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珠氯噻醇增效氯法齐明抗结核活性及其对MmpL5-MmpS5的作用机制研究
1
作者
张也
梁雯雯
+5 位作者
霍晨超
史静华
齐祥珑
程凯
陆宇
徐建
《中国防痨杂志》
北大核心
2025年第8期1023-1030,共8页
目的:筛选治疗耐多药结核病核心药物——氯法齐明(clofazimine, CFZ)的增效剂,探究其联合增效CFZ抗结核活性的作用机制与抑制结核分枝杆菌MmpL5-MmpS5外排泵系统的关系。方法:选取Rv0678突变菌株Rv0678-M1(C305T)作为筛选菌株,通过微孔...
目的:筛选治疗耐多药结核病核心药物——氯法齐明(clofazimine, CFZ)的增效剂,探究其联合增效CFZ抗结核活性的作用机制与抑制结核分枝杆菌MmpL5-MmpS5外排泵系统的关系。方法:选取Rv0678突变菌株Rv0678-M1(C305T)作为筛选菌株,通过微孔显色法进行CFZ增效剂的筛选;棋盘法测定珠氯噻醇与CFZ对不同浓度结核分枝杆菌的联合效果;分子对接预测珠氯噻醇和MmpL5及MmpL5-MmpS5之间的关系;表面等离子共振技术测定珠氯噻醇与MmpL5蛋白的相互作用;荧光法测定珠氯噻醇对Rv0678-M1菌体内溴化乙锭积累的影响。结果:1/8×MIC的珠氯噻醇能使Rv0678突变株对CFZ的最低抑菌浓度降至原来的1/16,逆转了Rv0678突变对CFZ产生的耐药性。珠氯噻醇和CFZ在结核分枝杆菌不同菌株上均有协同效应(FICI=0.25~0.375),在Rv0678突变株(FICI=0.25)、MmpL5-MmpS5过表达株(FICI=0.25)的协同活性优于H37Rv株(FICI=0.3125)及mmpS5敲除株(FICI=0.375)。珠氯噻醇与MmpL5有中等亲和力(Kd=3.075×10^(-4)mol),低于CFZ与MmpL5的亲和力(Kd=1.218×10^(-5)mol)。结论:珠氯噻醇显著增强CFZ的抗结核活性,可以通过抑制MmpL5-MmpS5的外排发挥联合增效作用。
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关键词
分枝杆菌
结核
珠氯噻醇
氯法齐明
分子作用机制
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职称材料
抗结核药物药效学非临床研究技术指南
被引量：
3
2
作者
朱慧
徐建
+2 位作者
郭少晨
陈曦
陆宇
《中国抗生素杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2023年第1期19-24,共6页
研发新型抗结核药物极具挑战性,难度大,周期长,非临床研究的数据是开展临床试验的前提。全面充分的结核分枝杆菌体外和在动物体内的药效学评价是临床试验前的重要步骤和关键内容。本技术指南主要适用于治疗由结核分枝杆菌引起的肺结核...
研发新型抗结核药物极具挑战性,难度大,周期长,非临床研究的数据是开展临床试验的前提。全面充分的结核分枝杆菌体外和在动物体内的药效学评价是临床试验前的重要步骤和关键内容。本技术指南主要适用于治疗由结核分枝杆菌引起的肺结核病药物的研发,旨在为创新抗结核药物的临床前药效学研究提供参考。
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关键词
抗结核药物
药效学
技术指南
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职称材料
五种抗结核新药在小鼠体内的药代动力学/药效学初步研究
被引量：
1
3
作者
朱慧
付雷
+3 位作者
张炜焱
王彬
陈曦
陆宇
《中国防痨杂志》
CAS
CSCD
2021年第10期1056-1065,共10页
目的在BALB/c小鼠结核病模型中,研究普托马尼(pretomanid,PA-824)、德拉马尼(delamanid,Dlm)、氯法齐明(clofazimine,Cfz)、贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)、PBTZ-169共5种抗结核药物在不同给药剂量下的药代动力学/药效学(pharmacokinetic/p...
目的在BALB/c小鼠结核病模型中,研究普托马尼(pretomanid,PA-824)、德拉马尼(delamanid,Dlm)、氯法齐明(clofazimine,Cfz)、贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)、PBTZ-169共5种抗结核药物在不同给药剂量下的药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD)。方法 BALB/c小鼠经气溶胶感染结核分枝杆菌标准株H37Rv,5种药物分为高中低3个剂量组灌胃给药。在给药4周和8周时,解剖小鼠,取脾、肺脏进行菌落单位(colony forming unit,CFU)计数以评价药物疗效,同时在4倍测定最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)的含药培养板上,挑取单菌落并测定MIC值。在各给药组给予最后一个剂量3h后,通过眼眶采血,用液相色谱-质谱法测定血浆药物浓度。结果以各药物引起小鼠肺部CFU计数下降且与对照组差异有统计学意义为标准,得到最低有效剂量分别为PA-824 30mg/kg,Dlm 5mg/kg,Cfz 5mg/kg,Bdq 6.25mg/kg,PBTZ-16920mg/kg。自最低有效剂量起,各药物均使得小鼠肺CFU计数下降,其中Bdq与PA-824高剂量组小鼠肺CFU计数分别下降2.99和2.66log10值。5种药物给药8周时,在最低有效剂量下的血药浓度(C3h)分别为PA-824(7.60±1.28)μg/ml,Dlm(0.20±0.05)μg/ml,Cfz(0.26±0.02)μg/ml,Bdq(0.22±0.07)μg/ml,PBTZ-169(74.56±17.80)ng/ml。各药物高剂量时,Cmax/MIC大于特定数值,即PA-824 100mg/kg时,Cmax/MIC>147;Dlm10mg/kg时,Cmax/MIC>100;Cfz 20mg/kg时,Cmax/MIC>2;Bdq 25mg/kg时,Cmax/MIC>13.6;PBTZ-16920mg/kg时,Cmax/MIC>150,不易产生药物耐受性/表型抗性。结论 5种抗结核药物在有效剂量下,血药浓度随药物剂量增加而上升,CFU计数与给药剂量呈负相关,Cmax/MIC是与疗效呈良好相关性的PK/PD参数,可为这些药物的临床使用提供指导。
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关键词
结核
药代动力学
抗药性
研究
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职称材料
题名
珠氯噻醇增效氯法齐明抗结核活性及其对MmpL5-MmpS5的作用机制研究
1
作者
张也
梁雯雯
霍晨超
史静华
齐祥珑
程凯
陆宇
徐建
机构
首都医科大学
附属
北京
胸科医院
/北京市
结核病
胸部
肿瘤
研究所
药学部
中国医学科学院医药生物技术
研究所
免疫生物学室
首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所药物学研究室
出处
《中国防痨杂志》
北大核心
2025年第8期1023-1030,共8页
基金
高层次公共卫生技术人才建设项目(G2024-2-006)
吴阶平医学基金会(2024-6-115)。
文摘
目的:筛选治疗耐多药结核病核心药物——氯法齐明(clofazimine, CFZ)的增效剂,探究其联合增效CFZ抗结核活性的作用机制与抑制结核分枝杆菌MmpL5-MmpS5外排泵系统的关系。方法:选取Rv0678突变菌株Rv0678-M1(C305T)作为筛选菌株,通过微孔显色法进行CFZ增效剂的筛选;棋盘法测定珠氯噻醇与CFZ对不同浓度结核分枝杆菌的联合效果;分子对接预测珠氯噻醇和MmpL5及MmpL5-MmpS5之间的关系;表面等离子共振技术测定珠氯噻醇与MmpL5蛋白的相互作用;荧光法测定珠氯噻醇对Rv0678-M1菌体内溴化乙锭积累的影响。结果:1/8×MIC的珠氯噻醇能使Rv0678突变株对CFZ的最低抑菌浓度降至原来的1/16,逆转了Rv0678突变对CFZ产生的耐药性。珠氯噻醇和CFZ在结核分枝杆菌不同菌株上均有协同效应(FICI=0.25~0.375),在Rv0678突变株(FICI=0.25)、MmpL5-MmpS5过表达株(FICI=0.25)的协同活性优于H37Rv株(FICI=0.3125)及mmpS5敲除株(FICI=0.375)。珠氯噻醇与MmpL5有中等亲和力(Kd=3.075×10^(-4)mol),低于CFZ与MmpL5的亲和力(Kd=1.218×10^(-5)mol)。结论:珠氯噻醇显著增强CFZ的抗结核活性,可以通过抑制MmpL5-MmpS5的外排发挥联合增效作用。
关键词
分枝杆菌
结核
珠氯噻醇
氯法齐明
分子作用机制
Keywords
Mycobacterium tuberculosis
Zuclopenthixol
Clofazimine
Molecular mechanisms of pharmacological action
分类号
R96 [医药卫生—药理学]
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职称材料
题名
抗结核药物药效学非临床研究技术指南
被引量：
3
2
作者
朱慧
徐建
郭少晨
陈曦
陆宇
机构
首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所药物学研究室
中国药理学会化疗药理专业委员会
出处
《中国抗生素杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2023年第1期19-24,共6页
基金
国家自然科学基金(No.82173862)
北京市医院管理中心临床医学发展专项(No.ZYLX202123)。
文摘
研发新型抗结核药物极具挑战性,难度大,周期长,非临床研究的数据是开展临床试验的前提。全面充分的结核分枝杆菌体外和在动物体内的药效学评价是临床试验前的重要步骤和关键内容。本技术指南主要适用于治疗由结核分枝杆菌引起的肺结核病药物的研发,旨在为创新抗结核药物的临床前药效学研究提供参考。
关键词
抗结核药物
药效学
技术指南
Keywords
Antituberculosis agents
Pharmacodynamic
Technical guidelines
分类号
R978.3 [医药卫生—药品]
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职称材料
题名
五种抗结核新药在小鼠体内的药代动力学/药效学初步研究
被引量：
1
3
作者
朱慧
付雷
张炜焱
王彬
陈曦
陆宇
机构
首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所药物学研究室
/耐药
结核病
研究
北京市
重点实验室
出处
《中国防痨杂志》
CAS
CSCD
2021年第10期1056-1065,共10页
基金
“十三五”国家科技重大专项(2019ZX09721001-007-003)
北京市医院管理中心临床医学发展专项(ZYLX202123)。
文摘
目的在BALB/c小鼠结核病模型中,研究普托马尼(pretomanid,PA-824)、德拉马尼(delamanid,Dlm)、氯法齐明(clofazimine,Cfz)、贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)、PBTZ-169共5种抗结核药物在不同给药剂量下的药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD)。方法 BALB/c小鼠经气溶胶感染结核分枝杆菌标准株H37Rv,5种药物分为高中低3个剂量组灌胃给药。在给药4周和8周时,解剖小鼠,取脾、肺脏进行菌落单位(colony forming unit,CFU)计数以评价药物疗效,同时在4倍测定最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)的含药培养板上,挑取单菌落并测定MIC值。在各给药组给予最后一个剂量3h后,通过眼眶采血,用液相色谱-质谱法测定血浆药物浓度。结果以各药物引起小鼠肺部CFU计数下降且与对照组差异有统计学意义为标准,得到最低有效剂量分别为PA-824 30mg/kg,Dlm 5mg/kg,Cfz 5mg/kg,Bdq 6.25mg/kg,PBTZ-16920mg/kg。自最低有效剂量起,各药物均使得小鼠肺CFU计数下降,其中Bdq与PA-824高剂量组小鼠肺CFU计数分别下降2.99和2.66log10值。5种药物给药8周时,在最低有效剂量下的血药浓度(C3h)分别为PA-824(7.60±1.28)μg/ml,Dlm(0.20±0.05)μg/ml,Cfz(0.26±0.02)μg/ml,Bdq(0.22±0.07)μg/ml,PBTZ-169(74.56±17.80)ng/ml。各药物高剂量时,Cmax/MIC大于特定数值,即PA-824 100mg/kg时,Cmax/MIC>147;Dlm10mg/kg时,Cmax/MIC>100;Cfz 20mg/kg时,Cmax/MIC>2;Bdq 25mg/kg时,Cmax/MIC>13.6;PBTZ-16920mg/kg时,Cmax/MIC>150,不易产生药物耐受性/表型抗性。结论 5种抗结核药物在有效剂量下,血药浓度随药物剂量增加而上升,CFU计数与给药剂量呈负相关,Cmax/MIC是与疗效呈良好相关性的PK/PD参数,可为这些药物的临床使用提供指导。
关键词
结核
药代动力学
抗药性
研究
Keywords
Tuberculosis
Pharmacokinetics
Drug resistance
Interdisciplinary studies
分类号
R965 [医药卫生—药理学]
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职称材料
题名
作者
出处
发文年
被引量
操作
1
珠氯噻醇增效氯法齐明抗结核活性及其对MmpL5-MmpS5的作用机制研究
张也
梁雯雯
霍晨超
史静华
齐祥珑
程凯
陆宇
徐建
《中国防痨杂志》
北大核心
2025
0
在线阅读
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职称材料
2
抗结核药物药效学非临床研究技术指南
朱慧
徐建
郭少晨
陈曦
陆宇
《中国抗生素杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2023
3
在线阅读
下载PDF
职称材料
3
五种抗结核新药在小鼠体内的药代动力学/药效学初步研究
朱慧
付雷
张炜焱
王彬
陈曦
陆宇
《中国防痨杂志》
CAS
CSCD
2021
1
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