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基于丁酸钠的新型HDAC4抑制剂的设计与模拟
被引量：
1
1
作者
贾梦珠
韩迪
+2 位作者
路嘉瑞
高云龙
徐永涛
《化学研究与应用》
CAS
北大核心
2023年第7期1556-1564,共9页
组蛋白的乙酰化水平异常与多种癌症相关。研究表明,与组蛋白乙酰化水平调控相关的组蛋白去乙酰化酶4(Histone deacetylase 4,HDAC4)在鼻咽癌、胃癌、直肠癌等癌症患者体内的表达明显高于正常水平。本研究以对HDAC4具有一定活性的丁酸钠(...
组蛋白的乙酰化水平异常与多种癌症相关。研究表明,与组蛋白乙酰化水平调控相关的组蛋白去乙酰化酶4(Histone deacetylase 4,HDAC4)在鼻咽癌、胃癌、直肠癌等癌症患者体内的表达明显高于正常水平。本研究以对HDAC4具有一定活性的丁酸钠(Sodium Butyrate,NaBu)为结构基础,采用基于片段的药物设计方法(Fragment-based drug design,FBDD)设计出五个小分子化合物SBD1、SBD2、SBD3、SBD4和SBD5,进而综合利用分子对接、分子动力学模拟以及ADMET预测等分子模拟方法对这些化合物与HDAC4的作用模式进行了探索。结合自由能结果显示在丁酸钠的结构基础上适当延长linker并在尾部引入芳香环,可以有效增强此类抑制剂与HDAC4的结合强度。通过能量分解和氢键分析考察了新抑制剂与HDAC4之间的关键相互作用。此外,通过ADMET预测,所有新设计的丁酸钠衍生物均具有良好的类药性和药代动力学特性,可以作为潜在的HDAC4抑制剂。研究结论可以为新型HDAC4抑制剂的设计提供理论基础。
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关键词
组蛋白去乙酰化酶4抑制剂
基于片段的药物设计
分子动力学模拟
分子力学/广义波恩模型表面积
ADMET预测
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职称材料
白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究
2
作者
鲁文凤
路嘉瑞
+2 位作者
韩迪
高云龙
徐永涛
《化学研究与应用》
CAS
北大核心
2024年第3期572-580,共9页
本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考...
本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。
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关键词
组蛋白去乙酰化酶
白藜芦醇衍生物
分子对接
分子动力学模拟
双靶点抑制剂
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职称材料
题名
基于丁酸钠的新型HDAC4抑制剂的设计与模拟
被引量：
1
1
作者
贾梦珠
韩迪
路嘉瑞
高云龙
徐永涛
机构
新乡医学院医学工程学院
河南省
临床与生物医学大数据融合技术工程
实验室
河南省神经信息分析与药物智能设计国际联合实验室
出处
《化学研究与应用》
CAS
北大核心
2023年第7期1556-1564,共9页
基金
国家自然科学基金(21603180)资助
河南省高校科技创新人才(22HASTIT050)资助
河南省科技攻关项目(202102310875)资助。
文摘
组蛋白的乙酰化水平异常与多种癌症相关。研究表明,与组蛋白乙酰化水平调控相关的组蛋白去乙酰化酶4(Histone deacetylase 4,HDAC4)在鼻咽癌、胃癌、直肠癌等癌症患者体内的表达明显高于正常水平。本研究以对HDAC4具有一定活性的丁酸钠(Sodium Butyrate,NaBu)为结构基础,采用基于片段的药物设计方法(Fragment-based drug design,FBDD)设计出五个小分子化合物SBD1、SBD2、SBD3、SBD4和SBD5,进而综合利用分子对接、分子动力学模拟以及ADMET预测等分子模拟方法对这些化合物与HDAC4的作用模式进行了探索。结合自由能结果显示在丁酸钠的结构基础上适当延长linker并在尾部引入芳香环,可以有效增强此类抑制剂与HDAC4的结合强度。通过能量分解和氢键分析考察了新抑制剂与HDAC4之间的关键相互作用。此外,通过ADMET预测,所有新设计的丁酸钠衍生物均具有良好的类药性和药代动力学特性,可以作为潜在的HDAC4抑制剂。研究结论可以为新型HDAC4抑制剂的设计提供理论基础。
关键词
组蛋白去乙酰化酶4抑制剂
基于片段的药物设计
分子动力学模拟
分子力学/广义波恩模型表面积
ADMET预测
Keywords
HDAC4 inhibitor
fragment-based drug design
molecular dynamics simulation
MM/GBSA
ADMET prediction
分类号
O641 [理学—物理化学]
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职称材料
题名
白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究
2
作者
鲁文凤
路嘉瑞
韩迪
高云龙
徐永涛
机构
新乡医学院医学工程学院
新乡市生物医学
信息
研究重点
实验室
河南省神经信息分析与药物智能设计国际联合实验室
出处
《化学研究与应用》
CAS
北大核心
2024年第3期572-580,共9页
基金
国家自然科学基金委员会(GrantNo.21603180)资助
河南省高校科技创新人才(22HASTIT050)
+1 种基金
新乡医学院研究生科研研究创新支持计划项目(YJSCX202245Y)
新乡医学院博士人才支持计划项目(XYBSKYZZ202183)。
文摘
本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。
关键词
组蛋白去乙酰化酶
白藜芦醇衍生物
分子对接
分子动力学模拟
双靶点抑制剂
Keywords
histone deacetylases
resveratrol derivatives
molecular docking
molecular dynamics simulation
dual inhibitors
分类号
O641.3 [理学—物理化学]
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职称材料
题名
作者
出处
发文年
被引量
操作
1
基于丁酸钠的新型HDAC4抑制剂的设计与模拟
贾梦珠
韩迪
路嘉瑞
高云龙
徐永涛
《化学研究与应用》
CAS
北大核心
2023
1
在线阅读
下载PDF
职称材料
2
白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究
鲁文凤
路嘉瑞
韩迪
高云龙
徐永涛
《化学研究与应用》
CAS
北大核心
2024
0
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职称材料
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