人工智能融合临床与多组学数据在卒中防治及医药研发中的应用与挑战

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作者 勾岚 姜明慧 +4 位作者 姜勇 廖晓凌 李昊 张杰 程丝 《中国卒中杂志》 北大核心 2025年第6期710-717,共8页

卒中是全球致死致残的首要病因。基于人工智能(artificial intelligence,AI)融合临床与多组学数据的研究范式,为卒中精准防治提供了新方案。AI技术通过整合分析临床与多组学数据,能够提升卒中高危人群识别能力,优化早期诊断与风险评估,... 卒中是全球致死致残的首要病因。基于人工智能(artificial intelligence,AI)融合临床与多组学数据的研究范式,为卒中精准防治提供了新方案。AI技术通过整合分析临床与多组学数据,能够提升卒中高危人群识别能力,优化早期诊断与风险评估,实现卒中亚型的精准分型,同时可筛选潜在药物靶点,构建预后预测模型。然而,卒中多组学资源相对匮乏、多模态数据融合困难,以及算法可解释性不足等仍是临床转化的主要瓶颈。本文对AI融合临床与多组学数据在卒中防治及医药研发中的应用与挑战等研究进展进行综述。 展开更多

关键词 卒中防治 人工智能 多组学 精准医疗 医药研发

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脂质代谢组与卒中的因果关系:系统孟德尔随机化研究

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作者 姜明慧 许喆 +3 位作者 石延枫 张杰 李昊 程丝 《中国卒中杂志》 北大核心 2025年第6期675-685,共11页

目的脂质代谢异常与卒中的发生发展密切相关。本研究旨在探究脂质代谢组与卒中及其亚型的因果关联,解析脂蛋白成分对卒中的影响。方法基于213种脂质代谢指标以及全因卒中(any stroke,AS)、全因缺血性卒中(any ischemic stroke,AIS)及其... 目的脂质代谢异常与卒中的发生发展密切相关。本研究旨在探究脂质代谢组与卒中及其亚型的因果关联,解析脂蛋白成分对卒中的影响。方法基于213种脂质代谢指标以及全因卒中(any stroke,AS)、全因缺血性卒中(any ischemic stroke,AIS)及其3种亚型——大动脉型卒中(large artery stroke,LAS)、心源性栓塞型卒中(cardioembolic stroke,CES)和小血管型卒中(small vessel stroke,SVS)的GWAS,通过单变量孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)方法初步筛选与卒中存在潜在因果关系的脂质代谢指标。在此基础上,运用多变量MR方法整合脂质代谢指标间的遗传相关性,进一步鉴定具有独立因果效应的脂质代谢指标。结果在单变量MR中,分别识别出16种、58种和58种脂质代谢指标与AS、AIS及LAS存在潜在因果关联,仅各发现1种与CES和SVS相关的脂质代谢指标。这些脂质代谢指标间普遍存在遗传相关性。通过多变量MR的进一步筛选,分别识别出11种、4种和39种与AS、AIS及LAS相关的高置信度脂质代谢指标。其中,小颗粒低密度脂蛋白(small-low density lipoprotein,S-LDL)及中颗粒低密度脂蛋白(medium-low density lipoprotein,M-LDL)和小颗粒高密度脂蛋白中的磷脂与总脂质的比值,对卒中及其亚型具有潜在保护效应;而S-LDL和M-LDL中的胆固醇、胆固醇酯等脂质成分,则与LAS发病风险升高相关。结论脂质代谢指标对LAS的影响最为显著,脂蛋白颗粒中的胆固醇和磷脂占比在卒中发生发展中发挥差异化作用。 展开更多

关键词 脂质代谢组 卒中 孟德尔随机化 因果关联

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卒中关联基因驱动不同族裔与卒中亚型的药物重定位研究

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作者 张杰 勾岚 +5 位作者 李兰欣 许喆 石延枫 姜明慧 李昊 程丝 《中国卒中杂志》 北大核心 2025年第6期686-698,共13页

目的针对卒中关联基因在药物转化方面的挑战,以及不同族裔和不同卒中亚型的遗传异质性,在完善卒中关联基因功能注释的基础上,通过靶向这些基因的药物重定位分析,探究可能适用于卒中治疗的跨适应证药物类别。方法计算机检索GWAS Catalog... 目的针对卒中关联基因在药物转化方面的挑战,以及不同族裔和不同卒中亚型的遗传异质性,在完善卒中关联基因功能注释的基础上,通过靶向这些基因的药物重定位分析,探究可能适用于卒中治疗的跨适应证药物类别。方法计算机检索GWAS Catalog数据库中的卒中关联单核苷酸变异(single nucleotide variant,SNV),同时获取SNV所涉及的文献,设定检索时间范围为建库日期至2025年4月27日。检索PubMed数据库中卒中相关的队列研究、病例对照研究和meta分析等文献,从文献中获取卒中关联SNV,设定检索时间范围为2018年3月1日—2025年4月27日。通过合并与筛选获得最终纳入分析的SNV和文献,根据SNV和基因的映射关系,明确所纳入的卒中关联基因集合。采用GREP软件(版本号:1.0.0)以卒中关联基因为靶点进行药物重定位分析。结果通过GWAS Catalog数据库检索,获得卒中关联SNV 1661个,涉及文献49篇;通过PubMed数据库检索,获得文献77篇。筛选后最终纳入卒中关联SNV 835个,涉及文献38篇,SNV所在基因338个,总样本量为11714626例。药物重定位分析显示,对于非洲裔、东亚裔、欧洲裔和跨族裔,卒中关联基因富集最显著的药物类别分别是抗肿瘤药物(OR 25.75,P=1.51×10^(-2))、其他呼吸系统药物(OR 84.08,P=1.71×10^(-2))、其他血液系统用药(OR 36.15,P=2.70×10^(-4))、其他消化道和代谢药物(OR 12.67,P=3.09×10^(-3));而西班牙裔和南亚裔的卒中关联基因未发现显著富集的药物类别。对于缺血性卒中、心源性栓塞型卒中和小血管卒中,卒中关联基因富集最显著的药物类别分别是其他血液系统用药(OR 31.31,P=4.00×10^(-4))、其他血液系统用药(OR 41.10,P=3.12×10^(-2))和外用抗寄生虫药(OR 50.35,P=2.68×10^(-2));而卒中和大动脉卒中的关联基因未发现显著富集的药物类别。此外,还发现卒中关联基因在便秘药物、抗血栓药物、β受体阻滞剂、妇科用抗感染药物及抗菌消毒剂等药物类别中富集。结论靶向不同族裔和不同卒中亚型关联基因所富集的药物类别存在差异,且在抗肿瘤药物、其他呼吸系统药物、其他消化道和代谢药物、妇科用抗感染药物及抗菌消毒剂、外用抗寄生虫药等非卒中传统治疗领域的药物类别上呈现富集。 展开更多

关键词 卒中关联基因 族裔 卒中亚型 药物重定位

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基于多组学数据的药物靶点孟德尔随机化及其在心脑血管疾病防治研究中的应用

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作者 樊哲 姜明慧 +1 位作者 程丝 刘斯洋 《中国卒中杂志》 北大核心 2025年第6期699-709,共11页

心脑血管疾病是全球死亡和伤残的主要原因,需要持续研发药物以减轻社会和医疗保健系统沉重的疾病负担。药物靶点孟德尔随机化采用顺式蛋白质数量性状基因座作为工具变量,在观察性研究数据中探究蛋白靶点与疾病结局的因果关系,为药物研... 心脑血管疾病是全球死亡和伤残的主要原因,需要持续研发药物以减轻社会和医疗保健系统沉重的疾病负担。药物靶点孟德尔随机化采用顺式蛋白质数量性状基因座作为工具变量,在观察性研究数据中探究蛋白靶点与疾病结局的因果关系,为药物研发提供了可靠的临床前证据。在心脑血管疾病领域,该方法已广泛用于靶点筛选、不良反应评估及药物再利用等。本文系统阐述了药物靶点孟德尔随机化分析框架(包括工具变量选择、效应估计、敏感性分析、不良反应和中介分析),总结了该方法在心脑血管疾病治疗中降脂、抗炎等药物靶点方面的研究进展,并探讨了其在专病队列研究中的局限性和未来展望,以期为心脑血管疾病的药物靶点开发提供思路。 展开更多

关键词 心脑血管疾病 药物靶点 因果推断 孟德尔随机化

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多组学研究助力卒中新药研发 被引量：2

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作者 程丝 曾亚龙 +1 位作者 李昊 王拥军 《中国卒中杂志》 2022年第3期213-215,共3页

作为日益严峻的全球健康挑战,卒中已成为世界范围内获得性成人身体残疾的主要原因,同时也是中、高收入国家的第二大死亡原因。2018年,中国居民脑血管病死亡率为149.49/10万,死亡人数约157万,占总死亡人数的22.33%[1]。以卒中为首的脑血... 作为日益严峻的全球健康挑战,卒中已成为世界范围内获得性成人身体残疾的主要原因,同时也是中、高收入国家的第二大死亡原因。2018年,中国居民脑血管病死亡率为149.49/10万,死亡人数约157万,占总死亡人数的22.33%[1]。以卒中为首的脑血管疾病同时也是老年癫痫的主要诱导因素,是痴呆的第二大原因[2]。随着卒中带来的健康问题、社会问题日益严峻,关于卒中的防治手段及发病机制的深入研究却始终无法得到突破。 展开更多

关键词 卒中 多组学 高通量测序 孟德尔随机化 新药研发

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卒中基因组学研究 被引量：3

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作者 程丝 李昊 《中国卒中杂志》 2023年第2期163-167,共5页

卒中是全球第二大死亡原因,也是我国伤残调整生命年(disability-adjusted life years,DALYs)的首位原因,探索卒中的遗传学机制对减轻卒中的疾病负担至关重要[1-2]。除少数卒中的病因为单基因突变外,多数卒中是多因素复杂性疾病,因此卒... 卒中是全球第二大死亡原因,也是我国伤残调整生命年(disability-adjusted life years,DALYs)的首位原因,探索卒中的遗传学机制对减轻卒中的疾病负担至关重要[1-2]。除少数卒中的病因为单基因突变外,多数卒中是多因素复杂性疾病,因此卒中的基因组学研究面临诸多挑战。在卒中的基因组学研究中,全基因组关联分析(genome wide association study,GWAS)是最常用的方法。 展开更多

关键词 卒中 脑血管病 基因组学 全基因组关联分析

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CRP基因rs3093068位点多态性与缺血性卒中危险因素及卒中结局的相关性研究

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作者 石延枫 程丝 +3 位作者 许喆 刘阳 李昊 王拥军 《中国卒中杂志》 2022年第3期236-243,共8页

目的探索CRP基因rs3093068位点多态性与缺血性卒中相关危险因素和卒中结局的相关性。方法本研究基于中国国家卒中登记Ⅲ(China national stroke registry-Ⅲ,CNSR-Ⅲ)队列中的遗传亚组数据库,连续纳入2015年8月-2018年3月首次发生缺血... 目的探索CRP基因rs3093068位点多态性与缺血性卒中相关危险因素和卒中结局的相关性。方法本研究基于中国国家卒中登记Ⅲ(China national stroke registry-Ⅲ,CNSR-Ⅲ)队列中的遗传亚组数据库,连续纳入2015年8月-2018年3月首次发生缺血性卒中或TIA的患者,收集人口学信息、病史、hs-CRP、LDL-C和卒中结局等相关临床资料。使用竞争性等位基因特异性PCR(kompetitive allele-specific PCR,KASP)技术检测rs3093068位点的基因型分布,采用ANOVA、Kruskal-Wallis、χ2检验或Fisher确切概率法分析不同基因型携带者已知危险因素的差异,采用logistic回归模型分析不同遗传模型下该位点基因多态性与1年随访卒中复发、联合血管事件以及不良功能结局(mRS≥3分)的相关性,并对卒中亚型进行分层分析。结果共纳入7773例符合入组和排除标准的患者,其中GG基因型5334例(68.62%),GC基因型2196例(28.25%),CC基因型243例(3.13%)。rs3093068位点GG、GC、CC基因型患者的hs-CRP中位水平分别为1.53(0.75~4.07)mg/L、2.04(1.00~5.14)mg/L、2.75(1.30~6.62)mg/L,不同基因型患者血液hs-CRP水平差异有统计学意义(P<0.001)。在校正年龄、性别、入院NIHSS和联合血管事件后,logistic回归分析显示该位点在加性和隐性模型下CC基因型与病因未明型卒中患者的不良功能结局相关(校正OR 2.19,95%CI 1.01~4.41;校正OR 2.29,95%CI 1.06~4.57);未发现该位点与其他危险因素及其他卒中亚型结局的相关性。结论CRP基因rs3093068位点CC基因型与患者的hs-CRP水平升高相关,并且与病因未明型缺血性卒中患者不良功能结局相关。 展开更多

关键词 C反应蛋白 rs3093068 位点多态性 危险因素 卒中结局 关联分析

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缺血性卒中领域孟德尔随机化研究的文献计量学与可视化分析

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作者 李兰欣 许喆 +5 位作者 勾岚 石延枫 刘阳 赵曼曼 李昊 程丝 《中国卒中杂志》 2023年第3期273-280,共8页

目的 探讨缺血性卒中领域孟德尔随机化研究的现状及热点,为该领域未来研究方向、药物靶点挖掘方向和探索机制提供参考。方法 在WebofScience核心合集中检索截至2022年9月应用孟德尔随机化研究缺血性卒中的相关英文文献,用CiteSpace进行... 目的 探讨缺血性卒中领域孟德尔随机化研究的现状及热点,为该领域未来研究方向、药物靶点挖掘方向和探索机制提供参考。方法 在WebofScience核心合集中检索截至2022年9月应用孟德尔随机化研究缺血性卒中的相关英文文献,用CiteSpace进行发表文献的合作网络分析(国家、机构、学者)、文献共被引情况分析、关键词共现和聚类分析。利用PharmSnap全球新药数据库查询经孟德尔随机化确定与缺血性卒中具有因果关系的生物标志物的药物研发情况。结果 检索到文献200篇,相关研究2018年进入快速发展阶段。英国发文量为80篇、中介中心性为0.37、存在合作的国家有27个,美国发文量为63篇、中介中心性为0.10、存在合作的国家有21个,以上数据均位列所有国家的前3位,使英国和美国成为研究中心;中国发文量达到106篇,但仅与16个国家存在合作,相对较少;德国学者Rainer Malik发文20篇、文献共被引次数552次、合作学者25人,均位列第一。关键词聚类图中,IL-6是关键词聚类图中唯一被定义为聚类标签的生物因子,且炎症因素是关键词共现图中近3年研究第二多的缺血性卒中风险因素。应用孟德尔随机化确定的缺血性卒中生物标志物共12个,其中凝血因子Ⅺ和载脂蛋白α是更具潜力的药物靶点且已有相关药物进入临床研究阶段。结论 缺血性卒中领域的孟德尔随机化研究主要在以英国为代表的欧洲国家、美国和中国开展。IL-6等炎症因素是主要研究热点,且相关研究为凝血因子Ⅺ和载脂蛋白α等生物标志物作为药物靶点提供证据。 展开更多

关键词 缺血性卒中 孟德尔随机化分析 文献计量学 可视化分析 生物标志物

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全基因组关联分析标准化流程的构建与扩展应用

9

作者 许喆 石延枫 +5 位作者 张杰 姜明慧 刘阳 李昊 廖晓凌 程丝 《中国卒中杂志》 北大核心 2025年第6期663-674,共12页

目的构建GWAS标准化流程及多组学分析体系框架,为基于多组学队列的脑血管病药物逆向研发提供高效分析方法。方法基于国际GWAS质量控制标准与多组学整合与分析策略,构建模块化的分析体系。GWAS前数据质量控制模块:对样本和变异检出率、... 目的构建GWAS标准化流程及多组学分析体系框架,为基于多组学队列的脑血管病药物逆向研发提供高效分析方法。方法基于国际GWAS质量控制标准与多组学整合与分析策略,构建模块化的分析体系。GWAS前数据质量控制模块:对样本和变异检出率、群体遗传结构与分层、亲缘关系等进行严格质量控制。在合格样本组成的群体中,保留次要等位基因频率>0.5%的遗传变异用于GWAS。关联分析模块:利用PLINK、SAIGE和Regenie等软件,使用广义线性模型与广义线性混合模型进行GWAS操作。通过基因组膨胀系数和分位数-分位数图评估GWAS质量。使用中国国家卒中登记Ⅲ的全基因组测序和临床数据,对该模块进行测试。多组学分析模块:整合多基因风险评分、跨队列meta分析、孟德尔随机化及共定位分析等流程,为利用GWAS结果进行分子机制解析和靶点筛选提供支持。结果本研究搭建的GWAS前数据质量控制模块主要从遗传数据质量和群体遗传两方面对数据进行GWAS前质量控制和评估。经过质量控制,有9632例和7265例样本分别被纳入基线TG水平、卒中后3个月死亡两个表型的GWAS。GWAS结果显示,不同软件得到的曼哈顿图趋势较为接近,但在病例-对照样本存在较大偏倚时,SAIGE软件相比于PLINK和Regenie软件校正适度、统计检验方法相对稳健。在多组学分析模块中,构建了包含多基因风险评分、meta分析、孟德尔随机化和共定位分析等多个标准化分析流程,用以开展对GWAS结果的深入挖掘。结论本研究建立的GWAS标准化流程具有模块化、扩展性强等特点,能够满足复杂表型分析和多组学数据整合与分析的需求,为基于遗传关联的药物逆向研发提供了方法学基础。 展开更多

关键词 全基因组关联分析 多组学 卒中 药物研发 生物信息学

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脑血管病的多组学研究

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作者 张杰 李昊 程丝 《中国卒中杂志》 北大核心 2025年第6期657-662,共6页

目前,脑血管病在机制解析、专病队列建设和新药研发等方面仍面临挑战,而多组学的发展为理解其复杂的病理生理调控机制、优化疾病分型和诊断、提升预后预测能力,以及推进新药研发进程等提供了驱动力。同时,我国已建立万人级的中国脑血管... 目前,脑血管病在机制解析、专病队列建设和新药研发等方面仍面临挑战,而多组学的发展为理解其复杂的病理生理调控机制、优化疾病分型和诊断、提升预后预测能力,以及推进新药研发进程等提供了驱动力。同时,我国已建立万人级的中国脑血管病多组学多模态数据库STROMICS,并将进一步构建更加完善的脑血管病多组学专病队列,通过孟德尔随机化等跨学科方法推进多组学研究,为深入了解脑血管病的发生发展调控机制和推进新药研发提供研究方法。 展开更多

关键词 脑血管病 卒中 多组学

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单细胞测序技术解析动脉粥样硬化巨噬细胞异质性的研究进展 被引量：1

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作者 赵曼曼 程丝 +2 位作者 李嫣然 李昊 王拥军 《中国卒中杂志》 2023年第2期180-184,共5页

动脉粥样硬化是冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病的重要病理基础,动脉血管壁多种类型的细胞(如皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等)共同参与脂质驱动的血管炎症和动脉粥样硬化斑块形成的病理过程。动脉粥样硬化斑块内巨噬细... 动脉粥样硬化是冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病的重要病理基础,动脉血管壁多种类型的细胞(如皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等)共同参与脂质驱动的血管炎症和动脉粥样硬化斑块形成的病理过程。动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞具有高度异质性和复杂性,不同巨噬细胞亚群执行不同的功能,调控血管炎症反应的方向。单细胞技术是全面无偏倚分析细胞异质性的理想工具。最新单细胞研究解析了动脉粥样硬化斑块复杂的细胞和分子组成,证实斑块微环境中细胞的高度适应性和可塑性。通过高通量、高分辨率单细胞测序技术分析斑块内巨噬细胞的状态、来源、动态转化轨迹、细胞间通讯及分子调控机制,有助于全面、深入理解动脉粥样硬化的发生、发展机制,最终实现临床精准靶向治疗。本文综述单细胞测序技术在揭示人和小鼠动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞表型、分布与功能异质性方面的最新研究进展,并讨论其局限性及未来应用前景。 展开更多

关键词 动脉粥样硬化 巨噬细胞 单细胞测序 细胞异质性 斑块 动脉

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基于文献计量学分析缺血性脑血管病预后的基因组学研究

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作者 勾岚 许喆 +5 位作者 李兰欣 石延枫 刘阳 赵曼曼 李昊 程丝 《中国卒中杂志》 2023年第3期266-272,共7页

目的分析2017—2022年缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICVD)预后的基因组学研究现状、研究热点及前沿领域。方法在WebofScience核心合集(SCI-EXPANDED)中检索2017年1月1日—2022年10月1日ICVD预后的基因组学相关文献... 目的分析2017—2022年缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICVD)预后的基因组学研究现状、研究热点及前沿领域。方法在WebofScience核心合集(SCI-EXPANDED)中检索2017年1月1日—2022年10月1日ICVD预后的基因组学相关文献。使用CiteSpace软件分析文献中发文国家、机构、作者间的合作网络;参考文献、参考文献第一作者、期刊的共被引网络;参考文献的聚类结果;关键词的共现网络及其聚类结果,并使用可视化图谱呈现结果。结果共纳入353篇文献。中国发文144篇,居全球首位,但仅与5个国家建立了合作关系。首都医科大学是发文最多的机构,共20篇。国际卒中遗传学联盟成员在发文量前10位的作者中占据6位,是发文的主力军并形成了主要的合作团簇。研究方法多使用全基因组关联分析和孟德尔随机化。近年来的研究热点是探究卒中预后与其他复杂疾病的共同遗传通路、影响抗血小板药物疗效的遗传变异,以及炎症机制在预后中的影响。结论ICVD预后的基因组学研究热度逐年上升,已形成多个研究热点,主要探索相关潜在机制来推动新药研发。 展开更多

关键词 缺血性脑血管病 预后 基因组学 文献计量学

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Y染色体嵌合缺失与心脑血管疾病

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作者 李嫣然 程丝 +2 位作者 赵曼曼 李昊 王拥军 《中国卒中杂志》 2023年第2期175-179,共5页

研究提示,外周血白细胞发生Y染色体嵌合缺失(mosaic loss of chromosome Y,mLOY)增加全因死亡和心脑血管等年龄相关疾病的风险。mLOY是男性特有的遗传变异因素,高龄、吸烟、空气污染等可能是mLOY的危险因素。近年来的全基因组关联分析(g... 研究提示,外周血白细胞发生Y染色体嵌合缺失(mosaic loss of chromosome Y,mLOY)增加全因死亡和心脑血管等年龄相关疾病的风险。mLOY是男性特有的遗传变异因素,高龄、吸烟、空气污染等可能是mLOY的危险因素。近年来的全基因组关联分析(genome wide association studies,GWAS)研究发现了不少与mLOY相关的基因位点。基础研究和基于人类基因数据库的分析提示mLOY对心脑血管疾病的发生和复发、预后有不良影响,其可能机制有“免疫监控”假说和“共同土壤”假说。目前针对mLOY的检测方法主要是于单核苷酸多态性基因微阵列测序数据或全基因组测序数据,其中前者的应用更为广泛。 展开更多

关键词 Y染色体嵌合缺失 全基因组关联分析 转录效应 小胶质细胞 心血管疾病 脑血管疾病 卒中

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