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淫羊藿素靶向P53调控DNA损伤修复和FOXO信号通路抑制胶质瘤细胞生长
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作者 罗智琼 汪卓逸 +6 位作者 汪永平 陈小忠 余佳 程莎 昝宁宁 孙宝飞 骆衡 《中国生物化学与分子生物学报》 北大核心 2025年第5期753-763,共11页
淫羊藿素(icaritin,ICT)为8-异戊烯黄酮类化合物,是中药淫羊藿的主要功效成分。课题组前期研究发现,淫羊藿素具有抑制胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)细胞生长的活性,本文旨在研究淫羊藿素的体内抗GBM有效性并探讨其作用机制。体外MTT... 淫羊藿素(icaritin,ICT)为8-异戊烯黄酮类化合物,是中药淫羊藿的主要功效成分。课题组前期研究发现,淫羊藿素具有抑制胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)细胞生长的活性,本文旨在研究淫羊藿素的体内抗GBM有效性并探讨其作用机制。体外MTT实验、流式细胞术、彗星实验和细胞免疫荧光结果表明,ICT呈浓度时间依赖性抑制4种GBM细胞U87、U251、U118、A172增殖,诱导U87细胞早期凋亡(P<0.001)和晚期凋亡(P<0.05),诱导U87细胞DNA损伤,并将U87细胞阻滞在G 0/G 1期(P<0.0001)。体内皮下瘤移植瘤实验证明,喂服200 mg/kg(P<0.01)、400 mg/kg(P<0.001)ICT对GBM皮下肿瘤生长均具有显著抑制作用,对心、肝、脾、肺、肾组织无明显毒性作用。网络药理学分析、分子对接及细胞热力学结果表明,ICT与GBM存在26个可能的靶蛋白质,其中P53蛋白在GBM组织中的表达显著(P<0.001)高于正常组织,且ICT与P53的结合能较低;细胞热力学实验验证ICT可显著的富集GBM活细胞中P53蛋白的表达,这说明ICT可靶向P53蛋白。检测了ICT对DNA损伤修复及细胞凋亡关联的FOXO信号通路中关键蛋白质的表达,结果表明ATR(P<0.01)、P53(P<0.001)、P21(P<0.05)和γ-H2AX(P<0.05)的表达上调,而CyclinE1(P<0.01)、E2F1(P<0.05)、CDK2(P<0.01)、Rb(P<0.001)、P-Rb(P<0.0001)和WRN(P<0.0001)的表达下调;对FOXO通路中的FOXO1蛋白质水平的表达无显著变化,其磷酸化水平显著下调。本研究证明,ICT在体内可有效抑制GBM细胞的生长,靶向P53调控DNA损伤修复途径和FOXO信号通路诱导GBM细胞周期阻滞和凋亡。 展开更多
关键词 胶质母细胞瘤 淫羊藿素 P53 DNA损伤应答 叉头框蛋白质1
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三氟甲基喹唑啉化合物抑制耐药性胶质母细胞瘤的增殖
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作者 陈小忠 韦仕南 +3 位作者 骆衡 张鹏 孙萍 孙宝飞 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第9期1250-1261,共12页
当前胶质瘤的治疗面临耐药性问题,导致传统化疗药物效果受限。本研究旨在探究三氟甲基喹唑啉化合物(KZL204)抗胶质瘤的潜在作用机制。通过CCK-8检测,我们发现KZL204能显著抑制耐药癌细胞的生长,其48 h的半数抑制浓度(IC_(50))为3.63... 当前胶质瘤的治疗面临耐药性问题,导致传统化疗药物效果受限。本研究旨在探究三氟甲基喹唑啉化合物(KZL204)抗胶质瘤的潜在作用机制。通过CCK-8检测,我们发现KZL204能显著抑制耐药癌细胞的生长,其48 h的半数抑制浓度(IC_(50))为3.63±0.38μmol/L,显著优于阳性对照药物替莫唑胺(TMZ)(IC_(50)值为141.72±3.65μmol/L)。此外,流式细胞仪分析显示,KZL204处理能显著提高耐药肿瘤细胞的凋亡率,并将细胞周期阻滞在G_(2)/M期。同时,Traswell实验证实,KZL204对耐药癌细胞迁移和侵袭的抑制作用。转录物组学分析揭示,KZL204处理后耐药癌细胞中2435个差异表达基因,其中1320个上调,1115个下调。KEGG和GO富集分析表明,这些差异基因显著富集在凋亡相关信号通路。进一步的生物信息学预测和韦恩图分析确定了35个潜在的关键节点基因,其中PI3K-AKT信号通路在差异表达基因中最为显著。实时荧光定量PCR(RT-qPCR:Quantitative Real-time PCR)验证了KZL204对CREB3L1、CSF1、CXCL5、BCL 3等基因的下调作用,以及对FOS、LTA、PTGS2、MAP2K 3等基因的上调作用。蛋白质水平的免疫印迹检测也证实了KZL204对凋亡蛋白质表达的影响,包括上调Bax、切割胱天蛋白酶3(cleaved caspase-3)表达,下调AKT、Bcl-2、胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶8的蛋白质表达。综上所述,KZL204通过调控PI3K-AKT和凋亡相关信号通路,显著抑制了耐药性胶质母细胞瘤的生长和转移,并诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期,展现了其作为抗耐药性胶质瘤候选药物的潜力。 展开更多
关键词 喹唑啉类化合物 耐药胶质母细胞瘤 细胞凋亡 生长抑制 转移
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