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ATF3通过NF-κB信号通路调控动脉粥样硬化斑块内的炎症反应
1
作者 夏冰 彭进 +6 位作者 丁九阳 王杰 唐国伟 刘国杰 王沄 万昌武 乐翠云 《南方医科大学学报》 北大核心 2025年第6期1131-1142,共12页
目的 探讨转录激活因子3(ATF3)在动脉粥样硬化斑块内的表达及其调控炎症反应参与动脉粥样硬化(AS)进程的机制。方法 收集尸检案例中的人冠状动脉标本,免疫荧光和Western blotting检测ATF3蛋白表达及分布;高脂饮食12周后的载脂蛋白E基因... 目的 探讨转录激活因子3(ATF3)在动脉粥样硬化斑块内的表达及其调控炎症反应参与动脉粥样硬化(AS)进程的机制。方法 收集尸检案例中的人冠状动脉标本,免疫荧光和Western blotting检测ATF3蛋白表达及分布;高脂饮食12周后的载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠尾静脉注射9型腺相关病毒(AAV9)敲低ATF3的表达,继续高脂喂养5周构建ATF3基因敲除的动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠模型。麻醉处死后观察主动脉斑块结构改变,检测斑块内ATF3、炎症相关因子及NF-κB信号通路蛋白表达改变,并在体外构建ATF3的过表达质粒及siRNA干预THP-1诱导的泡沫细胞模型验证ATF3与NF-κB信号通路间关系。结果 在人冠状动脉粥样硬化斑块内,ATF3的表达增高(P<0.05),且与CD68呈部分共表达;在ATF3基因敲除后,小鼠的主动脉斑块体积增大(P<0.05),斑块内炎症相关因子(CD45、CD68、IL-1β、TNF-α)表达增强(P<0.05),NF-κB信号通路相关蛋白(PIKKα/β、P-NF-κB p65)表达增高(P<0.05),VCAM1、MMP9及MMP2表达增强(P<0.05);在离体THP-1细胞实验中验证了沉默ATF3后NF-κB信号通路进一步激活,而过表达ATF3后NF-κB信号受到抑制。结论 动脉粥样硬化诱导ATF3的表达,ATF3的缺乏会促进AS的发生,增强斑块内炎症反应,其机制可能是通过进一步激活NF-κB信号通路导致,ATF3可能是AS潜在的治疗靶点。 展开更多
关键词 动脉粥样硬化 转录激活因子3 炎症反应 NF-ΚB 冠心病猝死
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α-硫辛酸抑制炎症信号TLR4和NLRP3的活化在糖尿病大鼠肾组织纤维化中的保护作用 被引量：17
2
作者 肖瑛 袁质平 +7 位作者 彭灿 张小欢 张莹莹 王圆圆 石明隽 张帆 孙兰 郭兵 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第3期335-340,共6页
目的观察α-硫辛酸(ALA)对糖尿病(DM)大鼠肾组织Notch2、TLR4、NLRP3及炎性因子表达的影响,探讨ALA在糖尿病肾病(DN)中抗炎、抗纤维化的可能保护机制。方法 STZ复制DM模型,分为DM组和ALA组,同时设对照组。8周后处死大鼠,测定生化指标和... 目的观察α-硫辛酸(ALA)对糖尿病(DM)大鼠肾组织Notch2、TLR4、NLRP3及炎性因子表达的影响,探讨ALA在糖尿病肾病(DN)中抗炎、抗纤维化的可能保护机制。方法 STZ复制DM模型,分为DM组和ALA组,同时设对照组。8周后处死大鼠,测定生化指标和氧化应激水平,免疫组化观察肾皮质Notch2、TLR4、NLRP3的表达部位,Western blot检测肾组织中Notch2、TLR4、NLRP3和Col-Ⅳ蛋白的表达,ELISA检测肾组织炎性因子IL-6和TNF-α的含量。结果与对照组相比,DM组大鼠血糖、24 h尿蛋白、总胆固醇和甘油三酯升高,T-AOC水平降低,MDA增多;ALA组除了血糖外,其余生化指标均低于DM组,而T-AOC活性增高,MDA含量降低。DM组肾组织Notch2、TLR4、NLRP3、Col-Ⅳ蛋白表达增多,炎性因子增多,ALA组各指标均降低。结论 ALA可下调DM大鼠肾组织TLR4和NLRP3炎症信号,减少炎性因子的表达和细胞外基质的沉积,从而减轻DN炎症反应和纤维化病变的发生发展,其机制可能与抑制Notch2蛋白的表达有关。 展开更多
关键词 糖尿病肾病 NOTCH2 TOLL样受体4 NLRP3 Α-硫辛酸 炎症
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细胞色素P4502A13野生型/突变体稳定表达Flp-In^(TM)CHO细胞系的建立 被引量：1
3
作者 郑丹丹 李靖 +2 位作者 王永林 李勇军 刘亭 《郑州大学学报（医学版）》 CAS 北大核心 2021年第2期191-195,共5页
目的:构建稳定表达细胞色素P4502A13(CYP2A13)野生型(CYP2A13*1)和5种突变体的Flp-In^(TM)CHO细胞系。方法:构建CYP2A13野生型、各突变体的pcDNA5/FRT重组质粒。将pcDNA5-CYP2A13*1、*2、*5、*6、*8和*9重组质粒分别转染至Flp-In^(TM)CH... 目的:构建稳定表达细胞色素P4502A13(CYP2A13)野生型(CYP2A13*1)和5种突变体的Flp-In^(TM)CHO细胞系。方法:构建CYP2A13野生型、各突变体的pcDNA5/FRT重组质粒。将pcDNA5-CYP2A13*1、*2、*5、*6、*8和*9重组质粒分别转染至Flp-In^(TM)CHO细胞中,用实时荧光定量PCR、Western blot和黄曲霉毒素B1(AFB1)细胞毒性实验检测转染细胞中CYP2A13表达量及其活性,筛选稳定表达CYP2A13野生型和各突变体的Flp-In^(TM)CHO细胞。结果:和转染pcDNA5/FRT空质粒的Flp-In^(TM)CHO细胞相比,转染各CYP2A13野生型和各突变体的CHO细胞中CYP2A13 mRNA和蛋白表达水平增加,对AFB1毒性敏感度增加(P<0.05)。结论:成功建立了稳定表达CYP2A13*1、*2、*5、*6、*8和*9 Flp-In^(TM)CHO细胞系。 展开更多
关键词 细胞色素P4502A13 黄曲霉毒素B1 突变体 稳定表达 Flp-In^(TM)CHO细胞
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棕榈酸激活人脐静脉内皮细胞PP2C降低eNOS Ser1177的磷酸化 被引量：1
4
作者 王敬杰 张倩 +4 位作者 秦思 骆妍蓓 于敏 丁菁 陆德琴 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第6期520-526,共7页
目的探讨棕榈酸(PA)激活人脐静脉内皮细胞(HUVEC)蛋白磷酸酶2C(PP2C)对内皮一氧化氮合酶第1177位丝氨酸(eNOS Ser1177)磷酸化的调控作用。方法HUVEC随机分为对照组、PA组、特异性PP2C抑制剂血根碱(San)联合PA组以及转染PP2Cα特异性小干... 目的探讨棕榈酸(PA)激活人脐静脉内皮细胞(HUVEC)蛋白磷酸酶2C(PP2C)对内皮一氧化氮合酶第1177位丝氨酸(eNOS Ser1177)磷酸化的调控作用。方法HUVEC随机分为对照组、PA组、特异性PP2C抑制剂血根碱(San)联合PA组以及转染PP2Cα特异性小干扰RNA(siRNA)组。采用Western blot法检测eNOS总蛋白、eNOS Ser1177磷酸化水平和PP2Cα蛋白水平,二氨基荧光素-FM二乙酸酯(DAF-FM DA)负载法检测细胞内一氧化氮(NO)含量,免疫共沉淀法观察eNOS与PP2C之间的共定位关系。结果与对照组相比,PA处理组eNOS Ser1177磷酸化水平及NO含量均降低,San预处理组可逆转以上变化。敲低PP2Cα蛋白表达水平后,eNOS Ser1177磷酸化水平增加。eNOS与PP2C在细胞内共定位。结论PA通过激活HUVEC的PP2C引起eNOS Ser1177磷酸化水平降低。 展开更多
关键词 棕榈酸(PA) 蛋白磷酸酶2C(PP2C) 内皮一氧化氮合酶(eNOS) 人脐静脉内皮细胞(HUVEC)
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氧化苦参碱通过抑制CHK1/2磷酸化改善糖尿病大鼠肾组织的纤维化和炎症 被引量：6
5
作者 李志阳 梁丹 +6 位作者 肖雅文 代云莉 艾福军 丁菁 石明隽 肖瑛 郭兵 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第10期1519-1526,共8页
目的探讨氧化苦参碱(OMT)抗炎抗纤维化是否是通过影响细胞周期检测点激酶1/2(CHK1/2)来发挥。方法SD大鼠采用完全随机设计分为正常对照组(NC)、糖尿病模型组(DM)和氧化苦参碱治疗组(OMT),6只/组,尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)(55 mg/kg)复... 目的探讨氧化苦参碱(OMT)抗炎抗纤维化是否是通过影响细胞周期检测点激酶1/2(CHK1/2)来发挥。方法SD大鼠采用完全随机设计分为正常对照组(NC)、糖尿病模型组(DM)和氧化苦参碱治疗组(OMT),6只/组,尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)(55 mg/kg)复制糖尿病模型。HE、Masson染色观察病理组织形态学变化;免疫组织化学染色观察CHK1、CHK2、p-CHK1、p-CHK2的表达部位;ELISA检测肾组织上清中IL-6和IL-1β的含量;Western blot检测CHK1、CHK2、p-CHK1、p-CHK2、Ⅲ型胶原(Col-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)、纤维连接蛋白(FN)蛋白的表达水平;NRK-52E细胞按处理方式分为正常糖对照组(NG组)、高糖模型组(HG组)、正常糖用药组(NG+OMT组)、高糖用药组(HG+OMT组)、正常糖空载组(NG+con组)、正常糖敲低组(NG+siCHK1/2)、高糖空载组(HG+con组)、高糖敲低组(HG+siCHK1/2),Western blot检测CHK1、CHK2、p-CHK1、p-CHK2、Col-Ⅲ、Col-Ⅳ、FN蛋白的表达水平。结果OMT可降低大鼠血糖、血肌酐和24 h尿蛋白(P<0.05);DM组大鼠肾脏已出现炎性细胞浸润和纤维化表型,OMT组有所改善;OMT有明显抗炎作用(P<0.05);CHK1/2主要表达在肾小管胞浆及胞核,DM组CHK1/2磷酸化水平高于NC组、OMT组;大鼠肾组织和NRK-52E细胞中经OMT治疗后p-CHK1、p-CHK2、Col-Ⅲ、Col-Ⅳ、FN蛋白表达含量均明显下降(P<0.05);敲低CHK1/2后p-CHK1/2、Col-Ⅲ、Col-Ⅳ、FN蛋白表达均明显下降(P<0.05)。结论OMT在糖尿病大鼠肾脏中发挥抗炎、抗纤维化的作用机制可能是通过影响CHK1、CHK2的表达从而影响其磷酸化水平,减少下游炎症介质的释放,减轻细胞外基质的分泌和沉积。 展开更多
关键词 糖尿病肾病 氧化苦参碱 细胞周期检测点激酶1/2 炎症 纤维化
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含氧化苦参碱大鼠血清通过阻断PI3K/AKT通路抑制砷对LX2人肝星状细胞增殖活化的刺激作用 被引量：5
6
作者 杨柳 张景允 +6 位作者 韩萧萧 李晨驰 刘冉阳 马子华 韩冰 谢汝佳 杨勤 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第7期598-604,共7页
目的 探讨含氧化苦参碱(OM)大鼠血清对砷致LX2人肝星状细胞增殖活化的影响及其可能机制。方法 SD大鼠分别给予100 mg/kg OM及等容积生理盐水灌胃以制备含OM血清及空白血清。采用100μmol/L亚砷酸钠处理LO2人胚胎肝细胞株,24 h后收集上清... 目的 探讨含氧化苦参碱(OM)大鼠血清对砷致LX2人肝星状细胞增殖活化的影响及其可能机制。方法 SD大鼠分别给予100 mg/kg OM及等容积生理盐水灌胃以制备含OM血清及空白血清。采用100μmol/L亚砷酸钠处理LO2人胚胎肝细胞株,24 h后收集上清液,上清液与正常培养液以1∶4的比例孵育LX2细胞24 h建立间接染砷组细胞模型。设立空白血清组(160 mL/L空白血清)、间接染砷组(160 mL/L空白血清联合染砷刺激)、含OM血清低剂量组(80 mL/L空白血清、 80 mL/L含OM血清联合染砷刺激),含OM血清高剂量组(160 mL/L含药血清联合染砷刺激)。采用噻唑蓝(MTT)法检测细胞增殖能力,流式细胞术检测细胞周期,Western blot法检测LX2细胞α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、 B细胞淋巴瘤因子2(Bcl2)、 Bcl2相关X蛋白(BAX)、细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)的蛋白表达。结果间接染砷处理后LX2细胞增殖率升高,G1期比例减少,凋亡比例减少,α-SMA、 PI3K、p-AKT、 cyclin D1、 Bcl2表达均明显上调、 BAX表达降低;OM血清处理后,G1期细胞比例增加,细胞凋亡比例增加,BAX蛋白表达明显增加,其他蛋白表达均明显下调,高剂量组更为显著。结论 含OM血清能有效抑制砷对LX2肝星状细胞的增殖刺激作用,促进其凋亡,可能与抑制PI3K/AKT信号通路有关。 展开更多
关键词 氧化苦参碱(OM) 亚砷酸钠 血清 肝纤维化 增殖活性
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zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子(EZH2)促进糖尿病肾病发生及进展 被引量：4
7
作者 阮媛媛 张莹莹 +5 位作者 赵俊琳 李晓颖 周星丞 谢英 郭兵 张帆 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第3期212-219,共8页
目的探讨zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子(EZH2)对肾小管上皮细胞-间质转化(EMT)及糖尿病肾病(DN)进程的影响。方法小鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)(55 mg/kg)构建1型DN模型,并将其随机分为正常对照组和糖尿病组。处死小鼠,收集血液和尿... 目的探讨zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子(EZH2)对肾小管上皮细胞-间质转化(EMT)及糖尿病肾病(DN)进程的影响。方法小鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)(55 mg/kg)构建1型DN模型,并将其随机分为正常对照组和糖尿病组。处死小鼠,收集血液和尿液检测生化指标(血糖、血肌酐、尿微量白蛋白、尿总蛋白),取肾脏进行HE、Masson染色观察组织形态学变化,免疫组织化学染色观察Ⅳ型胶原蛋白(Col4)及EZH2的表达和定位。实时荧光定量PCR和Western blot法检测上皮钙黏蛋白(E-cadherin)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Col4、EZH2的mRNA和蛋白表达。高糖培养大鼠肾小管上皮细胞并转染EZH2的小干涉RNA(siRNA),Western blot法检测E-cadherin、α-SMA、Col4、EZH2的蛋白水平。结果与正常组相比,糖尿病组血糖、血肌酐、尿微量白蛋白、尿总蛋白均显著增高,E-cadherin的mRNA和蛋白水平降低及α-SMA、Col4、EZH2的mRNA和蛋白水平增加,肾小管管腔塌陷,肾小球基底膜增厚,间质有大量胶原沉积;与正常糖相比,高糖刺激促进EMT导致EZH2表达显著上调;与高糖组相比,在高糖情况下转染EZH2 siRNA可以抑制EMT。结论EZH2能够有效促进肾小管上皮细胞的EMT进程,并可能通过该作用参与DN的发生发展。 展开更多
关键词 糖尿病肾病 肾间质纤维化 上皮细胞-间质转化(EMT) EZH2
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衣霉素诱导肝星状细胞内质网应激促进细胞凋亡和细胞周期阻滞 被引量：3
8
作者 张景允 杨柳 +6 位作者 韩萧萧 李晨驰 刘冉阳 马子华 韩冰 谢汝佳 杨勤 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第9期794-800,共7页
目的研究衣霉素诱导HSC-T6大鼠肝星状细胞发生内质网应激(ERS)时对细胞增殖活化及细胞凋亡的影响及可能机制。方法以葡萄糖调节蛋白(GRP78)表达水平为指标摸索衣霉素诱导HSC-T6细胞ERS适宜的浓度及时间,建立衣霉素诱导HSC-T6细胞发生ER... 目的研究衣霉素诱导HSC-T6大鼠肝星状细胞发生内质网应激(ERS)时对细胞增殖活化及细胞凋亡的影响及可能机制。方法以葡萄糖调节蛋白(GRP78)表达水平为指标摸索衣霉素诱导HSC-T6细胞ERS适宜的浓度及时间,建立衣霉素诱导HSC-T6细胞发生ERS的细胞模型。在此条件下将HSC-T6细胞随机分为对照组、1 mL/L二甲基亚砜(DMSO)处理组、1μg/mL衣霉素处理组,分别处理细胞12 h。噻唑蓝(MTT)法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡、细胞周期的变化;Western blot法检测α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、CCAAT/增强子结合蛋白子同源蛋白(CHOP)、胱天蛋白酶12(caspase-12)、细胞周期蛋白1(cyclin D1)的蛋白表达。结果筛选出衣霉素诱导HSC-T6细胞发生ERS的适宜剂量为1μg/mL,适宜时间为12 h。与对照组及DMSO处理组相比,1μg/mL衣霉素处理组细胞增殖变化不明显,但α-SMA表达上调、细胞凋亡增加,G1期细胞比例明显增加、S期细胞比例下降,ERS诱导凋亡相关信号蛋白CHOP、caspase-12均显著上调,cyclin D1表达显著下调。结论衣霉素处理HSC-T6细胞12 h可致细胞发生明显ERS并活化,活化过程中细胞数量变化不明显可能与GRP78/CHOP/caspase-12通路激活导致的细胞凋亡增多、细胞周期阻滞有关。 展开更多
关键词 肝星状细胞 衣霉素 内质网应激(ERS) 细胞增殖 细胞凋亡
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蛋白磷酸酶2Cα介导高糖诱导的eNOS Ser1177磷酸化下调并导致人脐静脉内皮细胞功能障碍 被引量：3
9
作者 张俊诗 梁政伟 +5 位作者 丁菁 柴鑫 吕莎 张倩 邓亚竹 陆德琴 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第6期973-981,共9页
目的:探讨蛋白磷酸酶2Cα(PP2Cα)在高糖(HG)诱导的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)Ser1177磷酸化水平下调导致内皮功能障碍中的作用及机制。方法:采用HG(11、22、33和44 mmol/L葡萄糖)处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的方法建立HG损伤体外模型... 目的:探讨蛋白磷酸酶2Cα(PP2Cα)在高糖(HG)诱导的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)Ser1177磷酸化水平下调导致内皮功能障碍中的作用及机制。方法:采用HG(11、22、33和44 mmol/L葡萄糖)处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的方法建立HG损伤体外模型,并设立正常葡萄糖(NG;5.5 mmol/L葡萄糖)组和甘露醇组作为对照。用PP2Cα特异性抑制剂血根碱(San;1μmol/L)预处理细胞1 h和细胞内转染PP2Cα小干扰RNA(si-PP2Cα)的方法抑制PP2Cα活性。Western blot检测PP2Cα、eNOS、p-eNOS(Ser1177)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)和p-AMPK(Thr172)蛋白水平。DAF-FM DA荧光探针检测细胞内一氧化氮(NO)含量。细胞划痕实验检测细胞迁移能力。免疫共沉淀和GST-pull down实验检测PP2Cα蛋白与eNOS和AMPK蛋白之间的相互作用。结果:与NG组比较,从22 mmol/L开始,p-eNOS(Ser1177)水平随着葡萄糖浓度增加而显著降低(P<0.05),从36 h开始,随着高浓度葡萄糖刺激时间延长而显著降低(P<0.05);各组间eNOS总蛋白表达无显著差异。与NG组比较,San预处理可显著逆转HG诱导的p-eNOS(Ser1177)水平降低和NO生成减少(P<0.05),并改善细胞迁移能力(P<0.05)。与si-Con组相比,si-PP2Cα组PP2Cα水平显著降低(P<0.05),同时p-eNOS(Ser1177)水平显著升高(P<0.05)。San预处理和转染si-PP2Cα均可显著逆转HG诱导的p-AMPK(Thr172)水平降低(P<0.05),且p-AMPK(Thr172)和p-eNOS(Ser1177)水平的变化呈显著正相关(r=0.9684,r=0.9938,均P<0.05)。免疫共沉淀和GST-pull down实验证实PP2Cα蛋白与eNOS和AMPK蛋白之间存在相互作用。结论:HG可能通过激活PP2Cα抑制AMPK磷酸化,继而下调p-eNOS(Ser1177)水平,从而导致内皮功能障碍。 展开更多
关键词 高糖 蛋白磷酸酶2Cα 内皮型一氧化氮合酶 磷酸化 内皮功能障碍
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