靶向降解组学在天然产物靶标鉴定中的应用

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作者 杨月影 张智琦 +4 位作者 刘洋 梁静 李华 许文 陈丽霞 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第6期1040-1046,共7页

天然产物是创新药物的重要来源,但分子靶标和作用机制不明确限制了其进一步的开发和应用。作者基于蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)技术和差异定量蛋白组学创立了天然产物靶标鉴定新方法,提出并建立了靶向降... 天然产物是创新药物的重要来源,但分子靶标和作用机制不明确限制了其进一步的开发和应用。作者基于蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)技术和差异定量蛋白组学创立了天然产物靶标鉴定新方法,提出并建立了靶向降解组学(targeted degradomics,TGDO)新概念和技术体系,可用于弱亲和力靶标的鉴定。该文综述了TGDO技术用于天然产物靶标鉴定的标准化工作流程和应用进展。 展开更多

关键词 靶向降解组学 天然产物 PROTAC 差异定量蛋白组学 分子探针 靶标验证

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血小板在肿瘤发展中的动态作用及以其为基础的治疗手段

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作者 路奇 杜莉莉 孙进 《中国临床药理学与治疗学》 北大核心 2025年第3期290-296,共7页

除凝血功能外,血小板在肿瘤发生、发展及转移等过程中起关键性作用。肿瘤与血小板相互作用可以产生“肿瘤诱导血小板”,并导致血小板多种特征的变化。此外,活化的血小板还会抑制化疗或免疫治疗的效果,因此抑制血小板激活或耗竭血小板能... 除凝血功能外,血小板在肿瘤发生、发展及转移等过程中起关键性作用。肿瘤与血小板相互作用可以产生“肿瘤诱导血小板”,并导致血小板多种特征的变化。此外,活化的血小板还会抑制化疗或免疫治疗的效果,因此抑制血小板激活或耗竭血小板能有效提高肿瘤预后。本文详细介绍了血小板在肿瘤发展过程中的关键性作用,对其在肿瘤诊断及监测治疗中的应用进行了总结,并重点讨论了如何以血小板为基础开发精准的递送策略以实现高效安全的肿瘤治疗。 展开更多

关键词 血小板 肿瘤治疗 临床检测指标 靶向递送

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靶向溶酶体途径的蛋白降解新技术发展及应用

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作者 何俊杰(综述) 续繁星 陈国江(审阅) 《中国肿瘤生物治疗杂志》 北大核心 2025年第8期881-887,共7页

靶向蛋白质降解技术作为一种突破性治疗方法,在肿瘤治疗领域展现出替代传统抑制剂的巨大潜力。其中溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)是一种新兴技术,通过标记特定蛋白并将其引导至溶酶体降解,可有效降解癌细胞膜上的蛋白和细胞外靶蛋白,突破了... 靶向蛋白质降解技术作为一种突破性治疗方法,在肿瘤治疗领域展现出替代传统抑制剂的巨大潜力。其中溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)是一种新兴技术,通过标记特定蛋白并将其引导至溶酶体降解,可有效降解癌细胞膜上的蛋白和细胞外靶蛋白,突破了传统蛋白酶体依赖型降解技术的空间局限性。相较于蛋白水解靶向嵌合体等泛素-蛋白酶体依赖技术,LYTAC展现出三大显著优势:(1)降解靶标范围扩展至传统“不可成药”靶点;(2)通过配体工程实现组织特异性递送;(3)克服获得性耐药机制。重点评述LYTAC在肿瘤治疗中的突破性应用,尤其是同类首创的有效药物,强调了其在靶向难治性蛋白质方面的广泛应用潜力,以期为研究人员提供全面参考,推动LYTAC技术的深入研究与临床转化。 展开更多

关键词 靶向蛋白降解 溶酶体降解 溶酶体靶向嵌合体 肿瘤

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神经调控技术在脑科学研究中的应用研究进展 被引量：2

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作者 刘梦楠 田萧羽 +3 位作者 李奕潼 吴宁 李锦 李红 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2024年第2期128-136,共9页

通过药物和物理刺激(如光、电、磁、超声)的方法可实现对脑神经元功能的操控。其中,化学遗传和光遗传技术由于可精确操控目标脑区特定类型的神经元,在脑环路功能研究中应用最为广泛。近年来开发的磁遗传技术可在磁场条件下利用磁感应元... 通过药物和物理刺激(如光、电、磁、超声)的方法可实现对脑神经元功能的操控。其中,化学遗传和光遗传技术由于可精确操控目标脑区特定类型的神经元,在脑环路功能研究中应用最为广泛。近年来开发的磁遗传技术可在磁场条件下利用磁感应元件激活神经元,实现了对大脑特定脑区神经元的非侵入且瞬时的调控。本文主要对脑科学研究中最常用的化学遗传和光遗传技术的发展进程和存在问题,以及正处于探索阶段的磁遗传技术的最新进展进行综述,同时也讨论了经颅电刺激、经颅磁刺激、深部脑刺激和经颅超声刺激技术在脑疾病的治疗中发挥的作用。期望通过不断的调整和改善,这些技术能更好地应用于脑科学研究和脑疾病治疗。 展开更多

关键词 脑科学 精神疾病 光遗传技术 化学遗传技术 磁遗传技术

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新托品对豚鼠形觉剥夺性近视的抑制作用及机制 被引量：1

5

作者 杨心怡 黄洪鹏 +5 位作者 郭晓萱 鲍正好 张鹏 骆媛 孙岚 王永安 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2024年第5期360-368,共9页

目的 探究毒蕈碱受体拮抗剂新托品对豚鼠形觉剥夺性近视(FDM)的抑制作用及机制。方法 随机将三色豚鼠分为正常对照组、FDM模型组、FDM+生理盐水组、FDM+阿托品组和FDM+新托品组,每组8只。除正常对照组外,其余各组均对豚鼠右眼连续遮盖1... 目的 探究毒蕈碱受体拮抗剂新托品对豚鼠形觉剥夺性近视(FDM)的抑制作用及机制。方法 随机将三色豚鼠分为正常对照组、FDM模型组、FDM+生理盐水组、FDM+阿托品组和FDM+新托品组,每组8只。除正常对照组外,其余各组均对豚鼠右眼连续遮盖14 d建立豚鼠FDM模型,给药组每2 d分别于玻璃体腔内注射10μL生理盐水、1%阿托品或1%新托品1次。测量干预前和干预14 d后双眼屈光度和眼轴长度,而后取豚鼠右眼眼球,采用HE染色评价巩膜组织病理结构,天狼星红染色检测巩膜胶原蛋白含量,RT-qPCR法检测豚鼠巩膜转化生长因子β_(1)(TGF-β_(1))、基质金属蛋白酶2(MMP-2)和金属蛋白酶组织抑制因子2(TIMP-2)mRNA表达水平,Western印迹法检测豚鼠巩膜Ⅰ型胶原蛋白(Col-Ⅰ)和TGF-β_(1)蛋白表达水平,免疫组化法检测豚鼠巩膜MMP-2,TIMP-2和Ki-67蛋白表达水平。结果 与正常对照组比较,FDM模型组豚鼠眼球屈光度显著降低(P<0.01),眼轴显著伸长(P<0.01),巩膜纤维束分布散乱,胶原细胞稀疏,巩膜厚度减少(P<0.01),胶原蛋白含量显著降低(P<0.01),巩膜组织TIMP-2和TGF-β_(1)mRNA和蛋白表达均显著降低(P<0.05,P<0.01),MMP-2 mRNA和蛋白表达显著升高(P<0.01),Col-Ⅰ蛋白表达水平降低(P<0.05),Ki-67蛋白表达水平升高(P<0.01)。与FDM模型组相比,FDM+生理盐水组各指标均无显著变化;FDM+新托品组和FDM+阿托品组豚鼠右眼屈光度均显著升高(P<0.05),眼轴长度显著缩短(P<0.05),胶原纤维排列较紧密,纤维束分布较有序,胶原细胞分布较均匀,巩膜厚度明显增加(P<0.01),胶原蛋白含量显著升高(P<0.05,P<0.01),巩膜组织TIMP-2和TGF-β_(1)mRNA和蛋白表达均显著升高(P<0.05,P<0.01),MMP-2 mRNA和蛋白表达显著降低(P<0.05,P<0.01),Col-Ⅰ蛋白表达水平升高(P<0.05,P<0.01),Ki-67蛋白表达水平降低(P<0.05,P<0.01)。结论 毒蕈碱受体拮抗剂新托品可通过逆转FDM模型豚鼠巩膜组织TGF-β_(1)下调和MMP-2上调,抑制巩膜细胞外基质重塑,从而抑制FDM模型豚鼠近视的发生发展。 展开更多

关键词 新托品 近视 形觉剥夺性近视

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关于5-HT 2A受体关键氨基酸位点的研究进展 被引量：1

6

作者 谢璐璐 刘晓倩 +2 位作者 苏瑞斌 李玉婷 谭博 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第11期2001-2004,共4页

5-HT 2A受体作为许多精神活性药物如致幻剂、抗抑郁药、抗焦虑药和非典型抗精神病药等的作用靶点,一直是神经精神药理学领域研究热点。5-HT 2A受体的某些关键氨基酸位点对于维持受体的特定构象、偶联不同G蛋白以及行使相应特定功能等起... 5-HT 2A受体作为许多精神活性药物如致幻剂、抗抑郁药、抗焦虑药和非典型抗精神病药等的作用靶点,一直是神经精神药理学领域研究热点。5-HT 2A受体的某些关键氨基酸位点对于维持受体的特定构象、偶联不同G蛋白以及行使相应特定功能等起重要作用。进一步的研究显示,突变这些特定的氨基酸位点,能够引起相应配体的亲和力、效能等变化。同时,5-HT 2A受体作为一种典型的G蛋白偶联受体,其结构域中不同的氨基酸位点能与不同配体产生相互作用,引起受体相应的动态结构变化,从而影响受体的功能。因此,研究5-HT 2A受体结构和功能与关键氨基酸位点的关系,对于相关精神疾病的治疗以及设计高效低毒的新型药物具有重要意义。 展开更多

关键词 5-HT 2A受体 G蛋白偶联受体 氨基酸位点 相互作用 分子对接 分子机制

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基于网络药理学和动物实验探讨萱草花抗阿尔茨海默病的作用机制 被引量：1

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作者 徐梦洁 肖姣 +3 位作者 张晓莹 刚芳莉 杨欣超 颜廷旭 《中成药》 CAS CSCD 北大核心 2024年第1期292-298,共7页

目的基于网络药理学结合分子对接技术及体内动物实验验证探讨萱草花治疗阿尔茨海默病(AD)作用机制。方法构建“成分-靶点”网络图,筛选关键靶点进行GO功能及KEGG通路富集分析;利用分子对接预测活性成分与蛋白结合模式;通过体内动物实验... 目的基于网络药理学结合分子对接技术及体内动物实验验证探讨萱草花治疗阿尔茨海默病(AD)作用机制。方法构建“成分-靶点”网络图,筛选关键靶点进行GO功能及KEGG通路富集分析;利用分子对接预测活性成分与蛋白结合模式;通过体内动物实验验证萱草花抗AD的作用。结果得到7种萱草花活性成分及125个AD疾病作用交集靶点。KEGG富集得到PI3K/Akt、NF-κB等信号通路。分子对接显示,萱草花活性成分与PI3KR1有较好的结合。动物实验显示,高剂量萱草花可改善小鼠的学习记忆力及病理变化,抑制AD小鼠脑中Aβ沉积、IL-1β表达及星形胶质细胞的激活,调节PI3K/Akt通路蛋白表达。结论萱草花通过多靶点、多通路对抗AD具有潜在的活性,其作用机制可能与改善神经相关。 展开更多

关键词 萱草花 阿尔茨海默病 网络药理学 动物实验 PI3K信号通路 神经炎症

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药用辅料对无定形固体分散体中药物过饱和的影响

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作者 王会建 王衍飞 +1 位作者 苏伟 付强 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第6期725-733,共9页

采用无定形固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD)技术,可以将晶态的难溶药转变为高能量的无定形态,在胃肠道内形成具有动力学优势的药物过饱和溶液,有效提高其口服生物利用度。作为ASD的重要组成部分,药用辅料在很大程度上影响... 采用无定形固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD)技术,可以将晶态的难溶药转变为高能量的无定形态,在胃肠道内形成具有动力学优势的药物过饱和溶液,有效提高其口服生物利用度。作为ASD的重要组成部分,药用辅料在很大程度上影响药物过饱和。因此,总结各类药用辅料对药物过饱和溶液的影响并明确其机制,对ASD的研发具有重要意义。本文综述了聚合物、小分子辅料以及多孔材料对ASD溶解后所形成药物过饱和溶液的影响,重点介绍了各类药用辅料对药物过饱和溶液的作用机制,为ASD处方中药用辅料的合理选择提供了理论指导。 展开更多

关键词 药用辅料 无定形固体分散体 药物过饱和溶液

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慢性社交挫败应激模型小鼠纹状体脑区空间转录组的变化

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作者 贠文昕 何珍 +2 位作者 续繁星 李斐 吴宁 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2024年第8期575-586,共12页

目的通过空间转录组技术探索慢性社交挫败应激(CSDS)模型小鼠纹状体转录组的变化,揭示其在抑郁症发生发展中的作用。方法应用CSDS实验范式建立抑郁样小鼠模型,通过悬尾、强迫游泳、糖水偏爱和社会交互实验分别检测行为绝望、快感缺乏和... 目的通过空间转录组技术探索慢性社交挫败应激(CSDS)模型小鼠纹状体转录组的变化,揭示其在抑郁症发生发展中的作用。方法应用CSDS实验范式建立抑郁样小鼠模型,通过悬尾、强迫游泳、糖水偏爱和社会交互实验分别检测行为绝望、快感缺乏和社交障碍抑郁样指标。选取正常对照小鼠和抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠进行纹状体脑区的空间转录组测序,筛选高表达基因,采用DAVID数据库进行KEGG和GO富集分析。结果CSDS模型小鼠行为绝望、快感缺乏和社交回避行为显著增加(P<0.05,P<0.01)。纹状体空间转录组测序结果显示,正常小鼠筛选得到193个纹状体高表达基因;KEGG和GO分析结果显示,高表达基因与纹状体发育、运动行为和药物成瘾行为调节相关,并与环磷酸腺苷信号通路、环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路、钙信号、Ras相关蛋白1和丝裂原活化蛋白激酶信号通路高度相关,同时与γ-氨基丁酸能神经元和多巴胺能神经元突触相关。与正常对照小鼠相比,抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠纹状体差异基因298个,高度富集于亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病等多种神经退行性疾病相关信号通路。结论空间转录组技术能够在空间水平揭示正常小鼠和CSDS模型小鼠纹状体脑区的转录组特征,纹状体可能与抑郁导致神经退行性疾病的病理过程相关。 展开更多

关键词 慢性社交挫败应激 抑郁症 空间转录组 纹状体

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芦丁自微乳处方的优化 被引量：3

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作者 赵惠茹 史洋 +3 位作者 陈红 靖会 杨阳 边军昌 《中成药》 CAS CSCD 北大核心 2019年第1期23-26,共4页

目的优化芦丁自微乳处方。方法伪三元相图筛选乳化剂(RH40)与助乳化剂(1,2-丙二醇)比例后,以载药量、Zeta电位、粒径的综合评分为评价指标,均匀设计优化处方。结果最优处方为油相(油酸乙酯)用量20%,乳化剂与助乳化剂比例(Km) 3∶1,载药... 目的优化芦丁自微乳处方。方法伪三元相图筛选乳化剂(RH40)与助乳化剂(1,2-丙二醇)比例后,以载药量、Zeta电位、粒径的综合评分为评价指标,均匀设计优化处方。结果最优处方为油相(油酸乙酯)用量20%,乳化剂与助乳化剂比例(Km) 3∶1,载药量28. 38 mg/g,Zeta电位-8. 86 m V,粒径35. 56 nm,综合评分87. 61。结论该方法重复性好,合理可行,可用于制备芦丁自微乳。 展开更多

关键词 芦丁 自微乳 处方 均匀设计

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冠状病毒3Cpro蛋白酶抑制剂GC376的合成研究

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作者 刘海彬 刘永祥 林敬生 《化学研究与应用》 CAS CSCD 北大核心 2022年第9期2135-2141,共7页

GC376是一种广谱性冠状病毒3Cpro蛋白酶抑制剂。本文以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯作为起始原料,经氰化、环化、去Boc、酰胺化、还原、氧化、磺酸盐化合成了GC376,中间体及目标化合物的结构经~1H NMR表征。设计了两条合成路线,路线2较路线1减... GC376是一种广谱性冠状病毒3Cpro蛋白酶抑制剂。本文以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯作为起始原料,经氰化、环化、去Boc、酰胺化、还原、氧化、磺酸盐化合成了GC376,中间体及目标化合物的结构经~1H NMR表征。设计了两条合成路线,路线2较路线1减少了两步反应,提高了反应收率。采用单因素法,考察了还原剂种类,底物的浓度和还原剂PtO的载样量对关键中间体3的合成条件的影响,将3的合成收率由文献报道的58%提高到83%;HOAt作为缩合剂,使中间体5的收率由文献报道的72%提高到82%。本文对于GC376的合成研究具有重要的实际应用价值。 展开更多

关键词 冠状病毒 3Cpro蛋白酶抑制剂 GC376 合成 中间体

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抗新型冠状病毒药物研究进展 被引量：3

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作者 郑梦竹 李明雪 +8 位作者 吴灿荣 杨月影 王亚丽 顾小霞 项珂 徐阳 陈丽霞 张勇慧 李华 《华中科技大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2020年第2期132-142,共11页

2019年底爆发的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情对广大人民的身体健康和生命安全造成了严重的威胁,世界卫生组织于2020年1月30日宣布其为国际关注的突发公共卫生事件。截止2020年3月2日,我国国内确诊SARS-CoV-2感染肺炎患者80174例,死... 2019年底爆发的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情对广大人民的身体健康和生命安全造成了严重的威胁,世界卫生组织于2020年1月30日宣布其为国际关注的突发公共卫生事件。截止2020年3月2日,我国国内确诊SARS-CoV-2感染肺炎患者80174例,死亡2915例,确诊病例数远超2003年的严重急性呼吸综合征(SARS)。 展开更多

关键词 SARS-CoV-2 化学药物 疫苗 抗体 中药

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基于靶向调控肿瘤微环境的多肽纳米药物系统研究进展 被引量：4

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作者 李晨 祁迎秋 +2 位作者 王亚洲 聂广军 赵颖 《功能高分子学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第5期567-581,共15页

肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着至关重要的作用,因此靶向调控微环境为发展肿瘤精准治疗的新策略提供了机遇。纳米技术的快速发展为传统药物的增效减毒提供了契机,已有一系列纳米药物用于肿瘤临床治疗。近年来,分子自组... 肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着至关重要的作用,因此靶向调控微环境为发展肿瘤精准治疗的新策略提供了机遇。纳米技术的快速发展为传统药物的增效减毒提供了契机,已有一系列纳米药物用于肿瘤临床治疗。近年来,分子自组装领域的快速发展为智能纳米药物的研发提供了新机遇。多肽作为生物相容性高、序列可设计、易修饰、功能多样化的生物分子,可组装构建结构多样和功能集成的纳米药物系统。本文综述了利用多肽自组装超分子体系实现药物对肿瘤微环境的响应释放和高效递送,并对其通过调控微环境中的血管、成纤维细胞和胞外基质等组分,改变肿瘤赖以生存的"土壤",并与抗肿瘤细胞治疗有机结合的最新进展进行了介绍。针对肿瘤异质性和复杂性的难题,构建表/界面性质可控的纳米药物系统,发展基于肿瘤微环境调控与联合治疗的肿瘤综合治疗方案,将是未来重要的发展方向之一。 展开更多

关键词 肿瘤微环境 自组装 多肽 纳米药物

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新型葡萄糖-2,5-二酮哌嗪衍生物的设计、合成与细胞毒活性 被引量：1

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作者 廖升荣 许华炎 +1 位作者 李晓琳 刘永宏 《热带海洋学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第3期174-185,共12页

从海洋天然产物中挖掘高细胞毒活性化合物成为近年来抗肿瘤药物研究工作的一项重要内容。本研究以2,5-二酮哌嗪海洋天然产物Piperafizine B为修饰骨架,在其哌嗪环6位的苄叉邻位引入位阻较大的四乙酰基葡萄糖或葡萄糖基团,共合成了14个2... 从海洋天然产物中挖掘高细胞毒活性化合物成为近年来抗肿瘤药物研究工作的一项重要内容。本研究以2,5-二酮哌嗪海洋天然产物Piperafizine B为修饰骨架,在其哌嗪环6位的苄叉邻位引入位阻较大的四乙酰基葡萄糖或葡萄糖基团,共合成了14个2,5-二酮哌嗪衍生物(1a-i,2a-f)。溶解性实验结果初步表明,相较于PiperafizineB,衍生物的脂溶性(1.5~27.9mg·mL^(-1),溶剂为二甲亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO))与水溶性(0.1~0.9mg·mL^(-1),溶剂为磷酸缓冲液,pH7.4)均明显改善。衍生物的细胞毒活性评价结果表明,部分四乙酰基萄糖衍生物的细胞毒活性较好,半抑制率浓度值(IC50)为1.0~9.1μmol·L^(-1),并对Huh-7细胞的生长抑制活性具有一定的选择性(3.3~4.5μmol·L^(-1))。化合物1c的细胞毒活性最好,对癌细胞株K562、A549及Huh-7的IC_(50)值分别为1.0、3.6与3.3μmol·L^(-1)。而将乙酰基水解后的葡萄糖衍生物无明显细胞毒活性(IC50>10μmol·L^(-1))。 展开更多

关键词 海洋天然产物 2 5-二酮哌嗪衍生物 葡萄糖 结构修饰 细胞毒

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DNA脱碱基位点的检测方法及其生物学研究进展

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作者 武海江 张雅姣 +2 位作者 袁舒妍 徐华 谢剑炜 《分析测试学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第9期1365-1374,共10页

DNA中糖苷键断裂形成的脱碱基位点(脱嘌呤/嘧啶位点,AP位点)是常见的DNA损伤类型之一,由核苷酸自发水解产生,也是DNA碱基切除修复途径中的关键中间体。若修复不及时,可能会导致DNA复制阻滞和DNA链断裂,产生突变和细胞毒性,同时还会引起... DNA中糖苷键断裂形成的脱碱基位点(脱嘌呤/嘧啶位点,AP位点)是常见的DNA损伤类型之一,由核苷酸自发水解产生,也是DNA碱基切除修复途径中的关键中间体。若修复不及时,可能会导致DNA复制阻滞和DNA链断裂,产生突变和细胞毒性,同时还会引起形成DNA交联或DNA-蛋白质交联的损伤,因此对于AP损伤的检测有助于理解细胞氧化应激损伤和基因毒性物质的毒性评价。目前检测AP位点的方法有14C或32P后标记法、酶联免疫吸附分析(ELISA)法和液相色谱-质谱(LC-MS)技术等。该文重点概述DNA中AP位点的检测方法和生物学研究进展,并展望了AP位点损伤相关研究的前景。 展开更多

关键词 脱碱基位点 DNA损伤 质谱 DNA链间交联 DNA-蛋白质交联

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