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硫醇乙酰基转移酶mshD对结核分枝杆菌生长和应对压力刺激的研究
1
作者 张蓝月 王颖超 +5 位作者 刘唯夷 尚雪恬 贾红彦 朱传智 张宗德 潘丽萍 《中国防痨杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第8期935-941,共7页
目的:探索硫醇乙酰基转移酶MshD对结核分枝杆菌在体外生长、应对压力刺激和活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平的影响。方法:利用CRISPR-NHEJ基因编辑技术,构建结核分枝杆菌mshD基因敲除株(ΔmshD株)和回补株(ΔmshD::mshD株)。... 目的:探索硫醇乙酰基转移酶MshD对结核分枝杆菌在体外生长、应对压力刺激和活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平的影响。方法:利用CRISPR-NHEJ基因编辑技术,构建结核分枝杆菌mshD基因敲除株(ΔmshD株)和回补株(ΔmshD::mshD株)。分别检测H37Rv野生株(WT)、ΔmshD株和ΔmshD::mshD株在液体培养基和固体培养基中的生长情况,以及外源添加L-半胱氨酸和过氧化氢酶对菌株生长的影响;检测3种菌株对不同刺激剂如H 2O 2、二硫苏糖醇(DTT)、十二烷基硫酸钠(SDS)的敏感性,以及外源添加过氧化氢酶对压力条件处理后菌株的恢复情况;采用流式细胞术检测SDS处理3种菌株前后菌株的ROS水平。结果:与WT和ΔmshD::mshD株相比,ΔmshD株在固体平板上的生长较为缓慢,外源添加过氧化氢酶可以恢复其生长趋势;ΔmshD株应对DTT[WT(6.96±2.02)%,ΔmshD(0.02±0.00)%,ΔmshD::mshD(6.64±0.77)%;F=29.700,P<0.001],H 2O 2[WT(0.23±0.06)%,ΔmshD(0.01±0.00)%,ΔmshD::mshD(0.26±0.06)%;F=25.520,P=0.001]和SDS[WT(0.12±0.03)%,ΔmshD(0.01±0.00)%,ΔmshD::mshD(0.18±0.04)%;F=19.540,P=0.002]刺激的存活率更低,差异均有统计学意义;外源添加过氧化氢酶可以恢复其存活率。ΔmshD株自身ROS水平高于WT(WT:95.100±2.553,ΔmshD:106.000±4.000,ΔmshD::mshD:94.667±3.055;F=11.650,P=0.009),SDS处理ΔmshD株的自身ROS水平进一步升高(WT:436.000±8.000,ΔmshD:533.667±4.726,ΔmshD::mshD:441.333±2.517;F=292.900,P<0.001),差异均有统计学意义。结论:mshD基因缺失在固体培养基中生长减慢,mshD基因协助结核分枝杆菌抵抗各种应激压力,ΔmshD菌株内源性ROS水平增加。外源添加过氧化氢酶可一定程度恢复mshD基因敲除株生长和存活缺陷。 展开更多
关键词 分枝杆菌 结核 乙酰基转移酶类 过氧化氢酶 活性氧
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酪氨酸激酶抑制剂调控宿主抗结核作用的研究进展
2
作者 段淑娟 王伟 +1 位作者 逄宇 李凌 《中国防痨杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第5期584-589,共6页
尽管现有的抗结核治疗方案在药物敏感结核病患者的治疗中取得了显著成效,但是药物毒性及耐药菌株的问题日益突出。因此,研究者们开始寻找新的药物和治疗策略,以期更好地治疗结核病。宿主导向治疗(host-directed therapy,HDT)可利用小分... 尽管现有的抗结核治疗方案在药物敏感结核病患者的治疗中取得了显著成效,但是药物毒性及耐药菌株的问题日益突出。因此,研究者们开始寻找新的药物和治疗策略,以期更好地治疗结核病。宿主导向治疗(host-directed therapy,HDT)可利用小分子化合物调节宿主的免疫反应,进而保护组织并清除病原体。HDT的主要目的是增强宿主的抗结核免疫功能,同时缩短传统抗生素治疗的时间,提高治疗效果,被视为治疗结核病的一种有前景的方法。酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)主要参与激活细胞信号转导,从而调节细胞生长、增殖、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是一种新型抗癌药物,在多种恶性肿瘤中可靶向过表达细胞通路,也可通过诱导自噬并激活其他信号通路发挥抗肿瘤活性。研究发现,TKI也可以在巨噬细胞中调节信号转导过程,降低胞内结核分枝杆菌的载量,具有巨大的治疗潜力。因此,TKI可作为HDT的潜在候选药物,应用于临床辅助治疗结核病。笔者将从PTK及信号转导入手,针对潜在的HDT治疗结核病的靶向药物研究进行综述,旨在为HDT疗法更好地应用于现有药物及研发新药,从而辅助治疗结核病提供参考。 展开更多
关键词 结核 抗结核药 宿主与病原体相互作用 蛋白酪氨酸激酶类
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结核分枝杆菌乙酰转移酶fadA3对宿主蛋白乙酰化修饰及其体内存活影响的研究 被引量：1
3
作者 段玉衡 张蓝月 +9 位作者 董静 史雨婷 贾红彦 李自慧 邢爱英 杜博平 孙琦 潘丽萍 朱传智 张宗德 《中国防痨杂志》 CAS CSCD 2023年第4期391-400,共10页
目的:探讨结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)乙酰转移酶fadA3对宿主蛋白乙酰化修饰、基因表达和MTB在体内存活的影响。方法:从首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所分子生物学实验室选取MTB标准株(H37R... 目的:探讨结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)乙酰转移酶fadA3对宿主蛋白乙酰化修饰、基因表达和MTB在体内存活的影响。方法:从首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所分子生物学实验室选取MTB标准株(H37Rv),利用CRISPR-cas系统辅助的非同源性末端接合技术(CRISPR-NHEJ)构建H37Rv-fadA3基因敲除株(ΔfadA3),利用微孔板法分别检测H37Rv和ΔfadA3在7H9液体培养基中的吸光度值(A值)和细菌活性,绘制生长曲线图和最低抑菌浓度表。运用免疫印迹和转录组学测序分析H37Rv和ΔfadA3感染巨噬细胞(巨噬细胞系THP-1分化得到)后蛋白质乙酰化修饰变化及基因表达的差异情况;采用菌落计数和苏木精-伊红染色法分析H37Rv和ΔfadA3在C57BL/6J小鼠肺组织和巨噬细胞中的存活及病理变化。结果:fadA3经敲除1116 bp片段后成功获得ΔfadA3敲除株。H37Rv和ΔfadA3在培养第3、6、9和12天的A 600值(分别为0.245±0.005和0.232±0.013、0.403±0.122和0.385±0.009、0.444±0.010和0.442±0.005、0.675±0.027和0.662±0.026)差异均无统计学意义(t值分别为1.623、2.351、0.178、0.848,P值均>0.05);二者对异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、左氧氟沙星、PA-824、利奈唑胺、氯法齐明、利福平、贝达喹啉、德拉马尼等一线/二线抗结核药物的90%最低抑菌浓度相同(分别为0.006、2.000、0.313、0.156、0.250、0.625、1.250、0.003、0.125、0.320μg/ml)。H37Rv感染巨噬细胞中全蛋白乙酰化修饰灰度值(243.100±7.125)与未感染组(204.800±9.348)和ΔfadA3感染组(154.500±14.890)的差异均有统计学意义(t=5.294,P=0.013;t=9.350,P=0.003)。与H37Rv相比,ΔfadA3感染上调的差异基因有94个,下调有7个。同时,在巨噬细胞模型(72 h)和小鼠肺组织中(28 d),H37Rv感染后的菌落形成单位计数[分别为(41.000±4.583)×10^(4)和log 10(5.531±0.203)]与ΔfadA3感染[(18.670±1.155)×10^(4)和log 10(4.541±0.276)]的差异均有统计学意义(t=8.815,P=0.001;t=6.466,P<0.001);ΔfadA3感染小鼠肺组织病理炎症性浸润较H37Rv感染小鼠明显减弱。结论:抗结核药物对ΔfadA3敲除株与H37Rv的杀菌效果一致。fadA3可显著调控宿主蛋白乙酰化修饰和基因表达,可能是维持H37Rv在巨噬细胞胞内和小鼠肺组织中存活,并导致肺组织炎症性浸润的重要毒力因子。这些发现将为靶向fadA3和宿主蛋白乙酰化的宿主导向治疗提供理论数据。 展开更多
关键词 分枝杆菌 结核 乙酰转移酶 单核巨噬细胞系统 乙酰化作用 基因表达 细胞存活
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