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自噬调控因子mTOR对心肌缺血再灌注损伤的作用机制研究进展 被引量：18
1
作者 韩利民 罗小红 赵海龙 《解放军医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第11期1161-1166,共6页
心肌缺血再灌注(I/R)损伤是临床上缺血性心脏病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后发生心肌损伤的重要原因,其机制主要与氧自由基暴发、Ca2+超载、线粒体功能障碍、炎症等相关,但近年来的研究证实,心肌细胞的不恰当自噬水平同样参与了心... 心肌缺血再灌注(I/R)损伤是临床上缺血性心脏病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后发生心肌损伤的重要原因,其机制主要与氧自由基暴发、Ca2+超载、线粒体功能障碍、炎症等相关,但近年来的研究证实,心肌细胞的不恰当自噬水平同样参与了心肌I/R损伤的发生。哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)是自噬的重要调控分子,在不同条件下主要通过PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR信号通路调控自噬。体外和体内研究结果显示,多种药物均可通过mTOR调控心肌细胞自噬水平,从而改善心肌I/R损伤,但具体作用机制尚不明确。该文主要对mTOR在心肌I/R损伤中的研究进展进行综述,明确其相关作用机制,探讨mTOR作为心肌I/R损伤潜在治疗靶点的可能性。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶点 心肌缺血 再灌注损伤 自噬
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转移性黑色素瘤靶向和免疫治疗研究进展 被引量：8
2
作者 韩利民(综述) 赵海龙(审校) 《医学研究生学报》 CAS 北大核心 2021年第3期321-325,共5页
转移性黑色素瘤是一种高致死率的皮肤恶性肿瘤。自2011年以来,美国食品与药品管理局先后批准9种药物应用于转移性黑色素瘤的临床治疗。其中包括靶向鼠类肉瘤滤过性霉菌致癌同源体B或丝裂原活化蛋白激酶激酶的小分子抑制剂,以及阻断细胞... 转移性黑色素瘤是一种高致死率的皮肤恶性肿瘤。自2011年以来,美国食品与药品管理局先后批准9种药物应用于转移性黑色素瘤的临床治疗。其中包括靶向鼠类肉瘤滤过性霉菌致癌同源体B或丝裂原活化蛋白激酶激酶的小分子抑制剂,以及阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4和程序化细胞死亡蛋白1的免疫治疗抗体。因药物的耐药性和毒副作用,目前转移性黑色素瘤治疗方案已由单一药物治疗向联合应用方向逐步过渡。这种联合治疗的优化方案显著提高了转移性黑色素瘤患者的总生存率和无进展生存期。文章将从转移性黑色素瘤靶向和免疫治疗的药物、作用机制、临床效果和局限性进行总结,并探讨联合用药的现状和前景。 展开更多
关键词 转移性黑色素瘤 靶向治疗 免疫治疗 BRAF抑制剂 PD-1
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雌激素及其受体ERβ在氰戊菊酯所致雄性大鼠生殖毒性中的作用 被引量：4
3
作者 郭茂 陈琰 +1 位作者 李兴元 孔德营 《西南大学学报（自然科学版）》 CAS CSCD 北大核心 2021年第10期66-76,共11页
为探讨雌激素及其受体ERβ在氰戊菊酯(Fen)致雄性SD大鼠生殖毒性中的作用,采用SD大鼠将其随机分为对照组(Fen 0 mg/kg)、低剂量Fen染毒组(20 mg/kg)、高剂量Fen染毒组(40 mg/kg),每组8只,染毒组以玉米油溶解配制成不同浓度的Fen溶液等... 为探讨雌激素及其受体ERβ在氰戊菊酯(Fen)致雄性SD大鼠生殖毒性中的作用,采用SD大鼠将其随机分为对照组(Fen 0 mg/kg)、低剂量Fen染毒组(20 mg/kg)、高剂量Fen染毒组(40 mg/kg),每组8只,染毒组以玉米油溶解配制成不同浓度的Fen溶液等体积灌胃,对照组给予等量玉米油,每日灌胃1次,连续染毒30 d后,采用常规方法检测精子数量、精子活力及畸形率,ELISA测定雄鼠血清和睾丸中雌二醇(E2)的水平,Real-time PCR和Western Bolt检测芳香化酶(CYP19A1),ERβ,Bax,Bcl-2,Caspase 3及Caspase 9的mRNA和蛋白表达水平,TUNEL法检测大鼠睾丸生殖细胞凋亡情况,HE染色法观察睾丸病理结构.结果显示:Fen染毒30 d后,与对照组相比,在40 mg/kg组精子数量、a级精子活力及精子活动率均显著降低,精子畸形率显著增加(p<0.05);血清和睾丸E2水平均显著升高(p<0.05,p<0.01);CYP19A1 mRNA和蛋白表达水平在20 mg/kg和40 mg/kg组显著增加(p<0.05或p<0.01),ERβmRNA和蛋白表达水平在40 mg/kg组均显著增加(p<0.01);大鼠睾丸Bax,Caspase 3及Caspase 9的mRNA和蛋白表达水平在40 mg/kg组均显著增加(p<0.01),Bcl-2 mRNA和蛋白表达水平在40 mg/kg组均显著降低(p<0.01);TUNEL结果显示:大鼠睾丸生殖细胞凋亡增加且在40 mg/kg组差异有统计学意义(p<0.01);睾丸病理结构发现,染毒组大鼠睾丸曲细精管生精细胞数量减少或缺失,管腔内精子减少,部分曲细精管生精细胞排列紊乱.以上结果表明,Fen可能通过上调雄性SD大鼠睾丸CYP19A1的表达,增加雄鼠睾丸E2的水平,同时,上调雄鼠睾丸ERβ的表达,过度增强雌激素-ERβ信号作用,促进生精细胞的凋亡,引起精子发生异常. 展开更多
关键词 氰戊菊酯 雌激素 雌激素受体 生殖毒性
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氰戊菊酯对大鼠睾丸Leydig细胞睾酮合成的影响及其机制 被引量：3
4
作者 陈琰 胡文慧 +2 位作者 李兴元 姚金玲 孔德营 《解放军医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第4期403-410,共8页
目的探讨氰戊菊酯(Fen)对大鼠睾丸Leydig细胞睾酮合成的影响及其可能机制。方法采用差速贴壁法分离提纯SD大鼠睾丸Leydig细胞。用0、25、50和100μmol/L Fen处理Leydig细胞1、12和24 h,采用ELISA法检测睾酮水平。设置空白对照组(加入0.1... 目的探讨氰戊菊酯(Fen)对大鼠睾丸Leydig细胞睾酮合成的影响及其可能机制。方法采用差速贴壁法分离提纯SD大鼠睾丸Leydig细胞。用0、25、50和100μmol/L Fen处理Leydig细胞1、12和24 h,采用ELISA法检测睾酮水平。设置空白对照组(加入0.1%DMSO处理)、Fen暴露组(加入100μmol/L Fen处理)、Fen+NAC组(加入100μmol/L Fen和5 mmol/L NAC处理)、Fen+CsA组(加入100μmol/L Fen和2 mmol/L CsA处理),给药后继续培养24 h。采用流式细胞仪检测活性氧(ROS)和线粒体膜电位变化,ELISA法检测睾酮水平及谷胱甘肽(GSH)、cAMP含量,化学发光法检测ATP含量,Western blotting检测超氧化物歧化酶(SOD)、类固醇激素合成急性调节蛋白(StAR)、3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)和细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶(CYP11A1)的表达。结果选择100μmol/L Fen处理24 h进行实验。与空白对照组比较,Fen暴露组Leydig细胞睾酮合成水平,GSH、SOD、ATP、cAMP含量,线粒体膜电位,以及StAR、3β-HSD、CYP11A1蛋白相对表达量明显降低(P<0.01),ROS含量明显升高(P<0.01);与Fen暴露组比较,Fen+NAC组、Fen+CsA组Leydig细胞睾酮合成水平,GSH、SOD、ATP、cAMP含量,线粒体膜电位,以及StAR、3β-HSD、CYP11A1蛋白相对表达量明显升高(P<0.05或P<0.01),ROS含量明显降低(P<0.01)。结论Fen可能通过诱导氧化应激引起大鼠睾丸Leydig细胞线粒体损伤,致使ATP和cAMP合成受阻,从而抑制依赖cAMP/PKA信号通路的睾酮合成相关蛋白和酶的表达,最终导致Leydig细胞睾酮合成障碍。 展开更多
关键词 氰戊菊酯 氧化应激 线粒体损伤 睾酮 生殖毒性
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经鼻脑给药途径治疗胶质母细胞瘤研究进展 被引量：3
5
作者 李吻吻 赖睿 +1 位作者 刘淇 赵海龙 《解放军医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第5期511-517,共7页
胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤,其特征是肿瘤快速生长及侵袭周围组织。目前治疗GBM的标准方法包括手术切除、放射疗法和化学药物疗法,由于血脑屏障(BBB)会限制多种抗癌药物进入脑内,因此迫切需要新的给药途径以提高治疗... 胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤,其特征是肿瘤快速生长及侵袭周围组织。目前治疗GBM的标准方法包括手术切除、放射疗法和化学药物疗法,由于血脑屏障(BBB)会限制多种抗癌药物进入脑内,因此迫切需要新的给药途径以提高治疗效果。目前,鼻脑给药途径作为一种非侵入性替代途径,能够绕过BBB治疗中枢神经系统(CNS)疾病,并减少全身性不良反应。新近开发的多种新型制剂主要通过纳米结构的药物递送系统来进一步增强鼻脑转运。本文就鼻脑给药途径联合不同抗癌药物或方式在GBM临床治疗中的应用研究进展进行综述。 展开更多
关键词 鼻腔输送 胶质母细胞瘤 血脑屏障 鼻脑给药 干细胞
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补体应答基因32在小鼠部分肝切除后肝再生过程中的表达及意义 被引量：2
6
作者 李兴元 杨艳芳 +4 位作者 陈琰 胡文慧 赵小英 唐俊明 孔德营 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2023年第10期2396-2405,共10页
目的 探讨补体应答基因32(RGC32)在部分肝切除(PH)术后肝再生过程中的表达及作用。方法 42只10周龄雄性C57BL/6小鼠,随机分为对照组[切除小鼠完整的肝脏称重、拍照作为正常对照(sham组),进一步切除肝左叶和肝中叶后称重、拍照作为手术对... 目的 探讨补体应答基因32(RGC32)在部分肝切除(PH)术后肝再生过程中的表达及作用。方法 42只10周龄雄性C57BL/6小鼠,随机分为对照组[切除小鼠完整的肝脏称重、拍照作为正常对照(sham组),进一步切除肝左叶和肝中叶后称重、拍照作为手术对照(0 d组),sham组和0 d组共用一组小鼠]、术后1天组(1 d)、术后2天组(2 d)、术后4天组(4 d)、术后6天组(6 d)、术后8天组(8 d)和术后10天组(10 d),每组6只;PH术建模成功后分别于术后1、2、4、6、8、10天处死小鼠,收集小鼠肝脏,检测肝脏大小变化。HE和油红O染色评估肝组织形态学变化,血清ALT、AST检测评价肝功能变化,免疫组化染色检测增殖细胞核抗原(PCNA)和Ki67表达并分析肝再生过程中细胞增殖变化,实时荧光定量PCR和免疫组化染色技术检测肝再生过程中RGC32的表达及其亚细胞分布。Ed U细胞增殖实验分析L02细胞过表达或者敲除RGC32对肝细胞增殖的影响。计量资料多组间比较采用方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验;两组间比较采用成组t检验。相关性分析采用Pearson相关分析法。结果 PH术后肝脏逐渐增大,第0~6天为肝体比(肝脏质量/体质量)上升的高峰期,不同时间点比较差异均有统计学意义(P值均<0.05);第6~10天肝脏大小变化不明显。PH术后肝脏脂滴显著增多,随着肝再生,脂滴减少,且呈现门静脉区和中央静脉区差异化(P值均<0.05)。与sham组比较,PH术后1天,血清ALT、AST水平明显升高(P值均<0.05),随后分别于术后第6天和术后第2天恢复至sham组水平(P值均>0.05)。免疫组化染色结果显示,PH术后PCNA和Ki67阳性肝实质细胞数迅速增多,第2天数目最多,分别为86±5和89±5,随后逐渐减少;而PCNA和Ki67阳性非实质细胞数逐渐增多,第6天才达到高峰,分别为34±5和25±3,随后逐渐减少。PH术后总RGC32表达在第2天升到最高,随后逐渐降低,细胞质RGC32表达变化趋势与之一致;而细胞核RGC32的表达在PH术后第2天降到最低,随后逐渐升高。相关性分析显示,细胞核RGC32的表达与肝实质细胞的增殖呈负相关(R2=0.308 3,P=0.016 7),细胞质RGC32的表达与肝实质细胞的增殖呈正相关(R2=0.808 6,P<0.000 1)。细胞实验显示,与对照组相比,RGC32过表达EdU阳性率减少15.6%(P<0.01),敲低RGC32表达EdU阳性率增加19.2%(P<0.01)。结论 肝实质细胞和非实质细胞增殖不同步,共同参与了肝脏再生。肝切除术后肝再生过程中,RGC32表达存在核质分布差异,核RGC32对肝细胞增殖具有抑制作用。 展开更多
关键词 补体应答基因32 肝切除术 肝再生 小鼠 近交C57BL
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孕期酒精暴露致DNA甲基化异常对子代小鼠心脏发育相关基因表达的影响 被引量：1
7
作者 罗孝美 韩笑 +2 位作者 彭昌 邓玲 黄丽欣 《中国循环杂志》 CSCD 北大核心 2020年第3期299-304,共6页
目的:探讨DNA甲基化修饰失衡在孕期酒精暴露致子代小鼠心脏发育相关基因表达异常中的作用,为防治孕期饮酒所致的心脏发育畸形提供新思路。方法:选取24只健康昆明孕鼠按照随机数字表法等分为四组:正常组、对照组、酒精组、干预组。从孕期... 目的:探讨DNA甲基化修饰失衡在孕期酒精暴露致子代小鼠心脏发育相关基因表达异常中的作用,为防治孕期饮酒所致的心脏发育畸形提供新思路。方法:选取24只健康昆明孕鼠按照随机数字表法等分为四组:正常组、对照组、酒精组、干预组。从孕期0.5 d^16.5 d,酒精组每日给予56%酒精(5 ml/kg)灌胃1次,干预组在上述酒精灌胃基础上给予每日1次腹腔注射DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂5-氮杂胞苷(2.5 mg/kg),对照组给予等量生理盐水灌胃和等量二甲基亚砜(DMSO)腹腔注射,正常组未予任何处理。于胎龄16.5 d收集各组子代小鼠心脏进行以下检测:(1)比色法检测DNMT活性;(2)甲基化测序检测心脏核心转录因子心肌细胞增强因子2A(MEF2A)启动子区CpG岛DNA甲基化水平,实时荧光定量PCR检测MEF2A转录水平;(3)染色质免疫共沉淀(ChIP)检测MEF2A对心脏结构基因心房利钠肽(ANP)、β肌球蛋白重链(β-MHC)和心肌肌钙蛋白T(cTnT)的调控作用;(4)蛋白免疫印迹法(Western blot)检测心脏结构基因ANP、β-MHC及cTnT的蛋白表达水平。结果:(1)比色法结果显示,酒精组及干预组胎鼠心肌组织中DNMT活性较对照组和正常组显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);(2)心脏核心转录因子MEF2A启动子区CpG岛DNA甲基化水平在酒精组及干预组较对照组和正常组均显著降低(P<0.05);(3)实时荧光定量PCR结果显示,心脏核心转录因子MEF2A转录水平在酒精组及干预组较对照组和正常组显著升高(P<0.05);(4)ChIP结果表明,心脏核心转录因子MEF2A可结合心脏结构基因ANP、β-MHC及cTnT启动子区域直接参与上述基因的表达调控;(5)Western blot结果表明,酒精组和干预组小鼠心肌组织中ANP、β-MHC及cTnT的蛋白表达水平较对照组和正常组显著升高,差异有统计学意义(P均<0.05)。结论:酒精介导的DNA低甲基化可能参与了孕期酒精暴露所致的子代心脏发育相关基因表达异常。 展开更多
关键词 DNA甲基化 心脏核心转录因子 胎鼠 酒精
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基于多种数据库分析E2F3基因在黑色素瘤中的变异、表达及临床意义 被引量：1
8
作者 韩利民 叶钢 +2 位作者 邓川 代姣 赵海龙 《海南医学院学报》 2023年第20期1563-1573,共11页
目的:探究E2F3基因在黑色素瘤中的变异、表达及临床意义。方法:首先,采用cBioportal数据库、Oncomine数据库、GEO数据库分析E2F3基因在黑色素瘤中的变异情况和表达水平,OSskcm数据库和TISIDB数据库分析E2F3与黑色素瘤的预后和肿瘤免疫... 目的:探究E2F3基因在黑色素瘤中的变异、表达及临床意义。方法:首先,采用cBioportal数据库、Oncomine数据库、GEO数据库分析E2F3基因在黑色素瘤中的变异情况和表达水平,OSskcm数据库和TISIDB数据库分析E2F3与黑色素瘤的预后和肿瘤免疫浸润细胞的关系。接着,采用LinkedOmics数据库鉴定黑色素瘤中与E2F3表达相关的差异基因并进行生物学功能分析,利用Cytoscpae筛选Hub基因。最后,通过CMap数据库筛选治疗黑色素瘤的小分子化合物。结果:E2F3基因在黑色素瘤中的变异率为约4%,突变位点有21个。与正常皮肤组织相比,E2F3基因在黑色素瘤中的表达明显升高(P<0.01)。E2F3基因的变异和表达水平升高与黑色素瘤患者的总生存期(OS)缩短有关(P<0.05)。E2F3的CNA水平与pDC、Neutrophil、Act DC、Th17等淋巴细胞的表达水平呈负相关,与CXCL5、CCL13、CCR1等趋化因子的表达水平呈负相关。E2F3的甲基化水平与Th1、Neutrophil、Act DC等淋巴细胞的表达水平呈正相关,与CXCL16、CXCL12、CCR1等趋化因子的表达水平呈正相关。E2F3的表达水平与Th17、Tcm CD4、Th1等淋巴细胞的表达水平呈负相关,与CXCL 16、CCL 22、CCL 2等趋化因子的表达水平呈负相关。黑色素瘤中UHRF1BP1等96个基因的表达与E2F3的表达呈显著相关(|cor|≥0.5,P<0.05),以上基因主要与RNA转运、真核生物的核糖体生物生成、细胞周期等通路有关;其中,WDR12、WDR43、RBM28、UTP18、DKC1、PAK1IP1、DDX31、TEX10、TRUB1、TRMT61B是前10位hub基因。YC-1、辛伐他汀、细胞松弛素-d、Deforolimus和细胞松弛素-b可能是治疗黑色素瘤的5种潜在小分子化合物。结论:E2F3基因突变和表达水平升高与黑色素瘤的不良预后有关,可通过影响不同肿瘤免疫浸润细胞亚型的表达参与黑色素瘤的发生和发展,其可能是黑色素瘤的潜在诊断标志物和治疗靶点。 展开更多
关键词 黑色素瘤 E2F3 数据库 突变 免疫浸润 预后
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