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基于CRISPR-Cas9敲除系统的胚胎干细胞基态多能性退出调控基因的筛选与鉴定
1
作者 杨艺 阮艳 +3 位作者 张俊磊 田衍平 余梦 李红丽 《陆军军医大学学报》 北大核心 2025年第18期2223-2236,共14页
目的系统性鉴定调控胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESC)基态多能性退出的关键基因,为深入解析多能性状态转换及早期细胞命运决定机制提供新靶点和理论依据。方法利用全基因组Brie敲除文库感染Nanog-绿色荧光蛋白(Nanog-green fluores... 目的系统性鉴定调控胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESC)基态多能性退出的关键基因,为深入解析多能性状态转换及早期细胞命运决定机制提供新靶点和理论依据。方法利用全基因组Brie敲除文库感染Nanog-绿色荧光蛋白(Nanog-green fluorescent protein,Nanog-GFP)报告基因标记的ESC,在白血病抑制因子/血清(leukemia inhibitory factor/serum,LIF/S)条件下持续培养14 d;通过流式细胞术分选Nanog-GFP^(+)(基态)与Nanog-GFP^(-)(始发态)细胞群,提取基因组DNA进行高通量测序;采用MAGeCK软件分析GFP^(-)/Input、GFP^(+)/Input与GFP^(+)/GFP^(-)组的差异基因,利用Metascape和基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)进行功能富集分析;基于筛选结果构建候选基因敲除模型,通过细胞形态观察、Nanog阳性率检测、克隆形成实验及分子标志物检测评估候选基因功能。结果在GFP^(+)/Input筛选中,鉴定出2921个负向变化基因(主要富集于RNA代谢、细胞周期等基础生命过程)和1393个正向变化基因(主要富集于神经系统发育、糖代谢和脉管系统发育等过程)。在GFP^(-)/Input筛选中,鉴定到2765个负向变化基因(主要富集于RNA代谢、细胞周期等基础生命过程)和1303个正向变化基因(主要富集于神经发育、细胞存活、内皮迁移等过程)。在GFP^(+)/GFP^(-)筛选中,鉴定出1001个负向变化基因[主要参与细胞应激响应和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路抑制]和983个正向变化基因[主要参与成纤维细胞生长因子/细胞外信号调节激酶(fibroblast growth factor/extracellular signal-regulated kinase,FGF/ERK)信号通路和糖代谢过程],其中不仅包括已知的多能性维持因子(如Nanog、Nr5a2、Klf2、Klf4)及多能性退出相关基因(如Gata6、Grb2、Zeb1、Fgfr1),还包括一些在基态多能性退出过程中功能尚未明确的基因(如Dmrt1、Rxra、Zbtb14和Tmem41b)。候选基因功能验证显示,瞬时敲除Dmrt1、Tmem41b和Hic2的ESC中Nanog+细胞比例显著升高(P<0.01),表明这些基因可能抑制基态多能性退出。Dmrt1稳定敲除使ESC呈现更基态的表型,表现为克隆形态变紧密、呈穹隆状,未分化克隆比例增加(P<0.01),基态多能性标志基因(如Nanog、Nr5a2、Dppa3)表达上调(P<0.01),而始发态标志基因(如Fgf5、Lefty1、Dnmt3b)表达下调(P<0.01)。回复表达Dmrt1可逆转上述表型。结论本研究通过全基因组CRISPR-Cas9筛选鉴定出调控ESC基态多能性退出的候选基因集,明确Dmrt1在促进ESC基态多能性退出过程中的关键作用。 展开更多
关键词 CRISPR-Cas9 胚胎干细胞 基态 始发态 多能性退出
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日常饮食影响高原官兵军事训练伤发生的调查分析
2
作者 董雨桐 杨茂林 +7 位作者 张洋铠 杨俊江 李晓波 李莫 张辰 阮艳 张俊磊 胡彦 《陆军军医大学学报》 北大核心 2025年第1期30-37,共8页
目的探究高原部队官兵军事训练伤的发生规律和日常饮食对训练伤发生的影响,为高原部队科学施训及卫勤保障提供理论支撑。方法本研究采用横断面研究设计方案,自主设计“高原部队军事训练伤调查表”,于2024年7月对常驻高原部队官兵的训练... 目的探究高原部队官兵军事训练伤的发生规律和日常饮食对训练伤发生的影响,为高原部队科学施训及卫勤保障提供理论支撑。方法本研究采用横断面研究设计方案,自主设计“高原部队军事训练伤调查表”,于2024年7月对常驻高原部队官兵的训练伤、日常饮食等情况进行问卷调查,对数据进行统计分析。结果在3655名调查对象中,训练伤发生率为17.87%。体能训练(45.94%)为训练伤高发课目,冬季(31.39%)为训练伤高发季节。腰(28.48%)、膝(22.21%)和踝部(18.07%)是常见的损伤部位。扭伤(28.48%)、慢性疲劳性损伤(18.38%)和拉伤(12.25%)为常见的损伤类型。高原部队官兵日常饮食中粗粮及薯类、豆制品类、水产类和坚果类摄入偏低。多因素Logistics回归分析显示摄入水果(OR=0.625,95%CI:0.508~0.768,P<0.001)和坚果(OR=0.759,95%CI:0.654~0.879,P<0.001)与高原训练伤发生具有关联性。结论较之既往研究数据,本次调查中高原官兵训练伤发生规律一致、发生率略有下降;这可能与经常摄入水果和坚果有关联。 展开更多
关键词 高原官兵 军事训练伤 健康
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不同致痒剂诱导建立大鼠瘙痒模型的效果分析 被引量：5
3
作者 任梦雪 吴广延 +2 位作者 高兴 隋建峰 李红丽 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第16期1527-1534,共8页
目的对比分析不同致痒剂诱导大鼠瘙痒模型的效果。方法选择3~4月龄健康雄性SD大鼠240只,分为组胺依赖性致痒剂(磷酸组胺组、化合物48/80组)和非组胺依赖性致痒剂(5-羟色胺组、氯喹组、内皮素-1组)与生理盐水对照组,每组40只。选取颈部... 目的对比分析不同致痒剂诱导大鼠瘙痒模型的效果。方法选择3~4月龄健康雄性SD大鼠240只,分为组胺依赖性致痒剂(磷酸组胺组、化合物48/80组)和非组胺依赖性致痒剂(5-羟色胺组、氯喹组、内皮素-1组)与生理盐水对照组,每组40只。选取颈部和脸颊作为致痒区域,比较皮内注射后30 min内,注射不同剂量(低、中、高浓度)致痒剂后的致痒效果。采用后肢磁环结合行为记录箱系统记录大鼠后肢抓挠次数的差异;运用高浓度致痒剂注射后,采用多道生理信号采集处理系统和甲苯胺蓝染色技术观察并对比分析致痒区域中皮肤短时内感觉神经末梢诱发电位的变化和皮下组织中肥大细胞的变化。结果在组胺依赖性致痒剂组中,与生理盐水对照组比较,仅化合物48/80在中、高浓度时可诱发颈部和脸颊的抓挠次数增多(P<0.05);皮内高浓度注射时可记录到感觉神经末梢诱发电位频率增多、振幅升高(P<0.05),在皮下组织血管旁观察到肥大细胞数目显著增多(P<0.05)。在非组胺依赖性致痒剂组中,与生理盐水对照组比较,5-羟色胺、氯喹以及内皮素-1(中、高浓度)均能在颈部和脸颊成功诱发抓挠次数增多,差异具有统计学意义(P<0.05);当采用皮内高浓度注射时,可记录到感觉神经末梢诱发电位频率增加,振幅升高(P<0.05)及皮下组织血管旁肥大细胞数目明显增多(P<0.05)。结论5-羟色胺诱导大鼠瘙痒效果最佳,即低浓度能成功建模;而组胺依赖性致痒剂化合物48/80、非组胺依赖性致痒剂氯喹和内皮素-1仅在中、高浓度有效;组胺未能成功诱发出搔抓行为,难以用于建模。 展开更多
关键词 瘙痒 大鼠 致痒剂 抓挠行为 肥大细胞 感觉神经末梢诱发电位
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APP/PS1痴呆小鼠海马特异性过表达芳香化酶对空间学习记忆的影响及相关神经机制研究 被引量：3
4
作者 孟召友 孙欢 +5 位作者 兰震 连碧瑶 蔡晓霞 刘志 王祥 张吉强 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第9期779-789,共11页
目的探讨海马芳香化酶(aromatase,AROM)对APP/PS1小鼠(AD小鼠)空间学习记忆、特异性病理及突触可塑性的影响及其机制。方法采用Western blot检测不同月龄雄性WT小鼠与AD小鼠海马AROM和雄激素受体等的表达;构建AROM的过表达病毒载体(oARO... 目的探讨海马芳香化酶(aromatase,AROM)对APP/PS1小鼠(AD小鼠)空间学习记忆、特异性病理及突触可塑性的影响及其机制。方法采用Western blot检测不同月龄雄性WT小鼠与AD小鼠海马AROM和雄激素受体等的表达;构建AROM的过表达病毒载体(oAROM),于6月龄AD小鼠海马立体定位注射,3个月后(9月龄)采用Morris水迷宫检测空间学习记忆行为,免疫组化/免疫荧光检测Aβ表达,Western blot检测海马Aβ和突触相关蛋白、actin细胞骨架调节蛋白表达,透射电镜检测海马突触密度、突触后膜厚度的变化。结果WT小鼠于10月龄时海马AROM表达开始下降(P<0.01),而AD小鼠6月龄时AROM表达即显著下降(P<0.01)。与APP/PS1小鼠相比,oAROM小鼠在目标象限的停留时间(P<0.05)、穿过平台次数显著增加(P<0.05),海马Aβ生成相关蛋白减少(P<0.01)而降解相关蛋白表达增加,突触密度(P<0.01)、突触后膜厚度(P<0.01)与突触蛋白表达显著增加,actin聚合蛋白Profilin-1表达显著上调(P<0.01)而解聚蛋白Cofilin显著下降(P<0.01)。结论海马特异性过表达AROM能够抑制Aβ沉积,改善痴呆小鼠海马的突触可塑性,进而改善痴呆小鼠的空间学习记忆障碍,提示海马AROM可能是预防AD的重要靶点。 展开更多
关键词 芳香化酶 海马 学习记忆 突触可塑性 阿尔茨海默病
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人体肝功能单元结构三维构筑的初步探索 被引量：1
5
作者 杨静怡 刘红军 +7 位作者 陈娜 侯宇丰 吕沄禧 李其 梅峰 平轶芳 郑璐 吴毅 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第18期1713-1719,共7页
目的通过数字化技术三维构筑人体肝功能单元,并对其三维形态和空间毗邻关系进行研究,以了解肝功能单元肝细胞的三维构筑规律。方法选择人体肝组织,通过常规石蜡连续切片、HE染色和显微镜扫描成像,获取4μm厚度的肝组织学切片,使用Photos... 目的通过数字化技术三维构筑人体肝功能单元,并对其三维形态和空间毗邻关系进行研究,以了解肝功能单元肝细胞的三维构筑规律。方法选择人体肝组织,通过常规石蜡连续切片、HE染色和显微镜扫描成像,获取4μm厚度的肝组织学切片,使用Photoshop软件对切片染色图像进行配准,使用AMIRA软件对肝功能单元包括肝小叶轮廓、肝血窦、肝细胞索、中央静脉、小叶间动脉、静脉和胆管进行三维重建,对其进行组织形态学参数测量和研究。结果构筑了肝功能单元的三维数字化模型,结果显示肝小叶外轮廓为不规则的较圆钝的多边形结构,边长不等,最大直径可达1495.27μm,最小直径为1036.96μm;肝小叶的中央静脉并不位于肝小叶正中,依次表现为322.38、474.05、878.7、880.16μm;肝血窦为相互交织的血管网,并不构成放射状排列的血管网。结论本研究中的三维重建图能够精准反映肝功能单元的三维形态和空间毗邻关系,为建立肝脏微血管系统提供研究基础。 展开更多
关键词 肝小叶 肝功能单元 三维重建 三维构筑
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小鼠海马齿状回神经元在觉醒-睡眠周期中的放电活动变化
6
作者 张海波 杨叶 +3 位作者 陈辉 王斌 王博 胡波 《陆军军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第24期2495-2502,共8页
目的研究齿状回(dentate gyrus,DG)神经元在觉醒和睡眠状态下的放电活动差异及其在海马尖波涟漪波和θ振荡发生时的放电活动变化。方法选取6只3月龄SPF级雄性野生型C57BL/6小鼠,体质量22~25 g。以背侧海马场电位活动和头颈部三维加速度... 目的研究齿状回(dentate gyrus,DG)神经元在觉醒和睡眠状态下的放电活动差异及其在海马尖波涟漪波和θ振荡发生时的放电活动变化。方法选取6只3月龄SPF级雄性野生型C57BL/6小鼠,体质量22~25 g。以背侧海马场电位活动和头颈部三维加速度作为小鼠脑功能状态的评判指标,将脑功能状态分为觉醒、非快速眼动(non-rapid eye movement,NREM)睡眠和快速眼动(rapid eye movement,REM)睡眠。利用微电极阵列记录3种脑状态下小鼠DG神经元的峰电位发放活动,比较DG神经元在不同脑状态下的放电活动差异,并分析它们在海马尖波涟漪波和θ振荡过程中的放电活动特征。结果根据峰电位发放频率和峰电位谷-峰波宽特性将DG区神经元分为颗粒细胞、苔藓细胞和中间神经元3类。颗粒细胞(n=75)在NREM睡眠期的峰电位发放频率显著高于REM睡眠期和觉醒期(P<0.05);在NREM睡眠期海马尖波涟漪波振荡和REM睡眠期θ振荡发生时峰电位发放频率进一步增加(P<0.05)。苔藓细胞(n=27)在REM睡眠期的放电频率显著高于NREM睡眠期和觉醒期(P<0.05),但在NREM睡眠期与觉醒期的放电频率差异无统计学意义;苔藓细胞在NREM睡眠期间海马尖波涟漪波振荡和REM睡眠期θ振荡发生时峰电位发放频率显著增加(P<0.05)。中间神经元(n=9)在REM睡眠期间的放电频率显著高于NREM睡眠期(P<0.05),但与觉醒期的放电频率差异无统计学意义;中间神经元在NREM睡眠期海马尖波涟漪波振荡发生时,既可呈现发放增强模式(67%),也可呈现发放减弱模式(33%)。在REM睡眠期θ振荡发生时,中间神经元发放频率下降幅度最大(P<0.05)。结论DG区颗粒细胞和苔藓细胞在睡眠-觉醒周期中展现出不同的放电活动特征;颗粒细胞在NREM睡眠期间发放活动最强,而苔藓细胞则在REM睡眠期间发放活动最强。 展开更多
关键词 齿状回 海马 觉醒 睡眠 尖波涟漪波 θ振荡
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氯马斯汀对老化小鼠视神经髓鞘再生和视功能的改善作用
7
作者 冉旗 陈琳 叶剑 《陆军军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第23期2377-2383,共7页
目的探究小鼠老化过程中视神经新生髓鞘的改变,及促髓鞘形成药物氯马斯汀对小鼠老化过程中视觉传导功能的影响。方法利用Cspg4-CreERt;mT/mG报告基因小鼠标记新生髓鞘,将报告基因和野生型小鼠分别分为4月龄和13月龄,结合免疫荧光染色和... 目的探究小鼠老化过程中视神经新生髓鞘的改变,及促髓鞘形成药物氯马斯汀对小鼠老化过程中视觉传导功能的影响。方法利用Cspg4-CreERt;mT/mG报告基因小鼠标记新生髓鞘,将报告基因和野生型小鼠分别分为4月龄和13月龄,结合免疫荧光染色和蛋白定量评估老化过程中视神经少突胶质细胞数量以及新生髓鞘变化;利用小鼠闪光视觉诱发电位实验(flash visual evoked potential,fVEP)评估老化小鼠视觉传导功能改变。利用Cspg4-CreERt;Tau-mGFP报告基因小鼠标记新生髓鞘,将13月龄Cspg4-CreERt;Tau-mGFP小鼠和野生型小鼠分别分为对照组和氯马斯汀治疗组,结合免疫荧光染色和fVEP实验,评估氯马斯汀对视神经新生髓鞘的作用以及对老化小鼠视觉传导功能的影响。结果免疫荧光染色发现,与4月龄小鼠相比,13月龄小鼠视神经少突胶质前体细胞NG2^(+)区域面积无显著变化,而成熟少突胶质细胞CC1^(+)细胞数量显著下降(P<0.01)。蛋白定量分析显示,少突胶质前体细胞NG2蛋白表达量无明显改变。报告基因小鼠自发免疫荧光证实,13月龄小鼠视神经新生髓鞘mGFP^(+)NG2^(-)面积明显下降(P<0.05)。小鼠fVEP实验中,13月龄小鼠P2潜伏期明显延长(P<0.01)。氯马斯汀治疗组小鼠视神经新生髓鞘mGFP^(+)数量明显增加(P<0.05),且P2潜伏期明显缩短(P<0.01)。结论随着年龄增加,小鼠视神经新生髓鞘数量下降,视神经传导速度降低;氯马斯汀治疗后可显著改善小鼠髓鞘生成能力,进而促进视神经信号传导。 展开更多
关键词 老化 氯马斯汀 视觉 髓鞘 视觉诱发电位
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