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叶酸缺乏对组蛋白H3赖氨酸4甲基化标记增强子变化的影响及其在低叶酸诱导神经管畸形发生中的分子初探
1
作者
谢秋
胡瑾
+1 位作者
李建婷
张霆
《中国医学科学院学报》
北大核心
2025年第5期782-791,共10页
目的探讨叶酸缺乏对组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基化(me1)标记增强子变化的影响及其在神经管畸形(NTD)中的分子机制。方法采用无叶酸DMEM培养基(叶酸缺乏组)和4 mg/L叶酸DMEM培养基(正常对照组)分别培养小鼠胚胎干细胞(mESC),通过染色质免...
目的探讨叶酸缺乏对组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基化(me1)标记增强子变化的影响及其在神经管畸形(NTD)中的分子机制。方法采用无叶酸DMEM培养基(叶酸缺乏组)和4 mg/L叶酸DMEM培养基(正常对照组)分别培养小鼠胚胎干细胞(mESC),通过染色质免疫共沉淀(ChIP)技术行H3K4me1染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)。构建低叶酸诱导NTD小鼠模型,对胎鼠脑组织进行转录物组测序(RNA-seq)并分析差异表达,实时荧光定量PCR(qPCR)进行结果验证;通过荧光素酶报告系统实验对H3K4me1修饰差异Peak区域进行活性验证。结果确立连续无叶酸培养基培养后,发现当培养基缺乏叶酸时,mESC内叶酸含量会比正常对照组显著降低(P=0.008)。叶酸缺乏时,mESC中H3K4me1标记增强子导致内含子区域发生明显变化,这些变化集中在代谢和能量代谢过程(q=9.56×10^(-48),P=1.28×10^(-47));mESC内H3K4me1标记增强子所在差异基因主要表现在Wnt信号通路(q=0.004,P=0.0047);ChIP-qPCR实验证实Ldlrap1基因(P=0.008)、Camta1基因(P=0.002)和Apc2基因(P=0.012)差异Peak区域H3K4me1结合显著降低。H3K4去甲基化酶抑制剂T-448能够有效逆转上述基因H3K4me1修饰差异peak区域H3K4me1结合(P=0.01)。NTD胎鼠脑组织RNA seq示Wnt信号通路差异基因显著富集(P=1.52×10^(-5)),脑组织中Apc2、Ldlrap1和Camta1基因H3K4me1标记增强子差异Peak富集同样发生明显改变;Apc2基因差异Peak区域具有转录因子活性(P=0.020)。结论叶酸缺乏可能通过影响组蛋白H3K4me1标记增强子变化参与神经管闭合基因调控,影响NTD发生。
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关键词
组蛋白
叶酸
胚胎干细胞
神经管畸形
染色质免疫共沉淀
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题名
叶酸缺乏对组蛋白H3赖氨酸4甲基化标记增强子变化的影响及其在低叶酸诱导神经管畸形发生中的分子初探
1
作者
谢秋
胡瑾
李建婷
张霆
机构
中国医学科学院、
北京
协和医学院、
北京
协和医院临床医学
研究所
首都儿科研究所北京市儿童发育与营养学重点实验室
出处
《中国医学科学院学报》
北大核心
2025年第5期782-791,共10页
基金
中华医学会临床医学科研专项资金(18010290758)。
文摘
目的探讨叶酸缺乏对组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基化(me1)标记增强子变化的影响及其在神经管畸形(NTD)中的分子机制。方法采用无叶酸DMEM培养基(叶酸缺乏组)和4 mg/L叶酸DMEM培养基(正常对照组)分别培养小鼠胚胎干细胞(mESC),通过染色质免疫共沉淀(ChIP)技术行H3K4me1染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)。构建低叶酸诱导NTD小鼠模型,对胎鼠脑组织进行转录物组测序(RNA-seq)并分析差异表达,实时荧光定量PCR(qPCR)进行结果验证;通过荧光素酶报告系统实验对H3K4me1修饰差异Peak区域进行活性验证。结果确立连续无叶酸培养基培养后,发现当培养基缺乏叶酸时,mESC内叶酸含量会比正常对照组显著降低(P=0.008)。叶酸缺乏时,mESC中H3K4me1标记增强子导致内含子区域发生明显变化,这些变化集中在代谢和能量代谢过程(q=9.56×10^(-48),P=1.28×10^(-47));mESC内H3K4me1标记增强子所在差异基因主要表现在Wnt信号通路(q=0.004,P=0.0047);ChIP-qPCR实验证实Ldlrap1基因(P=0.008)、Camta1基因(P=0.002)和Apc2基因(P=0.012)差异Peak区域H3K4me1结合显著降低。H3K4去甲基化酶抑制剂T-448能够有效逆转上述基因H3K4me1修饰差异peak区域H3K4me1结合(P=0.01)。NTD胎鼠脑组织RNA seq示Wnt信号通路差异基因显著富集(P=1.52×10^(-5)),脑组织中Apc2、Ldlrap1和Camta1基因H3K4me1标记增强子差异Peak富集同样发生明显改变;Apc2基因差异Peak区域具有转录因子活性(P=0.020)。结论叶酸缺乏可能通过影响组蛋白H3K4me1标记增强子变化参与神经管闭合基因调控,影响NTD发生。
关键词
组蛋白
叶酸
胚胎干细胞
神经管畸形
染色质免疫共沉淀
Keywords
histone
folate
embryonic stem cells
neural tube defects
chromatin immunoprecipitation
分类号
R329.2 [医药卫生—人体解剖和组织胚胎学]
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1
叶酸缺乏对组蛋白H3赖氨酸4甲基化标记增强子变化的影响及其在低叶酸诱导神经管畸形发生中的分子初探
谢秋
胡瑾
李建婷
张霆
《中国医学科学院学报》
北大核心
2025
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