当细胞受到炎症、基因突变、缺氧等因素的影响,会引起内质网(endoplasmic reticulum,ER)应激。细胞为了恢复ER正常的结构和功能,会启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)这一适应性调节,目的是为了处理未折叠或折叠错误的...当细胞受到炎症、基因突变、缺氧等因素的影响,会引起内质网(endoplasmic reticulum,ER)应激。细胞为了恢复ER正常的结构和功能,会启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)这一适应性调节,目的是为了处理未折叠或折叠错误的蛋白质。如果ER应激状态持续存在,将引起UPR时限的延长,最终诱发细胞凋亡。该文通过总结UPR 3条通路调控成骨细胞与破骨细胞分化的机制研究,重点归纳了蛋白激酶RNA样ER激酶通路在治疗骨质疏松症的重要靶点和机制,探索UPR对于骨稳态平衡机制的影响,旨在为骨质疏松症的治疗提供相关信息。展开更多
内质网应激激活的未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR)途径在酿酒酵母和哺乳动物细胞中是非常保守的。内质网(Endoplasmic reticulum,ER)是蛋白质合成、折叠和修饰的细胞器,也是贮存钙的主要场所之一。酵母细胞内质网钙平衡...内质网应激激活的未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR)途径在酿酒酵母和哺乳动物细胞中是非常保守的。内质网(Endoplasmic reticulum,ER)是蛋白质合成、折叠和修饰的细胞器,也是贮存钙的主要场所之一。酵母细胞内质网钙平衡与UPR的作用是相互的;两个MAPK途径——HOG途径和CWI途径都是细胞应答内质网应激压力时生存所必需的;重金属镉离子能够激活UPR途径,它通过激活钙离子通道Cch1/Mid1进入细胞影响钙离子的功能。本文结合最新研究进展对酿酒酵母细胞中的两个MAPK途径、镉离子和钙离子稳态与内质网应激激活的UPR途径之间相互关系进行综述。展开更多
目的:探讨蛋白激酶RNA样ER激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)信号通路介导的线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,mtUPR)在缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain injury,HIBI)中的作用。方法...目的:探讨蛋白激酶RNA样ER激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)信号通路介导的线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,mtUPR)在缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain injury,HIBI)中的作用。方法:将大鼠随机分为假手术(Sham)组和5个HIBI亚组(HIBI后3、6、12、24、48 h)。用于蛋白质印迹检测PERK、转录激活因子4(activating transcription factor 4,ATF4)、热休克蛋白60(heat shock protein 60,HSP60)蛋白的时程表达。将大鼠随机分为Sham组、HIBI组、HIBI+PERK组和HIBI+载体(Vector)组,每组15只。HIBI+PERK组和HIBI+Vector组大鼠在HIBI手术前1 h,将基于腺病毒相关病毒(adeno-associated virus,AAV)的PERK过表达质粒或AAV载体注射到脑室内,用于特异性表达PERK。在HIBI后24 h进行FJC染色分析神经元变性和DHE染色、酶联免疫吸附试验分析氧化应激。将大鼠随机分为Sham组、HIBI组、HIBI+PERK激动剂(CCT020312)组,每组12只。在HIBI手术前1 h,向HIBI+CCT020312组大鼠脑室内注射CCT020312。在HIBI后3周进行开阔场地测试和莫里斯水迷宫测试。结果:与Sham组相比,PERK、ATF4、HSP60在HIBI后3 h开始明显升高,在12 h达到高峰,然后逐渐下降,直到48 h(F=60.23、56.72、74.31,均P<0.001)。与HIBI组相比,HIBI+PERK组神经元变性的数量(100.2±3.1 vs. 582.4±15.7,P<0.001)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)(42.4±2.9 vs. 17.7±2.1,P<0.01)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)(0.81±0.06 vs. 0.54±0.04,P<0.001)水平显著降低,和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSHPx)(112.4±3.6 vs. 177.5±6.6,P<0.05)、超氧化物歧化酶(superoxide Dismutase,SOD)活性(46.3±1.9 vs. 64.2±2.3,P<0.05)活性明显增加。与Sham组相比,HIBI组大鼠海马组织中PERK(1.00±0.03 vs. 1.66±0.08,P<0.01)、ATF4(1.00±0.04 vs.1.53±0.06,P<0.05)、动力蛋白相关蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)(1.00±0.02 vs. 1.98±0.07,P<0.01)、HSP60(1.00±0.03 vs. 1.37±0.04,P<0.05)蛋白表达均明显增加(P<0.05)。与HIBI组相比,HIBI+PERK组大鼠海马组织中PERK(1.66±0.08vs. 2.95±0.17,P<0.01)、ATF4(1.53±0.06 vs. 3.42±0.22,P<0.01)、HSP60(1.37±0.04 vs. 2.03±0.09,P<0.05)蛋白表达均明显增加(F=46.72、30.63、20.64,P<0.001),和Drp1(1.98±0.07 vs. 1.04±0.05,P<0.05)蛋白表达明显降低(F=35.72,P<0.001)。HIBI+CCT020312组的平均逃避潜伏期和平台穿越次数均较HIBI组明显增加(F=246.84、113.62,P<0.001)。结论:PERK减轻HIBI模型诱导的氧化应激和神经元凋亡,其机制可能涉及PERK/ATF4信号通路对mtUPR的调节。通过CCT020312给药具有神经保护作用。展开更多
文摘当细胞受到炎症、基因突变、缺氧等因素的影响,会引起内质网(endoplasmic reticulum,ER)应激。细胞为了恢复ER正常的结构和功能,会启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)这一适应性调节,目的是为了处理未折叠或折叠错误的蛋白质。如果ER应激状态持续存在,将引起UPR时限的延长,最终诱发细胞凋亡。该文通过总结UPR 3条通路调控成骨细胞与破骨细胞分化的机制研究,重点归纳了蛋白激酶RNA样ER激酶通路在治疗骨质疏松症的重要靶点和机制,探索UPR对于骨稳态平衡机制的影响,旨在为骨质疏松症的治疗提供相关信息。
文摘内质网应激激活的未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR)途径在酿酒酵母和哺乳动物细胞中是非常保守的。内质网(Endoplasmic reticulum,ER)是蛋白质合成、折叠和修饰的细胞器,也是贮存钙的主要场所之一。酵母细胞内质网钙平衡与UPR的作用是相互的;两个MAPK途径——HOG途径和CWI途径都是细胞应答内质网应激压力时生存所必需的;重金属镉离子能够激活UPR途径,它通过激活钙离子通道Cch1/Mid1进入细胞影响钙离子的功能。本文结合最新研究进展对酿酒酵母细胞中的两个MAPK途径、镉离子和钙离子稳态与内质网应激激活的UPR途径之间相互关系进行综述。
文摘目的:探讨蛋白激酶RNA样ER激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)信号通路介导的线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,mtUPR)在缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain injury,HIBI)中的作用。方法:将大鼠随机分为假手术(Sham)组和5个HIBI亚组(HIBI后3、6、12、24、48 h)。用于蛋白质印迹检测PERK、转录激活因子4(activating transcription factor 4,ATF4)、热休克蛋白60(heat shock protein 60,HSP60)蛋白的时程表达。将大鼠随机分为Sham组、HIBI组、HIBI+PERK组和HIBI+载体(Vector)组,每组15只。HIBI+PERK组和HIBI+Vector组大鼠在HIBI手术前1 h,将基于腺病毒相关病毒(adeno-associated virus,AAV)的PERK过表达质粒或AAV载体注射到脑室内,用于特异性表达PERK。在HIBI后24 h进行FJC染色分析神经元变性和DHE染色、酶联免疫吸附试验分析氧化应激。将大鼠随机分为Sham组、HIBI组、HIBI+PERK激动剂(CCT020312)组,每组12只。在HIBI手术前1 h,向HIBI+CCT020312组大鼠脑室内注射CCT020312。在HIBI后3周进行开阔场地测试和莫里斯水迷宫测试。结果:与Sham组相比,PERK、ATF4、HSP60在HIBI后3 h开始明显升高,在12 h达到高峰,然后逐渐下降,直到48 h(F=60.23、56.72、74.31,均P<0.001)。与HIBI组相比,HIBI+PERK组神经元变性的数量(100.2±3.1 vs. 582.4±15.7,P<0.001)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)(42.4±2.9 vs. 17.7±2.1,P<0.01)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)(0.81±0.06 vs. 0.54±0.04,P<0.001)水平显著降低,和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSHPx)(112.4±3.6 vs. 177.5±6.6,P<0.05)、超氧化物歧化酶(superoxide Dismutase,SOD)活性(46.3±1.9 vs. 64.2±2.3,P<0.05)活性明显增加。与Sham组相比,HIBI组大鼠海马组织中PERK(1.00±0.03 vs. 1.66±0.08,P<0.01)、ATF4(1.00±0.04 vs.1.53±0.06,P<0.05)、动力蛋白相关蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)(1.00±0.02 vs. 1.98±0.07,P<0.01)、HSP60(1.00±0.03 vs. 1.37±0.04,P<0.05)蛋白表达均明显增加(P<0.05)。与HIBI组相比,HIBI+PERK组大鼠海马组织中PERK(1.66±0.08vs. 2.95±0.17,P<0.01)、ATF4(1.53±0.06 vs. 3.42±0.22,P<0.01)、HSP60(1.37±0.04 vs. 2.03±0.09,P<0.05)蛋白表达均明显增加(F=46.72、30.63、20.64,P<0.001),和Drp1(1.98±0.07 vs. 1.04±0.05,P<0.05)蛋白表达明显降低(F=35.72,P<0.001)。HIBI+CCT020312组的平均逃避潜伏期和平台穿越次数均较HIBI组明显增加(F=246.84、113.62,P<0.001)。结论:PERK减轻HIBI模型诱导的氧化应激和神经元凋亡,其机制可能涉及PERK/ATF4信号通路对mtUPR的调节。通过CCT020312给药具有神经保护作用。
