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丹酚酸B通过抑制Sirt1蛋白降解促进心肌细胞线粒体功能稳态和改善缺血再灌注小鼠的心脏功能
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作者 李思蒙 陈建宁 +3 位作者 申思满 刘望龙 于丽丽 张良清 《南方医科大学学报》 北大核心 2025年第10期2062-2070,共9页
目的探讨丹酚酸B(Sal-B)对缺氧复氧(HR)小鼠HL-1心肌细胞线粒体功能稳态和小鼠心肌缺血再灌注(IR)诱导心肌损伤调控的分子机制。方法体外实验:在验证Sal-B对缺氧复氧小鼠HL-1心肌细胞影响的线粒体表型实验中,将细胞分为对照组(Ctrl组);... 目的探讨丹酚酸B(Sal-B)对缺氧复氧(HR)小鼠HL-1心肌细胞线粒体功能稳态和小鼠心肌缺血再灌注(IR)诱导心肌损伤调控的分子机制。方法体外实验:在验证Sal-B对缺氧复氧小鼠HL-1心肌细胞影响的线粒体表型实验中,将细胞分为对照组(Ctrl组);缺氧复氧组(HR组;缺氧12 h,复氧4 h);Sal-B预处理组(Sal-B+HR组;5μmol/L Sal-B,预处理30 min);敲降对照组(HR+Sal-B+sh-Ctrl组);敲降Sirt1组(HR+Sal-B+sh-Sirt1组)。采用ATP检测试剂盒测定HL-1细胞ATP生成能力;Mito-Sox染色测定HL-1细胞线粒体超氧阴离子水平;使用氧耗率OCR检测试剂盒测定HL-1细胞底物氧化水平。体内实验:在验证Sal-B对小鼠在体IR心功能影响的实验中,将36只8~10周龄C57BL/6J小鼠随机分为3组(12只/组):假手术组(Sham组);缺血再灌注组;Sal-B预处理缺血再灌注组(Sal-B+IR;50 mg/kg,IR前24 h尾静脉注射)。在验证Sal-B对Sirt1-cKO小鼠在体缺血再灌注心功能影响的挽救实验中,将60只8~10周龄C57BL/6J小鼠随机分为5组(12只/组):假手术组;缺血再灌注组(IR组;缺血45 min,再灌注6 h);Sal-B预处理缺血再灌注组(Sal-B+IR;50 mg/kg,尾静脉注射);Sirt1敲除对照组(IR+Sal-B+Sirt1f1/fl);心脏特异性Sirt1基因敲除组(IR+Sal-B+cKO-Sirt1)。采用HE染色观察心肌的组织损伤程度;通过心脏超声评估小鼠的心脏射血分数和短轴缩短率。结果Sal-B处理可以明显提高HR条件下的HL-1心肌细胞ATP生成能力(P<0.01);Sal-B可以降低HR处理的HL-1心肌细胞线粒体超氧阴离子水平(P<0.01);Sal-B可以提高HR处理的HL-1心肌细胞的耗氧率(P<0.05)。Sal-B处理显著改善IR处理的心肌的组织结构紊乱,小鼠心脏超声结果提示Sal-B可以提高IR小鼠的心脏射血功能(P<0.05)。放线菌酮的使用联合Western blotting分析,以及Sirt1-IP后泛素化的Western blotting分析显示Sal-B明显抑制HL-1心肌细胞Sirt1蛋白降解(P<0.05)。HL-1心肌细胞在加入Sal-B的基础上,敲降Sirt1逆转了Sal-B对HL-1细胞的促进ATP生成作用(P<0.01);逆转了Sal-B对HL-1细胞的抑制线粒体超氧阴离子水平(P<0.01),逆转了Sal-B对HL-1细胞耗氧率的促进作用(P<0.05)。在小鼠体内注射Sal-B的基础上,Sirt1-cKO组相较于对照组明显逆转了Sal-B的提高IR小鼠的心脏射血功能的作用(P<0.05),Sirt1-cKO组相较于对照组明显逆转了Sal-B的改善IR处理的心肌组织结构紊乱作用。结论Sal-B可通过抑制Sirt1蛋白降解从而促进HR处理的HL-1心肌细胞的线粒体功能稳态提升和改善IR小鼠的心功能。 展开更多
关键词 丹酚酸B SIRT1 心肌缺血再灌注损伤 心脏 线粒体功能稳态
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2型糖尿病模型大鼠口服司美格鲁肽胶囊的药效学与药动学研究
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作者 秦红倩 王夏怡 +4 位作者 张枢 李小川 许卉 杨雪超 孙健民 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2024年第8期604-609,共6页
目的研究2型糖尿病大鼠ig给予司美格鲁肽(Sem)胶囊的药效学与药动学。方法将雄性SD大鼠分为正常对照组、2型糖尿病模型组及模型+Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg^(-1)组。采用高糖高脂饮食喂养结合ip给予链脲佐菌素(STZ)诱导2型... 目的研究2型糖尿病大鼠ig给予司美格鲁肽(Sem)胶囊的药效学与药动学。方法将雄性SD大鼠分为正常对照组、2型糖尿病模型组及模型+Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg^(-1)组。采用高糖高脂饮食喂养结合ip给予链脲佐菌素(STZ)诱导2型糖尿病大鼠模型。给予STZ 7 d后,模型+Sem胶囊组空腹ig给予Sem胶囊,每天1次,连续给药14 d。定期检测各组大鼠体重、空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平。连续给药结束后不同时间点采集模型+Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg^(-1)组大鼠血浆,采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中Sem的含量,绘制浓度-时间曲线,用WinNonlin非房室模型拟合主要药动学参数。结果与模型组相比,模型+Sem胶囊各剂量组大鼠体重在Sem胶囊干预7和14 d后均明显下降(P<0.05,P<0.01);FBG和HbA1c水平在Sem胶囊干预14 d后明显降低(P<0.01)。与正常对照组相比,模型+Sem胶囊1.678和2.517 mg·kg^(-1)组大鼠FBG和HbA1c水平在Sem胶囊干预14 d后无显著差异,提示其FBG和HbA1c水平基本恢复到正常水平。药动学结果表明,大鼠ig给予Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg^(-1)14 d后Sem在血浆中的消除半衰期(t1/2)分别为7.40±1.34,7.48±0.33和(8.23±0.90)h;达峰浓度(Cmax)分别为18±9,81±23和(256±53)μg·L-1;达峰时间(Tmax)分别为0.06±0.13,1.56±0.88和(1.50±1.00)h;曲线下面积(AUC0-t)分别为158±76,858±310和(3795±1539)μg·h·L-1;蓄积指数(RAC)分别为1.12±0.05,1.12±0.01和1.15±0.04。结论Sem胶囊ig给药可有效降低2型糖尿病模型大鼠体重、FBG和HbA1c水平,具有降糖减重的作用。连续给药14 d后,Sem胶囊在0.839~2.517 mg·kg^(-1)剂量范围内Sem在大鼠体内无蓄积,暴露量随剂量增加而增大。 展开更多
关键词 司美格鲁肽 胰高血糖素样肽1受体 激动剂 2型糖尿病 药动学 药效学
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