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题名基于丁酸钠的新型HDAC4抑制剂的设计与模拟
被引量：1
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作者
贾梦珠
韩迪
路嘉瑞
高云龙
徐永涛
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机构
新乡医学院医学工程学院
河南省临床与生物医学大数据融合技术工程实验室
河南省神经信息分析与药物智能设计国际联合实验室
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出处
《化学研究与应用》
CAS
北大核心
2023年第7期1556-1564,共9页
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基金
国家自然科学基金(21603180)资助
河南省高校科技创新人才(22HASTIT050)资助
河南省科技攻关项目(202102310875)资助。
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文摘
组蛋白的乙酰化水平异常与多种癌症相关。研究表明,与组蛋白乙酰化水平调控相关的组蛋白去乙酰化酶4(Histone deacetylase 4,HDAC4)在鼻咽癌、胃癌、直肠癌等癌症患者体内的表达明显高于正常水平。本研究以对HDAC4具有一定活性的丁酸钠(Sodium Butyrate,NaBu)为结构基础,采用基于片段的药物设计方法(Fragment-based drug design,FBDD)设计出五个小分子化合物SBD1、SBD2、SBD3、SBD4和SBD5,进而综合利用分子对接、分子动力学模拟以及ADMET预测等分子模拟方法对这些化合物与HDAC4的作用模式进行了探索。结合自由能结果显示在丁酸钠的结构基础上适当延长linker并在尾部引入芳香环,可以有效增强此类抑制剂与HDAC4的结合强度。通过能量分解和氢键分析考察了新抑制剂与HDAC4之间的关键相互作用。此外,通过ADMET预测,所有新设计的丁酸钠衍生物均具有良好的类药性和药代动力学特性,可以作为潜在的HDAC4抑制剂。研究结论可以为新型HDAC4抑制剂的设计提供理论基础。
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关键词
组蛋白去乙酰化酶4抑制剂
基于片段的药物设计
分子动力学模拟
分子力学/广义波恩模型表面积
ADMET预测
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Keywords
HDAC4 inhibitor
fragment-based drug design
molecular dynamics simulation
MM/GBSA
ADMET prediction
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分类号
O641
[理学—物理化学]
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