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长效重组人白介素2药物的生物学活性和抑瘤作用
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作者 梁学军 张凤霞 +1 位作者 靳婷 祝静静 《北京大学学报(医学版)》 北大核心 2025年第2期253-261,共9页
目的:考察运用非天然氨基酸定点偶联聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)获得的PEG化重组人白介素2(pegylated recombinant human interleukin 2,PEG-rhIL-2)的生物学活性和抑瘤作用,并探索其抑瘤机制。方法:用表面等离子共振(surface pl... 目的:考察运用非天然氨基酸定点偶联聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)获得的PEG化重组人白介素2(pegylated recombinant human interleukin 2,PEG-rhIL-2)的生物学活性和抑瘤作用,并探索其抑瘤机制。方法:用表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)技术检测T41、Y45和V91三个不同位点PEG-rhIL-2与人IL-2受体α(interleukin 2 receptor α,IL-2R_(α))和IL-2受体β(interleukin 2 receptor β,IL-2R_(β))的平衡解离常数(equilibrium dissociation constant,KD)。采用Western blot检测不同剂量rhIL-2和PEG-rhIL-2激活CTTL-2和YT细胞中Janus激酶-信号转导和转录激活因子5(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription 5,JAK-STAT5)信号通路的水平。将小鼠单次给药后采血,检测不同时间点药物的浓度,评估Y45-PEG-rhIL-2的药代动力学参数。选择小鼠肝癌细胞系Hepa1-6、胰腺癌细胞系Pan-02和结肠癌细胞系MC-38,用C57BL/6品系小鼠构建肿瘤模型,分别注射不同剂量的Y45-PEG-rhIL-2及赋形剂对照,评估药物的抑瘤作用,并在MC-38模型中评估Y45-PEG-rhIL-2与抗小鼠程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)单抗联用的抑瘤作用。构建Hepa1-6小鼠肿瘤模型,分别注射rhIL-2、Y45-rhIL-2和Y45-PEG-rhIL-2,用流式细胞仪分析肿瘤浸润淋巴细胞的比例。结果:SPR检测结果显示PEG-rhIL-2与IL-2R_(α)/IL-2R_(β)亲和力均降低,Y45-PEG-rhIL-2与IL-2R_(α)亲和力降低至约1/250,与IL-2R_(β)亲和力降低至1/3。Western blot结果显示Y45-PEG-rhIL-2激活表达IL-2受体异源三聚体αβγ(heterotrimeric IL-2 receptor complex αβγ,IL-2R_(αβγ))的CTLL-2细胞JAK-STAT5信号的活性降低至约1/300,激活表达IL-2受体异源二聚体βγ(heterodimeric IL-2 receptor complex βγ,IL-2R_(βγ))的YT细胞JAK-STAT5信号的活性降低至1/3。小鼠单次给药后药代动力学评估结果显示Y45-PEG-rhIL-2消除半衰期为17.7 h,具有优于rhIL-2的药代动力学特征。在小鼠肿瘤模型中,Y45-PEG-rhIL-2显示出剂量依赖的抑瘤作用,且与抗PD-1抗体联用抑瘤作用优于Y45-PEG-rhIL-2单用和抗PD-1抗体单用。流式结果表明Y45-PEG-rhIL-2给药72 h后,肿瘤浸润CD8^(+)T细胞比例增加86.84%,给药120 h后CD8^(+)T细胞与调节T细胞(regulatory T cell,Treg)比值提高75.10%。结论:采用非天然氨基酸定点偶联得到的Y45-PEG-rhIL-2通过改变受体亲和力,调节CD8^(+)T细胞杀伤肿瘤,在小鼠多个移植瘤模型上具有剂量依赖的抑瘤作用。 展开更多
关键词 重组人白介素2 非天然氨基酸 免疫治疗
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非天然氨基酸定点偶联抗人类表皮生长因子受体2-抗体偶联药物的药理学活性 被引量：4
2
作者 梁学军 宫丽颖 +2 位作者 周菲 周德敏 祝静静 《北京大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2019年第5期797-804,共8页
目的:考察用非天然氨基酸定点偶联技术获得的均一性良好的抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)-抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC),对9种不同HER2表达量的肿瘤细胞的增殖抑制活性,以及对... 目的:考察用非天然氨基酸定点偶联技术获得的均一性良好的抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)-抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC),对9种不同HER2表达量的肿瘤细胞的增殖抑制活性,以及对5种异体移植的肿瘤小鼠模型的肿瘤生长抑制效果。方法:用QIFI试剂盒通过流式细胞仪检测HER2在BT-474、Calu-3、MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、SK-BR-3、SK-OV-3、HCC1954、NCI-N87共9种肿瘤细胞中的表达。对9种肿瘤细胞进行培养,铺板过夜后分别加入梯度稀释的抗HER2-ADC、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、AS269、pAF-AS269、紫杉醇5种药物,然后培养72 h或96 h,检测这5种药物对肿瘤细胞的增殖抑制活性。选择HER2阳性肿瘤细胞HCC1954、BT-474、SK-OV-3、NCI-N87和HER2阴性肿瘤细胞MDA-MB-468,分别接种到5~6周龄的BALB/c裸小鼠身上,待肿瘤长到一定体积后,分别注射抗HER2-ADC、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、曲妥珠单抗、紫杉醇4种药物和空白对照磷酸盐缓冲液,考察药物的抑瘤效果。结果:流式细胞仪检测结果显示,SK-OV-3、NCI-N87、SK-BR-3、Calu-3、HCC1954、BT-474这6株肿瘤细胞的HER2表达量较高,每个细胞表面HER2受体数在43~80万个,比另外3株MDA-MB-231、MCF-7、MDA-MB-468肿瘤细胞的HER2表达水平高50倍以上。药物对9种肿瘤细胞的增殖抑制活性结果显示,抗HER2-ADC对HER2高表达的细胞有很强的抑制细胞生长活性,对SK-OV-3、NCI-N87、SK-BR-3、Calu-3、HCC1954、BT-474的半数抑制浓度分别为46、17、17、161、125、50 pmol/L。在动物体内药效试验中,抗HER2-ADC在所有HER2阳性表达的肿瘤模型中都表现了较强的呈剂量依赖的抗肿瘤活性,在NCI-N87异种移植肿瘤模型中,与曲妥珠单抗及曲妥珠单抗-美坦新偶联物相比,相同剂量的抗HER2-ADC表现出更好的抗肿瘤活性,其相对肿瘤增殖率约为二者的1/30至1/20,在HCC1954模型中表现出肿瘤的完全消退和治愈效果;抗HER2-ADC对HER2低表达MDA-MB-468肿瘤细胞移植瘤模型没有效果。与曲妥珠单抗-美坦新偶联物相比,抗HER2-ADC表现出相同或更好的抗肿瘤活性。结论:用非天然氨基酸定点偶联技术获得的抗HER2-ADC在细胞体外和动物体内实验中对HER2高表达的肿瘤具有明显的抑制效果。 展开更多
关键词 抗体偶联药物 人类表皮生长因子受体2 非天然氨基酸
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