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HDAC6抑制剂通过保护肾小球内皮细胞线粒体稳态和EMT改善糖尿病肾病
1
作者
陈小丽
罗富里
童梦瑶
《中国比较医学杂志》
CAS
北大核心
2023年第10期71-80,共10页
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylases 6,HDAC6)特异性小分子抑制剂Tubastatin A对糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)小鼠肾损伤的保护作用和机制。方法 C57BL/6J小鼠随机分为3组:对照组、DN组和Tubastatin A组。DN组和...
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylases 6,HDAC6)特异性小分子抑制剂Tubastatin A对糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)小鼠肾损伤的保护作用和机制。方法 C57BL/6J小鼠随机分为3组:对照组、DN组和Tubastatin A组。DN组和Tubastatin A组行包膜下肾切除术以切除右肾,并通过腹膜内注射STZ诱导DN。Tubastatin A组接受Tubastatin A治疗,每3 d 1次,连续治疗8周。RNA测序分析DN组和Tubastatin A组肾组织中差异表达基因。通过透射电子显微镜评估线粒体受损情况,以及DHE染色估计肾组织中的活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平。将小鼠肾小球内皮细胞(mice glomerular endothelial cell, mGEC)暴露于高葡萄糖(high glucose, HG)培养基或40 mmol/L甘露醇(对照),加入或不加入Tubastatin A处理。采用蛋白质印迹分析HDAC6、肾损伤标志物KIM1和上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)标志物的表达情况,以及流式细胞仪检测细胞中线粒体ROS和细胞凋亡情况。结果 DN小鼠肾组织和暴露于HG的mGEC细胞中HDAC6表达上调,并与KIM1水平升高一致。组织学分析显示DN小鼠的显著形态学变化,包括肾小球肥大、肾小球系膜基质积聚、肾小球基底膜增厚、肾小管基底膜增厚和出现肾小球、肾小管间质纤维化;Tubastatin A治疗缓解了这些不良改变。与对照DMSO相比,Tubastatin A在HG处理下显著降低了mGEC细胞中肾损伤分子1(kidney injury molecular1,KIM1)、HDAC6、α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)、N-钙粘蛋白、波形蛋白表达(P<0.05),并上调E-钙粘蛋白表达(P<0.05)。透射电子显微镜显示Tubastatin A组小鼠的肾小球内皮细胞受损线粒体的比例较DN组显著降低(P<0.01)。Tubastatin A组小鼠肾组织中ROS水平较DN组降低(P<0.01)。RNA测序结果表明,与DN组小鼠相比,Tubastatin A组小鼠肾组织中与ECM-受体相互作用和与三羧酸(TCA)循环相关的基因富集。在mGEC细胞中,Tubastatin A处理下调了HG诱导的mGEC细胞中的线粒体ROS水平(P<0.01),以及减少了细胞凋亡(P<0.05)。结论 Tubastatin A改善了HG诱导的肾小球内皮细胞损伤和DN进展,其作用机制与保护线粒体稳态和抑制EMT发生相关。
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关键词
组蛋白去乙酰化酶6
Tubastatin
A
糖尿病肾病
线粒体
肾小球内皮细胞
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职称材料
题名
HDAC6抑制剂通过保护肾小球内皮细胞线粒体稳态和EMT改善糖尿病肾病
1
作者
陈小丽
罗富里
童梦瑶
机构
井冈山
大学
附属
医院
肾病风湿免疫
科
江西
中医药大学
附属
医院
肾病
科
江西中医药大学第二附属医院呼吸科
出处
《中国比较医学杂志》
CAS
北大核心
2023年第10期71-80,共10页
基金
江西省青年科学基金资助项目(20192BAB215051)。
文摘
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylases 6,HDAC6)特异性小分子抑制剂Tubastatin A对糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)小鼠肾损伤的保护作用和机制。方法 C57BL/6J小鼠随机分为3组:对照组、DN组和Tubastatin A组。DN组和Tubastatin A组行包膜下肾切除术以切除右肾,并通过腹膜内注射STZ诱导DN。Tubastatin A组接受Tubastatin A治疗,每3 d 1次,连续治疗8周。RNA测序分析DN组和Tubastatin A组肾组织中差异表达基因。通过透射电子显微镜评估线粒体受损情况,以及DHE染色估计肾组织中的活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平。将小鼠肾小球内皮细胞(mice glomerular endothelial cell, mGEC)暴露于高葡萄糖(high glucose, HG)培养基或40 mmol/L甘露醇(对照),加入或不加入Tubastatin A处理。采用蛋白质印迹分析HDAC6、肾损伤标志物KIM1和上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)标志物的表达情况,以及流式细胞仪检测细胞中线粒体ROS和细胞凋亡情况。结果 DN小鼠肾组织和暴露于HG的mGEC细胞中HDAC6表达上调,并与KIM1水平升高一致。组织学分析显示DN小鼠的显著形态学变化,包括肾小球肥大、肾小球系膜基质积聚、肾小球基底膜增厚、肾小管基底膜增厚和出现肾小球、肾小管间质纤维化;Tubastatin A治疗缓解了这些不良改变。与对照DMSO相比,Tubastatin A在HG处理下显著降低了mGEC细胞中肾损伤分子1(kidney injury molecular1,KIM1)、HDAC6、α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)、N-钙粘蛋白、波形蛋白表达(P<0.05),并上调E-钙粘蛋白表达(P<0.05)。透射电子显微镜显示Tubastatin A组小鼠的肾小球内皮细胞受损线粒体的比例较DN组显著降低(P<0.01)。Tubastatin A组小鼠肾组织中ROS水平较DN组降低(P<0.01)。RNA测序结果表明,与DN组小鼠相比,Tubastatin A组小鼠肾组织中与ECM-受体相互作用和与三羧酸(TCA)循环相关的基因富集。在mGEC细胞中,Tubastatin A处理下调了HG诱导的mGEC细胞中的线粒体ROS水平(P<0.01),以及减少了细胞凋亡(P<0.05)。结论 Tubastatin A改善了HG诱导的肾小球内皮细胞损伤和DN进展,其作用机制与保护线粒体稳态和抑制EMT发生相关。
关键词
组蛋白去乙酰化酶6
Tubastatin
A
糖尿病肾病
线粒体
肾小球内皮细胞
Keywords
histone deacetylase 6
Tubastatin A
diabetic nephropathy
mitochondria
glomerular endothelial cells Conflicts of Interest:The authors declare no conflict of interest.
分类号
R-33 [医药卫生]
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出处
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1
HDAC6抑制剂通过保护肾小球内皮细胞线粒体稳态和EMT改善糖尿病肾病
陈小丽
罗富里
童梦瑶
《中国比较医学杂志》
CAS
北大核心
2023
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