5月至2020年5月衡水市人民医院73例甲状腺癌患者。采用PCR法检测患者癌组织及癌旁组织miR-637、miR-223-3p、PARP14表达;所有患者随访3年,根据生存情况将其分为死亡组及生存组,分析患者癌组织miR-637、miR-223-3p、PARP14表达与预后的关系及对预后的预测价值。结果 甲状腺癌组织miR-637 mRNA表达量低于癌旁组织,miR-223-3p、PARP14 mRNA表达量高于癌旁组织(P<0.05)。miR-637 mRNA在临床分期Ⅲ~Ⅳ期、包膜浸润及淋巴结转移患者中均为低表达(P<0.05),PARP14 mRNA在临床分期Ⅲ~Ⅳ期、肿瘤直径≥2 cm、包膜浸润及淋巴结转移患者中均为高表达(P<0.05),miR-223-3p mRNA在肿瘤直径≥2 cm、包膜浸润及淋巴结转移患者中均为高表达(P<0.05)。死亡组癌组织miR-637mRNA表达量低于生存组,miR-223-3p、PARP14表达mRNA表达量高于生存组(P<0.05)。多因素Cox回归显示,癌组织miR-637 mRNA表达量升高为影响甲状腺癌患者预后的危险因素,miR-223-3p、PARP14 mRNA表达量升高为保护因素(P<0.05)。癌组织miR-637、miR-223-3p、PARP14表达联合检测预测甲状腺癌患者预后的AUC值大于各指标单独检测(P<0.05)。癌组织miR-637低表达患者的累积生存率低于高表达患者(P<0.05);癌组织miR-223-3p、PARP14高表达患者的累积生存率低于低表达患者(P<0.05)。结论 甲状腺患者癌组织miR-637、miR-223-3p、PARP14 mRNA呈异常表达现象,上述指标mRNA表达量与临床分期、肿瘤直径、淋巴结转移等临床特征及预后有关,且miR-637、miR-223-3p、PARP14联合可用于评估患者预后。 展开更多
关键词 甲状腺 微小RNA-637 微小RNA-223-3p 多聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶14 临床特征 预后
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缺血再灌注通过DNA氧化损伤激活PARP-1介导肾小管上皮细胞发生Parthanatos
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作者 谷宇 傅文婷 +3 位作者 郑曦 魏巍 王艳玲 尧永华 《暨南大学学报(自然科学与医学版)》 北大核心 2025年第1期13-23,共11页
目的:探讨肾缺血再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)损伤诱导肾小管上皮细胞发生Parthanatos及激活该死亡途径的上游信号。方法:构建小鼠肾I/R损伤模型和细胞缺氧复氧损伤模型,并使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(Poly ADP-ribose polymerase... 目的:探讨肾缺血再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)损伤诱导肾小管上皮细胞发生Parthanatos及激活该死亡途径的上游信号。方法:构建小鼠肾I/R损伤模型和细胞缺氧复氧损伤模型,并使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(Poly ADP-ribose polymerase 1,PARP-1)抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-aminobenzamide,3AB)和抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)预处理。苏木精和伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色观察小鼠肾组织病理损伤,检测血清肌酐(creatinine,Cre)和尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)评估肾功能,细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)检测细胞存活率与死亡率,2′,7′-二氯荧光素二醋酸盐(2′,7′-dichlorodihydrofluorescein diacetate,DCFH-DA)检测细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,利用相应试剂盒检测细胞超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,应用酶联免疫吸附测定和Western blot检测DNA损伤标记物及Parthanatos相关蛋白表达。结果:3AB预处理减轻I/R导致的肾组织损伤和肾功能障碍(P<0.05),减少缺氧复氧损伤导致的细胞死亡(P<0.05)。NAC预处理降低缺氧复氧细胞内ROS和MDA水平(P<0.05)、提高SOD活性(P<0.05)、抑制DNA损伤和Parthanatos通路激活(P<0.05)、减少细胞死亡(P<0.05),以及减轻肾损伤和肾功能障碍(P<0.05)。结论:I/R导致的氧化应激能够引起DNA的损伤并激活PARP-1,进而促使肾小管上皮细胞发生Parthanatos,这为有效防治肾I/R损伤提供了新的思路。 展开更多
关键词 肾缺血再灌注损伤 新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1依赖性细胞死亡 氧化应激 DNA损伤
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沉默PARP-1对乳腺癌细胞MCF-7顺铂耐药的影响 被引量：10
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作者 李金霞 马力 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第2期218-224,共7页
目的:探究沉默多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)对乳腺癌细胞MCF-7顺铂耐药的影响及可能的作用机制。方法:Western blot及real-time PCR实验检测乳腺癌细胞株MCF-7及相应耐药细胞株MCF-7/DDP中PARP-1的表达情况。采用转染PARP-1小干扰... 目的:探究沉默多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)对乳腺癌细胞MCF-7顺铂耐药的影响及可能的作用机制。方法:Western blot及real-time PCR实验检测乳腺癌细胞株MCF-7及相应耐药细胞株MCF-7/DDP中PARP-1的表达情况。采用转染PARP-1小干扰RNA(siRNA)的方法沉默乳腺癌耐药细胞株MCF-7/DDP中PARP-1的表达,CCK-8法检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡,Western blot检测PARP-1、Bcl-2、Bax、cleaved caspase-3、caspase-3、细胞色素C(Cyto-C)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)和磷酸化ERK(p-ERK)的蛋白水平。结果:耐药细胞株MCF-7/DDP中PARP-1的mRNA及蛋白表达水平均明显高于亲本细胞株(P<0.05);并且在亲本细胞株MCF-7中加入顺铂刺激后,PARP-1的蛋白表达水平明显升高(P<0.05)。沉默PARP-1可诱导乳腺癌耐药细胞株MCF-7/DDP的凋亡,增强细胞对顺铂的敏感性,还可下调Bcl-2/Bax和p-ERK的蛋白水平,同时上调cleaved caspase-3及Cyto-C的蛋白水平。而应用ERK特异性抑制剂U0126后,PARP-1沉默组的细胞活力进一步降低。结论:沉默乳腺癌耐药细胞株MCF-7/DDP中PARP-1的表达可恢复细胞对顺铂的敏感性,促进细胞经线粒体途径的凋亡,其机制可能与其抑制ERK的磷酸化,进而阻断该信号通路有关。 展开更多
关键词 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 乳腺癌 顺铂 耐药性 细胞凋亡 细胞外信号调节激酶
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人大肠癌lovo细胞株PARG基因沉默对蛋白激酶P38表达及其磷酸化的影响
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作者 潘娟 王娅兰 李巧转 《吉林大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2010年第6期1021-1025,F0002,共6页
目的:初步探讨人大肠癌lovo细胞株聚(腺苷二磷酸核糖)水解酶[poly-(ADP-ribose)glycohydrolase,PARG]基因沉默对细胞信号通路MAPK中蛋白激酶P38表达及其磷酸化的影响,并阐明其可能机制。方法:采用PARG-shRNA慢病毒载体转染lovo细胞株并... 目的:初步探讨人大肠癌lovo细胞株聚(腺苷二磷酸核糖)水解酶[poly-(ADP-ribose)glycohydrolase,PARG]基因沉默对细胞信号通路MAPK中蛋白激酶P38表达及其磷酸化的影响,并阐明其可能机制。方法:采用PARG-shRNA慢病毒载体转染lovo细胞株并筛选出稳定沉默PARG基因的lovo细胞株,以未作处理lovo细胞为未转染组作为阳性对照,以转染未沉默PARG基因载体lovo细胞为空载体转染组作为阴性对照,以转染沉默PARG基因载体lovo细胞为目的基因转染组作为实验对照。RT-PCR检测细胞PARG mRNA表达变化,Western blotting检测PARG、聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerases,PARP]、P38和磷酸化P38(p-P38)表达变化。结果:RT-PCR和Western blotting结果均显示,目的基因转染组PARG表达显著降低,与未转染组比较差异有显著性(P<0.05);Western blotting提示,目的基因转染组PARP、P38和p-P38表达均明显低于未转染组(P<0.05)。结论:人大肠癌lovo细胞PARG基因沉默可抑制P38的表达及其磷酸化,这可能与PARG下调PARP有关。 展开更多
关键词 大肠肿瘤 聚(腺苷二磷酸核糖)水解酶 聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶 P38 慢病毒载体
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