激素依赖性失衡引起多种内分泌及全身疾病。女性雌激素依赖性失衡是引发育龄妇女子宫内膜异位症和子宫肌瘤的主因,两种疾病发病率高,且近年来有上升趋势。子宫内膜异位症和子宫肌瘤是良性疾病,但具有类似恶性肿瘤的生物学特征,如局部侵...激素依赖性失衡引起多种内分泌及全身疾病。女性雌激素依赖性失衡是引发育龄妇女子宫内膜异位症和子宫肌瘤的主因,两种疾病发病率高,且近年来有上升趋势。子宫内膜异位症和子宫肌瘤是良性疾病,但具有类似恶性肿瘤的生物学特征,如局部侵袭、远端播散、易复发等。发病机制尚未彻底阐明,对其最有效的诊断方法仍在不断探索中。子宫内膜异位症和子宫肌瘤临床表现为下腹疼痛、痛经、性生活不和谐和不孕症,约30%患者无明显自觉症状。男性雄激素代谢调控失衡对前列腺癌发病有直接影响。年轻男性去势从未发现有前列腺癌发生,而某些男性运动员服用合成类固醇,或长年累月进食高脂肪饮食,前列腺局部血浆中雄激素水平处于相对高峰,前列腺癌发病率也相应增高。雄激素依赖性前列腺癌用雄激素拮抗药治疗,开始服药时,有80%患者有效,其后疗效逐渐削弱。前列腺癌的产生与雄性激素依赖性密切相关。雄激素依赖性失衡引起前列腺癌的治疗具有挑战性难度。性激素依赖性是由黄体激素和促卵泡激素控制,通过垂体腺分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)以脉动方式控制分泌。在多数情况下,标准治疗是通过使用GnRH诱导性腺激素抑制,此种情况被称为化学去势疗法,是通过最初的转运受体刺激实现的,随后再持续下调和脱敏反应。GnRH激动药已被批准用于多种内分泌性疾病的临床治疗,如子宫内膜异位症。最初的性腺激增有“闪光效应”,促使科技工作者大力开发临床可用的GnRH拮抗药,与激动药不同,GnRH拮抗药不诱导促性腺激素释放初始的刺激,但会立即快速可逆性地抑制促性腺激素分泌,用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。2008年1月,武田制药与日本ASKA制药公司合作开发瑞卢戈利(relugolix),在日本开展子宫肌瘤、子宫内膜异位症引起的相关疼痛的临床试验,历经11年,于2019年1月8日获得日本医药品医疗器械综合机构(pharmaceuticals and medical devices agency,PMDA)批准上市,商品名为relumina。雄激素依赖性失衡引起前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。病理类型包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。2016年6月,日本武田制药公司与英国Roivant科技制药公司组建成立英国Myovant科学生物制药公司,获得除日本和其他亚洲国家外的全球独家授权。独立开发瑞卢戈利靶向治疗雄性激素依赖相关前列腺癌。2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在线举行,武田制药公司代表Myovant公司在会上报告首个口服GnRH拮抗药瑞卢戈利对比亮丙瑞林在激素敏感性的晚期前列腺癌中疗效和安全性Ⅲ期临床试验研究结果,证实了瑞卢戈利对晚期前列腺癌去势效果与皮下注射亮丙瑞林的疗效和安全性比较为非劣性,是晚期前列腺癌药物去势疗法的新选择。2019年11月19日,英国Myovant制药公司向美国FDA提交新药上市申请(NDA),2020年6月22日美国FDA接受该公司的NDA,并给予加速审评的待遇。2020年12月8日瑞卢戈利获批上市,商品名为Orgovyx。该文对瑞卢戈利薄膜包衣片的非临床和临床药理毒理学、临床试验、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项、知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。展开更多
RET基因是一种在转染过程中发生重排或融合的原癌基因。RET原癌基因的异常突变涉及多种类型肿瘤的驱动因子:激活下游信号通道STAT/PLCγ,促进细胞的存活、迁移和生长。RET基因是钙黏蛋白超家族成员之一,编码一种受体酪氨酸激酶,作为细...RET基因是一种在转染过程中发生重排或融合的原癌基因。RET原癌基因的异常突变涉及多种类型肿瘤的驱动因子:激活下游信号通道STAT/PLCγ,促进细胞的存活、迁移和生长。RET基因是钙黏蛋白超家族成员之一,编码一种受体酪氨酸激酶,作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号,此基因在神经嵴发育起重要作用,并且因细胞遗传学的重排,在体内外均产生致癌性的激活。RET基因突变与肿瘤的关系密切,可导致产生多种实体瘤,此前并没有专门针对RET基因异常的靶向药物。首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药selpercatinib(赛哌替尼),代号LOXO-292由美国礼来(Eli Lilly and Company)制药集团公司的全资子公司Loxo肿瘤学生物制药公司研发,是高选择性受体酪氨酸激酶RET基因在转染过程中发生重排或融合的抑制药,用于治疗多种实体瘤,包括非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌。异常激活的RET可在多种癌症中充当致癌基因。保留激酶结构域的RET融合蛋白是NSCLC和甲状腺乳头状癌的驱动因子,激活的RET突变与多发性内分泌肿瘤2型和散发性甲状腺髓样癌(MTC)的不同表型相关。2013年7月,Loxo制药公司与被美国辉瑞制药公司收购的美国Array生物制药公司签订多项许可和合作协议。该协议涉及赛哌替尼有关的知识产权,开发用于共同商定的肿瘤学目标的小分子药物。Loxo公司将资助Array公司进行临床前研究,负责靶标的选择和临床试验。Array将获得里程碑付款、特许权使用费和Loxo公司的股份,并将赛哌替尼开发为被批准用于治疗具有RET基因突变或融合的NSCLC、甲状腺癌和中枢神经系统(CNS)RET甲状腺髓样癌。礼来公司分别于2019年9月10日和2019年10月2日在国际肺癌研究协会(IASLC)主办的第20届世界肺癌大会(WCLC)和2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,公布赛哌替尼胶囊I/II期临床研究结果,治疗RET融合阳性NSCLC。未经化疗及未经治疗的RET融合阳性NSCLC患者客观缓解率(ORR)分别为68%和85%。CNS的ORR达91%。缓解率具有持久性,安全性良好,治疗相关不良事件的停药率为1.7%。对首批55例入组RET突变MTC和RET融合阳性甲状腺癌患者,曾接受过卡博替尼(cabozantinib)和(或)凡德他尼(vandetanib)治疗后复发的患者,再接受赛哌替尼胶囊治疗,ORR为56%。无论患者先前是否接受多激酶抑制药,ORR都有相似性。赛哌替尼胶囊治疗的血清肿瘤学标志物降钙素生化应答率(BRR)为91%,癌胚抗原的BRR为64%。2020年1月29日,美国Loxo生物制药公司根据代号为LIBRETTO-001的Ⅰ/Ⅱ期试验数据,对RET基因变异的NSCLC和甲状腺癌所产生的有效性和安全性,向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市(NDA)申请,FDA已接受赛哌替尼胶囊用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌的NDA,并授予突破性治疗药物的称号及罕用药地位,给予优先审评的待遇,FDA还计划在2020年第三季度确定《处方药使用者费用法案》(PDUFA)实施的日期。2020年5月8日FDA正式批准赛哌替尼胶囊上市,商品名为Retevmo,用于治疗3种肿瘤:NSCLC、甲状腺髓样癌和其他类型的甲状腺癌患者,这些患者肿瘤受体酪氨酸激酶的RET基因在转染过程中发生重排或融合所激发的驱动致癌因子引起恶性肿瘤。赛哌替尼是FDA第一次批准全球首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药。该文对赛哌替尼胶囊的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。展开更多
文摘激素依赖性失衡引起多种内分泌及全身疾病。女性雌激素依赖性失衡是引发育龄妇女子宫内膜异位症和子宫肌瘤的主因,两种疾病发病率高,且近年来有上升趋势。子宫内膜异位症和子宫肌瘤是良性疾病,但具有类似恶性肿瘤的生物学特征,如局部侵袭、远端播散、易复发等。发病机制尚未彻底阐明,对其最有效的诊断方法仍在不断探索中。子宫内膜异位症和子宫肌瘤临床表现为下腹疼痛、痛经、性生活不和谐和不孕症,约30%患者无明显自觉症状。男性雄激素代谢调控失衡对前列腺癌发病有直接影响。年轻男性去势从未发现有前列腺癌发生,而某些男性运动员服用合成类固醇,或长年累月进食高脂肪饮食,前列腺局部血浆中雄激素水平处于相对高峰,前列腺癌发病率也相应增高。雄激素依赖性前列腺癌用雄激素拮抗药治疗,开始服药时,有80%患者有效,其后疗效逐渐削弱。前列腺癌的产生与雄性激素依赖性密切相关。雄激素依赖性失衡引起前列腺癌的治疗具有挑战性难度。性激素依赖性是由黄体激素和促卵泡激素控制,通过垂体腺分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)以脉动方式控制分泌。在多数情况下,标准治疗是通过使用GnRH诱导性腺激素抑制,此种情况被称为化学去势疗法,是通过最初的转运受体刺激实现的,随后再持续下调和脱敏反应。GnRH激动药已被批准用于多种内分泌性疾病的临床治疗,如子宫内膜异位症。最初的性腺激增有“闪光效应”,促使科技工作者大力开发临床可用的GnRH拮抗药,与激动药不同,GnRH拮抗药不诱导促性腺激素释放初始的刺激,但会立即快速可逆性地抑制促性腺激素分泌,用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。2008年1月,武田制药与日本ASKA制药公司合作开发瑞卢戈利(relugolix),在日本开展子宫肌瘤、子宫内膜异位症引起的相关疼痛的临床试验,历经11年,于2019年1月8日获得日本医药品医疗器械综合机构(pharmaceuticals and medical devices agency,PMDA)批准上市,商品名为relumina。雄激素依赖性失衡引起前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。病理类型包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。2016年6月,日本武田制药公司与英国Roivant科技制药公司组建成立英国Myovant科学生物制药公司,获得除日本和其他亚洲国家外的全球独家授权。独立开发瑞卢戈利靶向治疗雄性激素依赖相关前列腺癌。2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在线举行,武田制药公司代表Myovant公司在会上报告首个口服GnRH拮抗药瑞卢戈利对比亮丙瑞林在激素敏感性的晚期前列腺癌中疗效和安全性Ⅲ期临床试验研究结果,证实了瑞卢戈利对晚期前列腺癌去势效果与皮下注射亮丙瑞林的疗效和安全性比较为非劣性,是晚期前列腺癌药物去势疗法的新选择。2019年11月19日,英国Myovant制药公司向美国FDA提交新药上市申请(NDA),2020年6月22日美国FDA接受该公司的NDA,并给予加速审评的待遇。2020年12月8日瑞卢戈利获批上市,商品名为Orgovyx。该文对瑞卢戈利薄膜包衣片的非临床和临床药理毒理学、临床试验、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项、知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
文摘RET基因是一种在转染过程中发生重排或融合的原癌基因。RET原癌基因的异常突变涉及多种类型肿瘤的驱动因子:激活下游信号通道STAT/PLCγ,促进细胞的存活、迁移和生长。RET基因是钙黏蛋白超家族成员之一,编码一种受体酪氨酸激酶,作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号,此基因在神经嵴发育起重要作用,并且因细胞遗传学的重排,在体内外均产生致癌性的激活。RET基因突变与肿瘤的关系密切,可导致产生多种实体瘤,此前并没有专门针对RET基因异常的靶向药物。首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药selpercatinib(赛哌替尼),代号LOXO-292由美国礼来(Eli Lilly and Company)制药集团公司的全资子公司Loxo肿瘤学生物制药公司研发,是高选择性受体酪氨酸激酶RET基因在转染过程中发生重排或融合的抑制药,用于治疗多种实体瘤,包括非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌。异常激活的RET可在多种癌症中充当致癌基因。保留激酶结构域的RET融合蛋白是NSCLC和甲状腺乳头状癌的驱动因子,激活的RET突变与多发性内分泌肿瘤2型和散发性甲状腺髓样癌(MTC)的不同表型相关。2013年7月,Loxo制药公司与被美国辉瑞制药公司收购的美国Array生物制药公司签订多项许可和合作协议。该协议涉及赛哌替尼有关的知识产权,开发用于共同商定的肿瘤学目标的小分子药物。Loxo公司将资助Array公司进行临床前研究,负责靶标的选择和临床试验。Array将获得里程碑付款、特许权使用费和Loxo公司的股份,并将赛哌替尼开发为被批准用于治疗具有RET基因突变或融合的NSCLC、甲状腺癌和中枢神经系统(CNS)RET甲状腺髓样癌。礼来公司分别于2019年9月10日和2019年10月2日在国际肺癌研究协会(IASLC)主办的第20届世界肺癌大会(WCLC)和2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,公布赛哌替尼胶囊I/II期临床研究结果,治疗RET融合阳性NSCLC。未经化疗及未经治疗的RET融合阳性NSCLC患者客观缓解率(ORR)分别为68%和85%。CNS的ORR达91%。缓解率具有持久性,安全性良好,治疗相关不良事件的停药率为1.7%。对首批55例入组RET突变MTC和RET融合阳性甲状腺癌患者,曾接受过卡博替尼(cabozantinib)和(或)凡德他尼(vandetanib)治疗后复发的患者,再接受赛哌替尼胶囊治疗,ORR为56%。无论患者先前是否接受多激酶抑制药,ORR都有相似性。赛哌替尼胶囊治疗的血清肿瘤学标志物降钙素生化应答率(BRR)为91%,癌胚抗原的BRR为64%。2020年1月29日,美国Loxo生物制药公司根据代号为LIBRETTO-001的Ⅰ/Ⅱ期试验数据,对RET基因变异的NSCLC和甲状腺癌所产生的有效性和安全性,向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市(NDA)申请,FDA已接受赛哌替尼胶囊用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌的NDA,并授予突破性治疗药物的称号及罕用药地位,给予优先审评的待遇,FDA还计划在2020年第三季度确定《处方药使用者费用法案》(PDUFA)实施的日期。2020年5月8日FDA正式批准赛哌替尼胶囊上市,商品名为Retevmo,用于治疗3种肿瘤:NSCLC、甲状腺髓样癌和其他类型的甲状腺癌患者,这些患者肿瘤受体酪氨酸激酶的RET基因在转染过程中发生重排或融合所激发的驱动致癌因子引起恶性肿瘤。赛哌替尼是FDA第一次批准全球首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药。该文对赛哌替尼胶囊的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
