PBPK模型及其在生物等效性研究中的应用进展 被引量：1

1

作者 王建雄 胡晓 +1 位作者 苗贝贝 张兰 《中国临床药理学与治疗学》 北大核心 2025年第2期244-250,共7页

生理药代动力学模型(PBPK)是一种模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的工具,目前在药物研究及监管中得到广泛应用。在仿制药一致性评价或药物生产工艺变更时的生物等效性评价中,PBPK模型可通过模拟药物的体内行为,为药物的生... 生理药代动力学模型(PBPK)是一种模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的工具,目前在药物研究及监管中得到广泛应用。在仿制药一致性评价或药物生产工艺变更时的生物等效性评价中,PBPK模型可通过模拟药物的体内行为,为药物的生物等效性提供一定参考,同时可为药物生物等效豁免提供理论支持,从而促进更安全、更经济地进行药物临床试验。本文将综述PBPK模型在生物等效性研究中的应用进展,以期为我国药物临床研究提供支持。 展开更多

关键词 PBPK模型 生物等效性 生物药剂学分类系统 仿制药一致性评价 PBBM模型

在线阅读 下载PDF 职称材料

以问题为基础的教学法结合循证医学在康复治疗专业临床带教中的应用研究 被引量：26

2

作者 张艳明 杨翠翠 +3 位作者 宋为群 胡洁 葛亚丽 曲斯伟 《中国康复医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第5期671-673,共3页

康复治疗技术专业学生的临床实习是康复治疗技术理论知识的临床实践过程,是从学生转变为合格康复治疗师的关键阶段,临床带教老师如何提高临床实践带教质量尤为重要。目前,以问题为基础的教学法(problem-based learning,PBL)是一种能够... 康复治疗技术专业学生的临床实习是康复治疗技术理论知识的临床实践过程,是从学生转变为合格康复治疗师的关键阶段,临床带教老师如何提高临床实践带教质量尤为重要。目前,以问题为基础的教学法(problem-based learning,PBL)是一种能够调动学生主动性而且从实际问题出发的教学理念,循证医学(evidence-based medicine,EBM)是科研实践和医学教学的基本方法,出发点是解决临床问题,强调临床研究证据,获取和分析信息,准确评估及使用基于循证的证据,增强临床治疗能力,反映出诊断和治疗模式的新变化。PBL和EBM的结合已被国内外医学院校广泛应用,并取得良好的效果[1]。因此,在康复治疗实习生的临床实践教学中,需要不断探索教学改革与创新,利用PBL与EBM相结合的实习教学模式进行临床实践带教,评价教学效果。 展开更多

关键词 以问题为基础的教学法 循证医学 康复治疗专业 临床实践教学 临床带教老师 康复治疗技术 康复治疗师 科研实践

在线阅读 下载PDF 职称材料

山茱萸环烯醚萜苷对APP/PS1/tau小鼠脑内阿尔茨海默病样病理变化的作用机制 被引量：19

3

作者 李雅莉 杨翠翠 +3 位作者 包训杰 张丽 李林 张兰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期441-441,共1页

目的阿尔茨海默病(AD)最典型的病理变化是β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑部沉积形成的老年斑和过度磷酸化的tau蛋白聚集导致的神经纤维原缠结(NFT),同时伴随氧化应激、神经炎症、突触损伤、神经元变性或死亡等。本研究利用APP/PS1/tau三转基因(... 目的阿尔茨海默病(AD)最典型的病理变化是β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑部沉积形成的老年斑和过度磷酸化的tau蛋白聚集导致的神经纤维原缠结(NFT),同时伴随氧化应激、神经炎症、突触损伤、神经元变性或死亡等。本研究利用APP/PS1/tau三转基因(3x Tg)模型小鼠,观察山茱萸环烯醚萜苷(CIG)对小鼠脑内多种病理变化的影响。方法 16月龄3x Tg模型小鼠每天灌胃给予CIG 100或200 mg·kg-1至18月龄。采用刚果红染色法观察3x Tg小鼠海马中老年斑沉积;Western蛋白印迹法检测tau蛋白在Thr212和Thr217位点的磷酸化水平;免疫组化法观察小鼠海马中脑源性神经营养因子(BDNF)的表达和分布;实时荧光定量PCR法(q RT-PCR)检测小鼠BDNF转录水平;尼氏染色法观察小鼠海马中尼氏小体的变化。结果 18月龄模型组小鼠与对照组相比,Aβ淀粉样斑块沉积明显增加,而给予CIG 100或200 mg·kg-1均能不同程度降低脑内斑块负荷。模型组小鼠tau蛋白在Thr217位点的磷酸化水平明显升高,而在Thr212位点的磷酸化水平无明显升高;CIG治疗组能明显拮抗tau蛋白在Thr217位点的过度磷酸化。模型组小鼠海马BDNF蛋白和m RNA的水平均降低,CIG能够明显恢复BDNF蛋白和m RNA表达;模型组小鼠海马内尼氏小体数量减少,染色变浅,排列散乱,CIG有增高尼氏体数量的趋势。结论 CIG能够减少Aβ在脑内的沉积和tau蛋白异常过度磷酸化,恢复BDNF在脑内的表达,并且保护神经元。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 Β-淀粉样蛋白 TAU蛋白 神经营养因子 阿尔茨海默病

在线阅读 下载PDF 职称材料

山茱萸环烯醚萜苷对APP/PS1/Tau三转基因小鼠脑内病理变化的影响 被引量：11

4

作者 杨翠翠 包训杰 +3 位作者 张丽 李雅莉 李林 张兰 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2019年第4期588-595,共8页

目的利用APP/PS1/Tau三转基因(3×Tg)模型小鼠,观察山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对小鼠脑内多种病理变化的影响。方法 16月龄3×Tg模型小鼠灌胃给予100或200 mg·kg^-1·d^-1CIG至18月龄。采用刚果... 目的利用APP/PS1/Tau三转基因(3×Tg)模型小鼠,观察山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对小鼠脑内多种病理变化的影响。方法 16月龄3×Tg模型小鼠灌胃给予100或200 mg·kg^-1·d^-1CIG至18月龄。采用刚果红染色法观察3×Tg小鼠海马中老年斑沉积情况;Western blotting方法检测Tau蛋白在Thr212及Thr217位点的磷酸化水平;应用免疫组织化学法观察小鼠海马中脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达和分布;并采用实时荧光定量聚合酶链式反应法(quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测各组小鼠BDNF转录水平变化;应用尼氏染色法观察小鼠海马中尼氏小体的变化。结果 18月龄模型组小鼠与对照组相比,Aβ淀粉样斑块沉积明显增加,而给予CIG 100或200 mg·kg^-1·d^-1均能不同程度降低脑内斑块负荷;模型组小鼠Tau蛋白在Thr217位点的磷酸化水平明显升高,而在Thr212位点的磷酸化水平无明显升高,CIG治疗组能明显拮抗Tau蛋白在Thr217位点的过度磷酸化。模型组小鼠海马BDNF蛋白及mRNA的水平均降低,CIG能够明显恢复BDNF蛋白及mRNA的含量;模型组小鼠海马内尼氏小体数量减少、染色变浅、排列散乱,CIG有增高尼氏体数量的趋势。结论 CIG能够减少Aβ在脑内的沉积,Tau蛋白异常过度磷酸化,恢复BDNF在脑内的表达,并且保护神经元。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 AΒ TAU 神经营养因子 阿尔茨海默病

在线阅读 下载PDF 职称材料

我国治疗新冠肺炎药物临床研究现状浅析 被引量：4

5

作者 穆鑫 赵颖 +3 位作者 张兰 崔一民 张永祥 杜冠华 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2020年第8期869-877,共9页

目的:分析疫情期间我国开展的新型冠状病毒肺炎(以下简称“新冠肺炎”)治疗药物临床试验的特点,提出防治新冠肺炎药物研发的建议。方法:在中国临床试验注册中心网站检索关于新冠肺炎的药物临床试验项目,对药物类别、研究目标、方案设计... 目的:分析疫情期间我国开展的新型冠状病毒肺炎(以下简称“新冠肺炎”)治疗药物临床试验的特点,提出防治新冠肺炎药物研发的建议。方法:在中国临床试验注册中心网站检索关于新冠肺炎的药物临床试验项目,对药物类别、研究目标、方案设计等进行分析。结果:截至2020年7月1日,与药物相关的临床试验项目共有271项。注册进行临床试验的药物主要是已上市药物,包括化学药、中药及生物制品,有些是药物联合应用。这些研究主要采取了随机或非随机平行对照试验设计,另外还有些是单臂、连续入组、析因分组等。结论:疫情期间应急开展药物临床试验、尽快发现有效的防治药物是应对疫情的重要措施,但同时本次新冠肺炎药物临床试验也暴露出在试验设计、实施及监管等方面存在的一些不足和短板,建议采取加强候选药物的科学性评价、规范研究者发起药物临床研究、建立由多学科组成的国家级抗病毒药物研发平台及协同创新攻关机制等措施,提升我国抗病毒药物的研发能力和水平。 展开更多

关键词 新型冠状病毒 临床试验 化学药 中药 生物制品

在线阅读 下载PDF 职称材料

吲达帕胺片的药动学和生物等效性研究 被引量：5

6

作者 裴彤 郜丹 +5 位作者 王春华 陈小平 龚诗立 胡晓 胡朝英 张兰 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2019年第9期1009-1014,共6页

目的:评价两种吲达帕胺片剂在中国健康受试者中的药动学特征和生物等效性。方法:采用单剂量、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计。入组28例健康受试者,随机分成2组,在空腹状态下分别给予1片受试制剂(吲达帕胺片,2.5 mg/片)... 目的:评价两种吲达帕胺片剂在中国健康受试者中的药动学特征和生物等效性。方法:采用单剂量、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计。入组28例健康受试者,随机分成2组,在空腹状态下分别给予1片受试制剂(吲达帕胺片,2.5 mg/片)或参比制剂(纳催离,2.5 mg/片)。在给药前和给药后的72 h内共采集17个血样,全血充分混匀分装后存于-80℃冰箱储存。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定人全血中吲达帕胺的浓度。绘制药时曲线,进行药动学参数计算和生物等效性评价。试验期间,通过测量生命体征、体格检查、实验室检查进行安全性评估。结果:28例受试者全部完成试验。受试制剂和参比制剂C max、AUC 0-t和AUC 0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为104.94%~119.90%、98.90%~106.34%和98.59%~104.40%,均在80.00%~125.00%的生物等效性范围内。试验过程中,共4例受试者报告了4例轻度不良事件,未发生严重不良事件。结论:健康受试者在空腹状态下单次口服两种吲达帕胺片剂均安全性良好,且两种制剂具有生物等效性。 展开更多

关键词 吲达帕胺 药动学 生物等效 一致性评价

在线阅读 下载PDF 职称材料

淫羊藿苷对cuprizone诱导精神分裂症样小鼠模型行为学变化、髓鞘脱失及神经炎性反应的影响 被引量：7

7

作者 陈溪 马登磊 李林 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2021年第5期761-767,共7页

目的应用双环己酮草酰二腙(cuprizone)诱导的精神分裂症样小鼠模型,研究淫羊藿苷(icariin,ICA)对模型小鼠行为学变化、髓鞘脱失及神经炎性反应的影响。方法用含0.2%(质量分数)cuprizone的饲料饲喂C57BL/6小鼠5周,制备脱髓鞘模型。造模... 目的应用双环己酮草酰二腙(cuprizone)诱导的精神分裂症样小鼠模型,研究淫羊藿苷(icariin,ICA)对模型小鼠行为学变化、髓鞘脱失及神经炎性反应的影响。方法用含0.2%(质量分数)cuprizone的饲料饲喂C57BL/6小鼠5周,制备脱髓鞘模型。造模同时灌胃给予ICA(25、50 mg/kg),持续5周。用Y迷宫和旷场试验进行行为学检测,油红O染色检测髓鞘脱失,免疫组织化学法检测髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)表达、小胶质细胞和星形胶质细胞活化。结果与对照组相比,cuprizone模型组小鼠在Y迷宫试验中的自发性交替反应率减低(空间工作记忆能力下降),在旷场试验中的自发活动总路程延长(高活动性阳性症状);胼胝体部位髓鞘脱失,MBP表达减少;小胶质细胞和星形胶质细胞数量增多。ICA灌胃给药5周明显改善模型小鼠的空间工作记忆能力和高活动性阳性症状,减轻胼胝体部位髓鞘脱失,增高MBP的表达,抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。结论ICA能够改善cuprizone模型小鼠的认知功能障碍和高活动性阳性症状,其机制与减轻脑白质髓鞘脱失和拮抗神经炎症有关,提示ICA具有治疗精神分裂症的潜能。 展开更多

关键词 淫羊藿苷 精神分裂症 双环己酮草酰二腙 髓鞘脱失 神经炎性反应

在线阅读 下载PDF 职称材料

医疗失效模式与效应分析在Ⅰ期临床试验血液样本管理中的应用 被引量：4

8

作者 宋岩 高琳艳 +2 位作者 张艳平 李想 张兰 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2021年第9期1031-1036,共6页

目的:探讨应用医疗失效模式与效应分析在I期临床试验血液样本管理中的应用效果,为提升血液样本管理质量提供依据。方法:采用方便抽样法抽取I期临床试验健康受试者的血液样本作为研究对象,根据是否实施医疗失效模式与效应分析方法分为对... 目的:探讨应用医疗失效模式与效应分析在I期临床试验血液样本管理中的应用效果,为提升血液样本管理质量提供依据。方法:采用方便抽样法抽取I期临床试验健康受试者的血液样本作为研究对象,根据是否实施医疗失效模式与效应分析方法分为对照组3080个,观察组3064个。比较两组血液样本不合格率、不合格项目的数量、受试者满意度及研究者考试合格率情况。结果:对照组血液样本不合格率1.95%,观察组血液样本不合格率0.59%,两组差异有统计学意义(P<0.05)。观察组血液样本不合格项目的数量低于对照组,两组差异有统计学意义(P<0.05)。观察组受试者满意度、研究者考试合格率高于对照组,两组差异有统计学意义(P<0.05)。结论:实施医疗失效模式与效应分析不仅为临床试验药物浓度检测分析提供合格的生物样本,还增强研究者规范化专业化水平,有助于临床试验整体质量的进步。 展开更多

关键词 医疗失效模式与效应分析 Ⅰ期临床试验 血液样本 质量管理 研究者

在线阅读 下载PDF 职称材料

PEG-胆固醇双重修饰PBCA纳米粒脑靶向机制 被引量：2

9

作者 胡晓 张兰 李林 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期436-436,共1页

目的中枢神经系统疾病目前存在的主要问题是血脑屏障(BBB)通透性的问题,本实验期望通过制备PEG-胆固醇双重修饰PBCA纳米粒,提高难透过BBB的中枢神经系统疾病的治疗及早期诊断药物的治疗作用,并对其经过BBB进入脑组织的机制进行探讨。方... 目的中枢神经系统疾病目前存在的主要问题是血脑屏障(BBB)通透性的问题,本实验期望通过制备PEG-胆固醇双重修饰PBCA纳米粒,提高难透过BBB的中枢神经系统疾病的治疗及早期诊断药物的治疗作用,并对其经过BBB进入脑组织的机制进行探讨。方法采用乳化聚合法制备双重修饰PBCA纳米粒并对其理化特性进行评价。(1)双重修饰PBCA纳米粒体内药动学及脑组织分布研究:实验前12小时大鼠进行颈静脉插管手术。实验时于插管处给予原药溶液,胆固醇单修饰及PEG-胆固醇双重修饰PBCA纳米粒。给药后不同时间点取血200μL,化学/发光分析仪测定血液中香豆素-6的含量。大鼠尾静脉分别给予原药溶液、胆固醇单修饰及PEG-胆固醇双重修饰PBCA纳米粒。给药后不同时间点处死大鼠,取脑组织测定香豆素-6的含量。(2)双重修饰PBCA纳米粒体外细胞摄取及转运机制研究:采用b End.3细胞模型(永生化小鼠脑内皮细胞株)评价了载体及纳米粒的体外细胞毒性,同时选用了巨胞饮介导的内吞作用(细胞松弛素D),网格蛋白介导的内吞作用(氯丙嗪),小窝蛋白介导的内吞作用(染料木素),胆固醇耗竭(MβCD和制霉菌素),高尔基体抑制剂(布雷菲德菌素A)和耗能(叠氮钠)等七种细胞摄取抑制剂来研究载药纳米粒的细胞摄取及转运机制。结果 (1)制备的纳米粒粒径为(191.1±1.22)nm、载药量约为1.97%,包封率大于98%。同时双重修饰PBCA纳米粒在体外具有更明显的缓释效果。(2)双重修饰PBCA纳米粒在体内具有更高的血药浓度及缓释效果,能持续释放12 h,而胆固醇单修饰纳米粒仅释放8 h,原药溶液仅4 h内能检测到药物。脑组织分布研究结果表明,双重修饰PBCA纳米粒静脉给药后脑组织中药物含量显著增高且成缓慢释放的过程,说明具有成为脑靶向制剂的研究潜力。(3)载体及载药纳米粒细胞安全性良好,纳米粒在实验范围内没有明显的细胞毒性,具有较好的安全性。选择不同类型的摄取和转运抑制剂研究了载药纳米粒的细胞摄取及转运机制。结果表明,参与细胞转运和摄取的机制可以是不同的,而胆固醇-PEG双修饰PBCA纳米粒在b End.3细胞中的转运机制,是一个包括巨胞饮介导、耗能、同时需要胆固醇参与等多种机制介导的复杂过程。结论本实验制备的PEG20000-胆固醇双重修饰PBCA纳米粒,可解决中枢神经系统疾病的治疗及诊断药物体内BBB通透率低、安全性差、缓释性差等瓶颈问题,具有重要应用前景。 展开更多

关键词 PEG20000-胆固醇双重修饰 PBCA纳米粒 治疗 早期诊断

在线阅读 下载PDF 职称材料

基于代谢组学研究二苯乙烯苷在对乙酰氨基酚诱导小鼠肝损伤中的保护作用 被引量：2

10

作者 高岩 李均童 +2 位作者 吴青林 李林 张兰 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2021年第2期161-166,共6页

目的:通过非靶向代谢组学等研究方法探讨二苯乙烯苷(tetrahydroxy stilbene glucoside,TSG)对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)造成急性肝损伤的保护作用。方法:采用随机分组方式将SPF级C57BL/6小鼠分为APAP模型组和TSG干预组,每组15只... 目的:通过非靶向代谢组学等研究方法探讨二苯乙烯苷(tetrahydroxy stilbene glucoside,TSG)对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)造成急性肝损伤的保护作用。方法:采用随机分组方式将SPF级C57BL/6小鼠分为APAP模型组和TSG干预组,每组15只。灌胃给予小鼠TSG连续7 d后,一次性腹腔注射APAP进行造模,6 h后取肝脏组织。结果:H&E染色、MDA和SOD检测表明单次APAP注射会造成肝脏损伤,TSG干预会降低肝脏受损程度。代谢产物检测结果显示,与APAP模型组相比,TSG组的ABC转运体、胆碱代谢、中心碳代谢、半乳糖、丙氨酸类氨基酸代谢等变化显著。结论:TSG通过改善脂质过氧化和能量代谢紊乱等过程抵御APAP导致的急性肝损伤。 展开更多

关键词 二苯乙烯苷 对乙酰氨基酚 代谢组学 急性肝损伤

在线阅读 下载PDF 职称材料

新化合物DHF-7对少突胶质细胞的影响及其作用机制

11

作者 顾丽红 李林 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期416-416,共1页

目的研究本实验室自行合成化合物DHF-7对原代少突胶质前体细胞增殖和分化作用的影响及其作用机制。方法从新生24 h Sprague-Dawley(SD)大鼠的大脑皮质中分离培养出少突胶质前体细胞,在不同培养基下进行增殖及分化,并给予化合物DHF-7。... 目的研究本实验室自行合成化合物DHF-7对原代少突胶质前体细胞增殖和分化作用的影响及其作用机制。方法从新生24 h Sprague-Dawley(SD)大鼠的大脑皮质中分离培养出少突胶质前体细胞,在不同培养基下进行增殖及分化,并给予化合物DHF-7。光学显微镜观察各阶段细胞形态;免疫荧光染色鉴定细胞类型、细胞纯度;慢病毒传染研究DHF-7的作用机制。结果获得高纯度少突胶质前体细胞,给予DHF-7后,促进了成熟少突胶质细胞的形成。慢病毒转染,下调Fyn后,随后的Braf,MEK1/2,Erk1/2和MBP蛋白表达下降,而给予DHF-7后均上调。结论 DHF-7对髓鞘形成细胞——少突胶质细胞有增强作用,可以Fyn为靶点,增强髓鞘相关蛋白的形成,从而形成髓鞘。 展开更多

关键词 DHF-7 少突胶质细胞 细胞增殖 细胞分化 髓鞘

在线阅读 下载PDF 职称材料

山茱萸环烯醚萜苷对脑缺血再灌注大鼠线粒体损伤的影响 被引量：16

12

作者 王明洋 孙争宇 +3 位作者 张丽 李雅莉 李林 张兰 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2020年第3期385-390,共6页

目的研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对大脑中动脉梗阻(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠大脑皮质线粒体损伤的作用,探讨CIG对脑缺血再灌注损伤的保护作用机制。方法采用线栓法制备大鼠MCAO模型,缺... 目的研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对大脑中动脉梗阻(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠大脑皮质线粒体损伤的作用,探讨CIG对脑缺血再灌注损伤的保护作用机制。方法采用线栓法制备大鼠MCAO模型,缺血2 h后复灌,采用数字表法将大鼠随机分为5组:假手术组,模型组,CIG低、高剂量(60、120 mg/kg)给药组,阳性对照药银杏叶片组,于复灌6 h后开始灌胃给药,每日1次,连续给药7 d。采用神经功能缺损症状评分(Modified Neurological Severity Scores,mNSS)评价各组大鼠神经功能情况,透射电镜观察损伤侧皮质部位线粒体超微结构,Western blotting法检测线粒体功能相关的蛋白NIX、Beclin1、DRP1、OPA1和PGC-1α的表达。结果脑缺血再灌注损伤7 d后,模型组大鼠mNSS评分较假手术组大鼠显著增高,而与模型组相比,各给药组大鼠的mNSS评分明显降低。透射电镜结果显示模型组大鼠皮质线粒体损伤严重,CIG给药能明显改善线粒体结构变化。Western blotting检测结果显示,缺血再灌注损伤可显著抑制大鼠皮质组织中NIX、Beclin1、DRP1、OPA1和PGC-1α蛋白的表达,而CIG给药后均能显著改善这些蛋白的异常表达。结论 CIG通过激活线粒体自噬,促进线粒体分裂融合,增加线粒体生物合成等过程,减轻线粒体损伤,进而保护神经元,发挥较好的抗脑缺血再灌注损伤的脑保护作用。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 脑缺血再灌注 神经保护 线粒体损伤 线粒体自噬 线粒体分裂融合

在线阅读 下载PDF 职称材料

山茱萸环烯醚萜苷对创伤性脑损伤大鼠认知功能及tau蛋白磷酸化的影响 被引量：12

13

作者 马登磊 张旭 +3 位作者 张丽 李雅莉 张兰 李林 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2020年第3期397-402,共6页

目的观察山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)大鼠认知功能及tau蛋白过度磷酸化的影响。方法采用改良自由落体Feeney法致右侧大脑皮质损伤制备TBI大鼠模型。造模后3 h开始给药,... 目的观察山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)大鼠认知功能及tau蛋白过度磷酸化的影响。方法采用改良自由落体Feeney法致右侧大脑皮质损伤制备TBI大鼠模型。造模后3 h开始给药,持续给药28 d。应用避暗试验检测大鼠被动回避记忆能力,应用Fluoro Jade B染色检测变性神经元,采用Western blotting法检测tau蛋白磷酸化的水平。结果 TBI造模术后28 d,模型组大鼠在避暗试验中的错误次数增多,海马区变性神经元增多,创伤部位tau蛋白磷酸化水平增高。CIG灌胃给药28 d能够改善TBI大鼠的被动回避记忆功能障碍,减轻海马区神经元退行性病变,抑制TBI大鼠脑创伤部位tau蛋白在Thr205和Ser396位点的过度磷酸化。结论 CIG对脑创伤所致认知功能障碍可能具有治疗作用。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 创伤性脑损伤 认知障碍 TAU蛋白过度磷酸化 神经元变性

在线阅读 下载PDF 职称材料

化学仿制药生物等效性试验中常见筛选失败原因分析 被引量：16

14

作者 龚诗立 王春华 +4 位作者 宋岩 陈小平 裴彤 胡朝英 张兰 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2019年第3期283-287,共5页

目的:分析和总结化学仿制药生物等效性试验中,受试者筛选失败的常见原因。方法:汇总我院已完成的11项化学仿制药生物等效性试验中参加筛选体检的1 293名健康成年受试者的筛选结果,对筛选失败的病例进行分析,归纳筛选失败的主要原因。结... 目的:分析和总结化学仿制药生物等效性试验中,受试者筛选失败的常见原因。方法:汇总我院已完成的11项化学仿制药生物等效性试验中参加筛选体检的1 293名健康成年受试者的筛选结果,对筛选失败的病例进行分析,归纳筛选失败的主要原因。结果:1 293名受试者中,筛选失败的有702人,筛选失败率为54.29%。受试者筛选失败的原因包括实验室检查异常、生命体征检查异常、辅助检查异常、撤回知情同意、BMI不符合等。筛选失败的主要原因是有临床意义的实验室检查、生命体征检查和辅助检查异常,共约占67.38%;少部分受试者因不良嗜好导致筛选失败。总体筛选失败率与受试者的年龄呈正相关。结论:提高受试者对自身健康的关注度,加强有关临床试验风险和信息的告知,将有助于提高受试者的筛选成功率。 展开更多

关键词 化学仿制药 生物等效性试验 筛选 实验室检查

在线阅读 下载PDF 职称材料

山茱萸环烯醚萜苷对快速老化小鼠行为学及病理学改变的影响 被引量：5

15

作者 马登磊 李延峥 +2 位作者 祝艳秋 李林 张兰 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2021年第5期754-760,共7页

目的研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对快速老化小鼠(senescence-accelerated mouse prone 8,SAMP8)的行为学表现及阿尔茨海默病相关病理学改变的影响。方法应用8月龄的SAMP8小鼠及正常老化小鼠(senescence acceler... 目的研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对快速老化小鼠(senescence-accelerated mouse prone 8,SAMP8)的行为学表现及阿尔茨海默病相关病理学改变的影响。方法应用8月龄的SAMP8小鼠及正常老化小鼠(senescence accelerated mouse/resistant 1,SAMR1)作为对照小鼠,灌胃给予药物CIG处理。2个月后,应用自主活动仪观察小鼠的自主活动能力,避暗试验检测小鼠的被动回避记忆能力。应用Western blotting法分别检测小鼠脑内淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)代谢相关蛋白及突触相关蛋白的变化。结果与对照小鼠相比,SAMP8小鼠的自主活动次数及避暗试验中的步入潜伏期均显著降低,而CIG给药可以显著改善以上行为学表现,增强其自主活动和记忆能力。进一步机制研究发现,CIG可以增加SAMP8小脑内去整合素金属蛋白酶10(a disintegrin and metalloproteinase 10,ADAM10)和胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)的表达,增加可溶性淀粉样前体蛋白α(soluble amyloid procurer proteinα,sAPPα)的表达,同时增加了突触相关蛋白synaptophysin、PSD95、GluR1和p-CaMKIIα的表达。结论CIG可以用于改善老化引起的认知障碍及阿尔茨海默病样的病理改变。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 老化 阿尔茨海默病 SAMP8小鼠 淀粉样前体蛋白 突触

在线阅读 下载PDF 职称材料

生物等效性试验中常见实验室检查筛选失败原因分析 被引量：7

16

作者 王琎 高琳艳 +3 位作者 李想 裴彤 胡朝英 张兰 《医药导报》 CAS 北大核心 2023年第2期284-287,共4页

目的分析生物等效性试验中受试者因实验室检查筛选失败的主要原因,为后续试验中可能采取的针对性措施、提高筛选成功率提供参考。方法汇总首都医科大学宣武医院药学部I期临床研究中心已完成的13项生物等效性试验中参加筛选并已采血的111... 目的分析生物等效性试验中受试者因实验室检查筛选失败的主要原因,为后续试验中可能采取的针对性措施、提高筛选成功率提供参考。方法汇总首都医科大学宣武医院药学部I期临床研究中心已完成的13项生物等效性试验中参加筛选并已采血的1117例健康受试者,对实验室检查不合格的受试者进行分析,归纳不同检查项目筛选失败的主要原因。结果1117例已采血的受试者中,261例因实验室检查筛选失败,占23.4%。其中血生化检查占52.1%,其次为血常规(19.6%)、尿常规(13.7%)、传染病检查(9.2%)、凝血功能(5.4%)、血妊娠检查(占全部采血女性1.8%)。男性受试者最常见筛选失败原因转氨酶、尿酸升高,女性受试者为血小板升高、贫血。结论通过加强健康宣教,改善生活方式,认真体格检查,有助于提高筛选成功率。 展开更多

关键词 生物等效性试验 实验室检查 筛选失败 原因分析

在线阅读 下载PDF 职称材料

山茱萸环烯醚萜苷调节磷酸酯酶及tau蛋白病变改善rTg4510小鼠的病理表现 被引量：3

17

作者 马登磊 罗艺 +1 位作者 李林 张兰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期419-419,共1页

目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的r Tg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中... 目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的r Tg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药山茱萸的有效部位,在我室之前的研究中显示CIG在体外模型中可以降低tau蛋白的磷酸化。方法应用r Tg4510小鼠为AD病理模型,给予CIG药物处理3个月后进行行为学检测,之后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用Western蛋白印迹等方法检测磷酸化tau蛋白、磷酸化调节酶、微管及突触相关蛋白的表达水平;应用免疫荧光等方法观察病理性tau蛋白、微管的形态、突触相关蛋白表达等;应用Serine/Threonine Phosphatase Assay检测磷酸酯酶PP2A的活性。结果 CIG可以增加r Tg4510小鼠在Morris水迷宫中的空间和工作记忆,改善在物体识别实验中的物体识别记忆,降低小鼠的过度活跃状态。同时CIG可以改善r Tg4510小鼠的脑萎缩,降低海马区域的神经元的丢失;同时CIG可以增加r Tg4510小鼠骨架相关蛋白的表达,改善细胞骨架形态;增加小鼠突触NMDA受体及突触相关蛋白的表达,增加突触的数量。其主要的机制为CIG降低了r Tg4510小鼠脑内多个位点的磷酸化,降低了病理性tau蛋白的沉积;同时降低了磷酸化的可溶性tau蛋白,降低不可溶性tau蛋白。进一步探讨CIG降低磷酸化的机制,发现CIG对于主要的磷酸激酶GSK-3β的作用不明显;而CIG可以增加主要的磷酸酯酶PP2A的甲基化修饰,并且可以调节PP2A甲基化调节酶LCMT-1/PME-1的比例。同时,CIG可以增加内源PP2A酶的激活因子PPP2R4的表达,并增加PP2A酶的活性。结论 CIG可以改善r Tg4510转基因小鼠的认知能力,改善脑萎缩和神经元的丢失,保护细胞骨架形态和突触。其主要机制为CIG降低了tau蛋白的过度磷酸化及病理性tau蛋白的沉积。进一步研究发现CIG可能通过增加内源性PP2A激活剂PTPA的表达,进而直接或通过调节PP2A的修饰间接地增加PP2A活性。因此本研究提示CIG可能作为一个潜在的以PP2A激活为靶点的抗AD药物。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 TAU蛋白 NMDA受体 突触 磷酸酯酶 微管

在线阅读 下载PDF 职称材料

山茱萸环烯醚萜苷以tau蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的研究 被引量：4

18

作者 马登磊 罗艺 +1 位作者 李林 张兰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第9期714-715,共2页

目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药... 目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药山茱萸的有效部位,在我室之前的研究中显示CIG在体外模型中可以降低tau蛋白的磷酸化。方法本研究应用rTg4510小鼠为AD病理模型,给予CIG药物处理3个月后进行行为学检测,之后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用Western印迹等方法检测磷酸化tau蛋白、磷酸化调节酶、微管及突触相关蛋白的表达水平;应用免疫荧光等方法观察病理性tau蛋白、微管的形态、突触相关蛋白表达等;应用Serine/Threonine Phosphatase Assay检测磷酸酯酶PP2A的活性。结果CIG可以增加rTg4510小鼠在Morris水迷宫中的空间和工作记忆,改善在物体识别实验中的物体识别记忆,降低小鼠的过度活跃状态。同时CIG可以改善rTg4510小鼠的脑萎缩,降低海马区域的神经元的丢失;同时CIG可以增加rTg4510小鼠骨架相关蛋白的表达,改善细胞骨架形态;增加小鼠突触NMDA受体及突触相关蛋白的表达,增加突触的数量。其主要的机制为CIG降低了rTg4510小鼠脑内多个位点的磷酸化,降低了病理性tau蛋白的沉积;同时降低了磷酸化的可溶性tau蛋白,降低不可溶性tau蛋白。进一步探讨CIG降低磷酸化的机制,发现CIG可以增加主要的磷酸酯酶PP2A的甲基化修饰,并且可以调节PP2A甲基化调节酶LCMT-1/PME-1的比例。同时,CIG可以增加内源PP2A酶的激活因子PPP2R4的表达,并增加PP2A酶的活性。结论CIG可以改善rTg4510转基因小鼠的认知能力,改善脑萎缩和神经元的丢失,保护细胞骨架形态和突触。其主要机制为CIG降低了tau蛋白的过度磷酸化及病理性tau蛋白的沉积。进一步研究发现CIG可能通过增加内源性PP2A激活剂PTPA的表达,进而直接或通过调节PP2A的修饰间接地增加PP2A活性。因此本研究提示CIG可能作为一个潜在的以PP2A激活为靶点的抗AD药物。 展开更多

关键词 TAU蛋白 山茱萸 环烯醚萜苷

在线阅读 下载PDF 职称材料

浅析Ⅰ期药物临床试验仪器设备管理的措施 被引量：3

19

作者 张艳平 裴彤 +1 位作者 胡朝英 张兰 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2020年第8期890-894,共5页

目的:通过对机构药物临床试验仪器设备管理工作的现状分析,探讨规范化药物临床试验仪器设备管理的各项措施。方法:通过文献检索并结合自身实际工作经验,分析目前仪器设备管理存在的问题,从而建立完善的仪器设备管理制度,细化仪器设备使... 目的:通过对机构药物临床试验仪器设备管理工作的现状分析,探讨规范化药物临床试验仪器设备管理的各项措施。方法:通过文献检索并结合自身实际工作经验,分析目前仪器设备管理存在的问题,从而建立完善的仪器设备管理制度,细化仪器设备使用标准操作规程,推进大数据模式下的管理方法,加强专业管理队伍的建设。结果:实施仪器设备的专人管理能够保障仪器设备管理工作的全面落实,降低仪器设备管理问题的发生频率,提高仪器设备管理人员的专业水平。结论:规范化仪器设备管理体系是药物临床试验开展的前提,这有助于提高药物临床试验的准确性和可靠性,有效保证药物临床试验的质量,为后续临床试验打下坚实基础。 展开更多

关键词 Ⅰ期药物临床试验 仪器设备 管理措施

在线阅读 下载PDF 职称材料

细胞毒性药物Ⅰ期临床试验过程中的样本采集方法及职业防护 被引量：1

20

作者 张艳平 高琳艳 +4 位作者 李想 宋岩 赵晓维 胡朝英 张兰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期458-459,共2页

面对肿瘤的高发病率,细胞毒性药物作为肿瘤的综合治疗手段之一,目前已广泛应用,随着政策扶持、新药研发能力提高和经济社会发展,中国临床试验平台建设不断加强和完善,细胞毒性药物临床试验也取得了长足的发展,为患者治疗提供更多的选择... 面对肿瘤的高发病率,细胞毒性药物作为肿瘤的综合治疗手段之一,目前已广泛应用,随着政策扶持、新药研发能力提高和经济社会发展,中国临床试验平台建设不断加强和完善,细胞毒性药物临床试验也取得了长足的发展,为患者治疗提供更多的选择。Ⅰ期临床试验过程中的样本采集,需要在短时间内多次反复采集受试者的血液标本,采血时间窗小,样本采集要求质量高,在采血过程中,要求操作难度加大,频繁大量的样本采集,如血液采集、尿液采集等,使操作人员短时间内集中暴露在被样本污染的环境中,服用或注射细胞毒性药物后在血液和体液当中含有大量的细胞毒性药物代谢产物,操作人员频繁接触含细胞毒性药物代谢产物,其毒性、致畸性、致突变性和致癌性操作者带来严重危害,同时也给操作者造成很大的心里压力,进一步增加了Ⅰ期临床试验过程中的样本采集难度,为了保证试验质量和操作者的安全,这就要求在临床试验样本采集过程中,操作人员充分做好防护。本文就细胞毒性药物Ⅰ期临床试验过程中的样本采集方法及职业防护进行阐述,通过建立可行的SOP,样本采集时使用密封袋立即处理粘有血液和体液的注废弃物,加强操作者的防护意识培训,特别是协助操作的研究助理等,防护意识淡薄,要提供防护用具,保证按时采集样本,加强操作人员的防护,减少对操作人员的身心伤害,从而提高细胞毒性药物Ⅰ期临床试验的质量。 展开更多

关键词 细胞毒性药物 Ⅰ期临床试验 样本采集方法 职业防护

在线阅读 下载PDF 职称材料