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小分子组合诱导大鼠胚胎成纤维细胞重编程为功能性神经元
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作者 高群伟 代振佳 +2 位作者 杨新康 刘长青 刘高峰 《浙江大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期498-508,共11页
目的:建立通过小分子化合物将大鼠胚胎成纤维细胞(REF)重编程为化学诱导神经元(ciNC)的方法体系,为细胞移植治疗神经退行性疾病提供安全有效的供体细胞。方法:以裴钢研究团队建立的人成纤维细胞直接重编程为神经元的方法为基础,通过更... 目的:建立通过小分子化合物将大鼠胚胎成纤维细胞(REF)重编程为化学诱导神经元(ciNC)的方法体系,为细胞移植治疗神经退行性疾病提供安全有效的供体细胞。方法:以裴钢研究团队建立的人成纤维细胞直接重编程为神经元的方法为基础,通过更换包被液、缓解氧化应激损伤、添加神经源性保护因子、调整毛喉素浓度和小分子去除实验对诱导培养基和成熟培养基进行优化,并通过免疫荧光法和蛋白质印迹法验证不同诱导阶段细胞的相关蛋白质。结果:以原方案进行诱导时,细胞存活率仅(34.24±2.77)%。包被液更换为基质胶后,细胞存活率上升到(45.41±4.27)%;添加褪黑素后细胞存活率提高至(67.95±5.61)%,(23.43±1.42)%的细胞转变为神经样细胞;添加小分子P7C3-A20后细胞存活率进一步提升至(76.27±1.41)%,(39.72±4.75)%的细胞转变为神经样细胞;毛喉素浓度提升至30μmol/L时,神经样细胞比例达到(55.79±1.90)%;去除SP600125后,(86.96±2.15)%细胞存活,神经样细胞生成率提高至(63.43±1.60)%。以优化后的方案诱导,可经过神经前体细胞将REF诱导为ciNC。其中,神经前体细胞能够高表达神经前体细胞标志物SRY-box转录因子2、配对盒6以及神经元特异性标志物Ⅲ类β-微管蛋白,而成纤维相关蛋白波形蛋白表达量减少。神经前体细胞在成熟培养基中诱导两周后,可见大部分细胞呈神经样细胞形态,诱导后的ciNC高表达Ⅲ类β-微管蛋白和微管相关蛋白2,而成纤维相关蛋白波形蛋白表达减少。结论:优化后的小分子组合在常氧条件下能将REF重编程为ciNC。 展开更多
关键词 体细胞重编程 小分子化合物 胚胎成纤维细胞 化学诱导神经元 大鼠
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Rho激酶抑制剂Y27632促进人诱导多能干细胞来源原始神经上皮细胞向多巴胺能神经前体细胞的转化
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作者 李洋洋 徐佳佳 +8 位作者 姜诚诚 陈子龙 陈颖 应梦娇 王澳 马彩云 王春景 郭俣 刘长青 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第2期236-243,共8页
目的提高人诱导多能干细胞来源原始神经上皮细胞(hiPSCs-NECs)定向诱导中脑多巴胺能神经前体细胞(DAPs)的效率。方法将人iPSCs在含有小分子组合[DMH1(10μmol/L)、SB431542(10μmol/L)、音猬因子(SHH 200 ng/mL)、成纤维细胞生长因8(FGF... 目的提高人诱导多能干细胞来源原始神经上皮细胞(hiPSCs-NECs)定向诱导中脑多巴胺能神经前体细胞(DAPs)的效率。方法将人iPSCs在含有小分子组合[DMH1(10μmol/L)、SB431542(10μmol/L)、音猬因子(SHH 200 ng/mL)、成纤维细胞生长因8(FGF8100 ng/mL)、嘌吗啡胺(2μmol/L)、CHIR99021(3μmol/L)、N2(1%)]的mTeSRTM培养基中诱导至12 d,细胞分化为原始神经上皮细胞(NECs)。特异性诱导DAPs,将诱导的hiPSCs-NECs用胶原酶IV消化后,在神经分化培养基[添加1%N2、2%B27-A、BDNF(10 ng/mL)、GDNF(10 ng/mL)、AA、TGF-β、cAMP、1%GlutaMax]中加入不同浓度的Rho激酶抑制剂Y27632重新接种,并于次日更换培养基去除Y27632,持续诱导至第28天获得DAPs。结果人iPSCs可在基质胶上稳定传代,表达多潜能性标记物OCT4、SOX2、Nanog和SSEA1,且碱性磷酸酶染色呈阳性。诱导分化至第13天获得hiPSCs-NECs,形成玫瑰花结样结构,能够表达特征性标记物(SOX2、Nestin和PAX6)。将hiPSCs-NECs消化后,添加5μmol/LY27632的hiPSCs-NECs相比较未加Y27632的对照组,细胞解离后贴壁存活率明显增加,处于S期的细胞(P<0.01)与细胞活力显著提高(P<0.01),且凋亡率显著降低(P<0.05),持续诱导至第28天,细胞高表达DAPs特异性的标记物(TH、FOXA2、NURR1和Tuj1)。结论添加Y27632(5μmol/L)24 h可显著提高人iPSCs-NECs细胞向iPSCs-DA神经前体转化时的细胞存活率,并且Y27632去除后,不会影响后续向DA神经前体细胞分化,间接的提高了细胞的分化效率. 展开更多
关键词 人诱导多能干细胞 Y27632 原始神经上皮细胞 多巴胺能神经前体细胞
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Parkin通过介导PINK 1/Parkin线粒体自噬信号通路加速小鼠帕金森病发展及加剧神经炎症发生
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作者 姜诚诚 李洋洋 +7 位作者 段可欣 詹婷婷 陈子龙 王永雪 赵蕊 马彩云 郭俣 刘长青 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第12期2359-2366,共8页
目的探讨E3泛素连接酶Parkin缺失造成的线粒体自噬障碍在帕金森病(PD)神经炎症中的作用。方法建立MPTP-PD模型,野生型(WT)小鼠和Parkin-/-小鼠连续腹腔注射MPTP 5 d建立PD小鼠模型,分别设置对照组:WT-PBS组、Parkin-/--PBS组;PD建模组:W... 目的探讨E3泛素连接酶Parkin缺失造成的线粒体自噬障碍在帕金森病(PD)神经炎症中的作用。方法建立MPTP-PD模型,野生型(WT)小鼠和Parkin-/-小鼠连续腹腔注射MPTP 5 d建立PD小鼠模型,分别设置对照组:WT-PBS组、Parkin-/--PBS组;PD建模组:WT-MPTP组、Parkin-/--MPTP组,8只/组,对照组连续5 d注射等量的PBS。建模1周后,通过旷场实验评估WT小鼠与Parkin-/-小鼠的运动行为;通过脑切片免疫荧光和Western blotting检测Parkin缺失对PD发展以及神经炎症的影响;通过PINK 1/Parkin信号通路变化,探讨Parkin调控线粒体自噬对PD神经炎症发生的分子机制。结果与WT-MPTP组相比,Parkin-/--MPTP组小鼠运动功能下降(P<0.001),脑内TH+神经元减少并且α-突触核蛋白(α-syn)积累增加;神经炎症相关GFAP和I-ba1阳性细胞数量增加(P<0.001)。Parkin缺失影响PINK1/Parkin介导的线粒体自噬,导致mtDNA增多以及炎症相关蛋白STING和NLRP3炎症小体的表达上调(P<0.01)。结论Parkin通过调节PINK1/Parkin信号通路加速了小鼠帕金森病发展及神经炎症发生,为后期研究Parkin基因隐性遗传早发性帕金森病发病机制及其治疗奠定了实验基础。 展开更多
关键词 帕金森病 PARKIN 神经炎症 线粒体自噬
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抹茶对记忆获得障碍模型小鼠的改善及机制分析
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作者 梁增彩 马彩云 +4 位作者 郭俣 朱翔 陆涛峰 陈亮 李倩 《茶叶科学》 北大核心 2025年第3期497-508,共12页
为探讨抹茶对东莨菪碱诱导的记忆获得障碍模型小鼠的改善作用及其潜在机制,将C57BL/6雌性小鼠分为6组,分别为空白对照组、模型对照组、多奈哌齐组(1.50 mg·kg^(-1))以及抹茶低(0.75 g·kg^(-1))、中(1.50 g·kg^(-1))、高(... 为探讨抹茶对东莨菪碱诱导的记忆获得障碍模型小鼠的改善作用及其潜在机制,将C57BL/6雌性小鼠分为6组,分别为空白对照组、模型对照组、多奈哌齐组(1.50 mg·kg^(-1))以及抹茶低(0.75 g·kg^(-1))、中(1.50 g·kg^(-1))、高(3.00 g·kg^(-1))剂量组。给样第31~35天,采用东莨菪碱(5 mg·kg^(-1))建立记忆获得障碍模型。通过Morris水迷宫、跳台和避暗实验及HE染色、酶联免疫吸附法、蛋白质印迹等方法和技术进行分析。结果表明,抹茶在一定程度上可以改善记忆获得障碍模型小鼠的学习记忆能力,抑制海马组织中白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达,增强海马组织中超氧化物歧化酶(SOD)、降低丙二醛(MDA)含量和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,并上调海马组织全细胞内的Nrf2、SOD、GSH-ST和HO-1蛋白的表达。同时调节胆碱代谢,增加海马胆碱含量,从而改善东莨菪碱诱导的小鼠认知功能损伤。综上,抹茶在改善东莨菪碱诱导的记忆障碍方面具有积极的作用,且其机制可能与增强抗炎活性、减轻氧化应激、调节神经递质有关。研究将丰富和完善抹茶改善阿尔茨海默病的作用机制,为抹茶相关保健食品开发提供研究基础和理论支撑。 展开更多
关键词 抹茶 记忆获得障碍模型 氧化应激 神经保护
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C6TSEDRVAJZ小分子化合物组合诱导人胎盘成纤维细胞分化为上皮样细胞
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作者 代振佳 高群伟 +6 位作者 应梦娇 王澳 洪娟 王春景 郭俣 刘长青 刘高峰 《南方医科大学学报》 北大核心 2025年第2期322-330,共9页
目的利用小分子化合物组合将人胎盘成纤维细胞(HPFs)重编程为化学诱导上皮样细胞(ciEP-Ls)。方法常氧条件下培养HPFs细胞,通过免疫荧光、PCR和染色体核型分析鉴定HPFs。生理性低氧条件下(37℃,5%O2),HPFs在含有小分子化合物C6TSEDRVAJZ(... 目的利用小分子化合物组合将人胎盘成纤维细胞(HPFs)重编程为化学诱导上皮样细胞(ciEP-Ls)。方法常氧条件下培养HPFs细胞,通过免疫荧光、PCR和染色体核型分析鉴定HPFs。生理性低氧条件下(37℃,5%O2),HPFs在含有小分子化合物C6TSEDRVAJZ(CHIR99021、616452、TTNPB、SAG、EPZ5676、DZNep、Ruxolitinib、VTP50469、Afuresertib、JNK-IN-8、EZM0414)的培养基中进行诱导,诱导期间每日定时观察细胞形态。通过免疫荧光法、Western blotting和PCR技术检测上皮细胞标志物的表达水平。对诱导细胞进行染色体核型分析,并计算诱导效率。结果HPFs免疫荧光结果显示,表达成纤维表面标记物CD34和Vimentin,不表达上皮表面标志物;PCR结果显示,成纤维特异性基因S100A4、COL1A1高表达,且具有人正常二倍体核型。在低氧条件下诱导1 d后,部分HPFs细胞形态发生改变,由多突的纺锤形变成圆形或多边形,具有ciEP-Ls形态特征。诱导处理完成第4天,免疫荧光和Western blotting结果显示,诱导细胞能够高表达上皮细胞特征性标志物E-Cadherin和Lin28A(P<0.05)。PCR结果表明,细胞显著表达上皮标志物Smad3,GLi3,PAX8,WT1,KRT19和KRT18,而成纤维细胞表面标记物表达均下调,且诱导细胞具有人正常二倍体核型,HPFs重编程效率为(64.53±2.80)%~(68.10±3.60)%。结论小分子组合C6TSEDRVAJZ在低氧条件下成功将HPFs诱导为ciEP-Ls,且具有较高的诱导效率。 展开更多
关键词 化学重编程 小分子诱导 成纤维细胞 上皮样细胞
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肉桂酸通过抑制TLR4减轻阿霉素诱导的小鼠心肌损伤铁死亡的发生
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作者 云琦 杜若丽 +5 位作者 贺玉莹 张贻欣 王佳慧 叶红伟 李正红 高琴 《南方医科大学学报》 北大核心 2025年第9期1946-1958,共13页
目的基于网络药理学技术结合动物实验探讨肉桂酸(CA)改善阿霉素心肌损伤(DIC)的可能机制。方法采用网络药理学分析得到CA改善DIC的关键靶点,并通过分子对接进行验证。6~8周龄SPF级雄性C57BL/6J小鼠被随机分为5组(6只/组):Sham组、阿霉素... 目的基于网络药理学技术结合动物实验探讨肉桂酸(CA)改善阿霉素心肌损伤(DIC)的可能机制。方法采用网络药理学分析得到CA改善DIC的关键靶点,并通过分子对接进行验证。6~8周龄SPF级雄性C57BL/6J小鼠被随机分为5组(6只/组):Sham组、阿霉素(DOX)组、CA(25 mg/kg)+DOX组、CA(50 mg/kg)+DOX组、CA(100 mg/kg)+DOX和铁死亡抑制剂(Ferrostatin-15 mg/kg)+DOX组。超声心动图和HE染色观察心肌组织病理变化;检测小鼠血清CK-MB、LDH、MDA、IL-6、TNF-α和心肌ROS水平。蛋白免疫印迹检测心肌组织中TLR4及铁死亡通路相关蛋白表达水平。构建慢病毒介导的基因稳定敲低TLR4的小鼠心肌HL-1细胞株,细胞分为6组:阴性对照组(NC);DOX模型组(DOX);铁死亡诱导剂组(Erastin);低表达组(si-TLR4组);DOX+si-TLR4组;Erastin+si-TLR4组。CCK8测定细胞活力;荧光探针检测细胞ROS含量变化;免疫荧光检测GPX4蛋白的表达。结果通过网络药理学分析获得交集靶点28个,KEGG富集分析显示,CA可能通过Toll样受体信号通路作用于DIC。动物实验显示,与Sham组相比,DOX组超声心动图和HE染色结果显示心脏损伤,血清CK-MB、LDH、MDA、炎症因子和心肌ROS水平升高(P<0.01),SLC7A11和GPX4蛋白表达降低,TLR4和PTGS2蛋白表达升高(P<0.05)。经CA处理后,心超功能指标水平升高(P<0.05);血清CK-MB、LDH、MDA、炎症因子和心肌ROS水平降低(P<0.05);CA和铁死亡抑制剂使心肌组织SLC7A11和GPX4蛋白表达升高,TLR4和PTGS2蛋白表达降低(P<0.05)。低表达TLR4细胞株中,与NC组相比,DOX组和Erastin组细胞,ROS水平升高(P<0.001),GPX4蛋白表达降低(P<0.001);与DOX组和Erastin组相比,DOX+si-TLR4组和Erastin+si-TLR4组细胞ROS水平降低(P<0.05),GPX4蛋白表达升高(P<0.01)。结论CA减轻小鼠DIC,其机制可能与抑制TLR4减轻铁死亡有关。 展开更多
关键词 肉桂酸 阿霉素心肌损伤 铁死亡 TLR4 网络药理学
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