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结核分枝杆菌膜蛋白MmpS5/MmpL5与贝达喹啉的相互作用研究
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作者 郑壮彬 毕利军 张立群 《中国防痨杂志》 北大核心 2025年第7期884-892,共9页
目的:表达和纯化结核分枝杆菌膜蛋白MmpS5和MmpL5,并检测二者与贝达喹啉(Bdq)之间的相互作用,探究MmpS5/MmpL5外排泵系统导致Bdq耐药的具体转运机制。方法:构建MmpS5和MmpL5蛋白的表达质粒,在HEK293F真核细胞和耻垢分枝杆菌中分别诱导... 目的:表达和纯化结核分枝杆菌膜蛋白MmpS5和MmpL5,并检测二者与贝达喹啉(Bdq)之间的相互作用,探究MmpS5/MmpL5外排泵系统导致Bdq耐药的具体转运机制。方法:构建MmpS5和MmpL5蛋白的表达质粒,在HEK293F真核细胞和耻垢分枝杆菌中分别诱导表达纯化的MmpS5和MmpL5蛋白。采用差示扫描荧光法(differential scanning fluorimetry,DSF)和竞争性酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测Bdq与MmpS5和MmpL5蛋白之间的相互作用。结果:成功构建了MmpS5和MmpL5蛋白的表达质粒,并在HEK293F细胞中表达纯化MmpS5蛋白,在耻垢分枝杆菌中表达纯化MmpL5蛋白。DSF实验显示,随着Bdq浓度的增加,MmpS5的蛋白熔解温度(melting temperature,Tm)略有降低,而MmpL5的Tm明显上升,最大增幅达5.98℃,提示MmpL5蛋白与Bdq存在结合;进一步行竞争性ELISA检测,显示随着未标记Bdq浓度的增加,MmpL5的吸光度值显著降低,表明MmpL5与生物素标记的Bdq存在相互作用,且该相互作用可被未标记Bdq竞争性抑制。结论:在MmpS5/MmpL5外排泵系统中,MmpL5蛋白与Bdq存在直接相互作用,而MmpS5蛋白与Bdq无明显相互作用,提示MmpL5可能直接外排Bdq,而MmpS5蛋白主要发挥辅助作用,不直接参与外排Bdq。这为深入理解MmpS5/MmpL5外排泵系统在Bdq耐药性中的作用机制提供了重要的研究基础。 展开更多
关键词 分枝杆菌 结核 膜蛋白质类 药理作用分子作用机制 贝达喹啉
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18~65岁人群重组结核杆菌融合蛋白皮肤试验应用剂量及在3~17岁和66~75岁人群中的安全性:一项随机、盲法、阳性对照Ⅱ期临床试验
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作者 王敬 王庆枫 +5 位作者 荆玮 王宇津 王雪钰 黄海荣 初乃惠 聂文娟 《中国防痨杂志》 北大核心 2025年第7期840-845,共6页
背景:结核菌素皮肤试验使用结核菌素纯蛋白衍生物,广泛用于结核病筛查,但结核菌素皮肤试验无法明确区分结核分枝杆菌潜伏感染、卡介苗免疫和活动性结核病。因此,需要开发更准确的结核病诊断方法。重组结核杆菌融合蛋白由结核分枝杆菌标... 背景:结核菌素皮肤试验使用结核菌素纯蛋白衍生物,广泛用于结核病筛查,但结核菌素皮肤试验无法明确区分结核分枝杆菌潜伏感染、卡介苗免疫和活动性结核病。因此,需要开发更准确的结核病诊断方法。重组结核杆菌融合蛋白由结核分枝杆菌标准株H37Rv的早期分泌靶抗原6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)蛋白组成,具有诊断结核分枝杆菌潜伏感染、结核病和卡介苗接种后状态的作用。方法:研究分两个阶段进行,第一阶段采用随机、盲法、同类制品对照的同体双臂皮试设计,比较不同剂量组重组结核杆菌融合蛋白、对照试剂在18~65岁结核病患者中的敏感度及健康受试者、非结核性肺部疾病患者中的特异度;计算不同剂量组重组结核杆菌融合蛋白的受试者工作特征曲线(ROC曲线)及曲线下面积(AUC),评价试验药物的最佳诊断试验分界值;分别评价重组结核杆菌融合蛋白、对照试剂及γ干扰素释放试验3种检测试剂的一致率,同时评价重组结核杆菌融合蛋白的安全性。第二阶段采用开放性、单臂研究设计,受试者单臂给药,评价重组结核杆菌融合蛋白在3~17岁和66~75岁人群中应用的安全性。讨论:本研究旨在对重组结核杆菌融合蛋白用于结核分枝杆菌潜伏感染和结核病诊断的评估和用药安全性评价,期望通过临床研究,将基于重组结核杆菌融合蛋白的结核病诊断技术手段推广到更广泛的人群和临床应用中。 展开更多
关键词 结核 重组融合蛋白质类 临床试验
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结核分枝杆菌潜伏感染者外周血单个核细胞转录组学研究 被引量：1
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作者 尚雪恬 董静 +10 位作者 黄麦玲 孙琦 贾红彦 张蓝月 刘秋月 姚明旭 王颖超 姬秀秀 杜博平 邢爱英 潘丽萍 《中国防痨杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期449-460,共12页
目的:通过对比分析结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)者和健康人的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)经结核特异性抗原刺激后的转录组,寻找LTBI人群中结核抗原特异的免疫应答重要基... 目的:通过对比分析结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)者和健康人的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)经结核特异性抗原刺激后的转录组,寻找LTBI人群中结核抗原特异的免疫应答重要基因及可能发挥功能的信号通路,绘制LTBI基因表达谱。方法:应用微阵列芯片检测2009年12月在首都医科大学附属北京胸科医院招募的4例LTBI者(LTBI组)和4名健康人(健康对照组)经结核抗原刺激后的PBMC转录组,并对部分差异基因进行qPCR检测以验证芯片数据。应用加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)筛选与LTBI最相关模块,并对模块中的基因分别进行基因本体论(geneontology,GO)分析、京都基因与基因组百科全书(Kyoto encylopedia of genes and genomes,KEGG)通路分析。通过基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)从全转录组水平筛选信号通路。通过免疫浸润分析寻找与LTBI相关的免疫细胞。通过STRING数据库蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络分析绘制两模块中差异基因相互作用网络图。结果:LTBI组与健康对照组间共发现393个差异表达基因(差异倍数>2或<0.5,P<0.05),LTBI中112个表达下调,281个表达上调。针对10个差异基因的实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)检测证实基因表达趋势与芯片数据一致,即CAMK1G、IL2、SPINK1、SUCNR1、HCAR3、IL18BP、CHI3L1、TNF均上调;RASGRP2、TPM2均下调。通过WGCNA分析确定与LTBI最相关的正相关蓝色模块(cor=0.88,P=0.004)和负相关蓝绿色模块(cor=―0.93,P=0.001)。对上述模块内基因进行KEGG富集分析,并行基于全转录组的GSEA分析,发现趋化因子信号通路(P<0.001)和凋亡信号通路(P=0.003)在两种分析中均明显富集。对两模块中的差异基因通过STRING数据库构建PPI网络图,通过内置插件计算得到每个模块中的前10个关键基因,即蓝色模块中的PTPRC、CD40、IL10、IRF8、CCR1、CD80、TLR8、CLEC7A、CD83和CD274;蓝绿色模块中的TNF、ICAM1、TNFRSF4、HAVCR2、CD276、CCL4、CD33、IL1RN、NCF1和FGR。免疫浸润分析发现,M1型巨噬细胞(P=0.029)和M2型巨噬细胞(P=0.001)等固有免疫细胞的比例在LTBI组和健康对照组间存在明显差异。结论:经结核特异性抗原刺激后的PBMC转录组在LTBI人群和健康人群间存在明显差异,这些差异基因主要聚集于凋亡信号通路和趋化因子信号通路,其中巨噬细胞介导的免疫应答在其中发挥了重要作用,揭示了固有免疫应答在LTBI中的重要作用。 展开更多
关键词 分枝杆菌 结核 分枝杆菌感染 转录因子 生物学标记 免疫
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