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犀角地黄汤调节组蛋白H3K36三甲基化抑制脓毒症炎症反应的机制研究
1
作者 朱晔妍 田芳 +6 位作者 葛凡 闫其祥 孙启蒙 叶乐瑶 余成涛 周江 鲁俊 《南京中医药大学学报》 北大核心 2025年第6期777-793,共17页
目的基于网络药理学、分子对接及体内外实验探讨犀角地黄汤(XJDHT)抑制脓毒症炎症反应的分子机制。方法采用TCMSP和HERB数据库筛选XJDHT活性成分,通过GeneCard、OMIM及DisGeNet数据库获取脓毒症与组蛋白H3K36三甲基化(H3K36me3)相关靶点... 目的基于网络药理学、分子对接及体内外实验探讨犀角地黄汤(XJDHT)抑制脓毒症炎症反应的分子机制。方法采用TCMSP和HERB数据库筛选XJDHT活性成分,通过GeneCard、OMIM及DisGeNet数据库获取脓毒症与组蛋白H3K36三甲基化(H3K36me3)相关靶点。STRING数据库构建蛋白质互作网络(PPI),Cytoscape3.9.1筛选核心靶点,基因本体(GO)功能分析与京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析潜在通路,分子对接验证配体-受体结合能力。通过盲肠结扎穿刺术(CLP)构建脓毒症小鼠模型,评估术后24 h小鼠存活率和脓毒症评分(MSS),血细胞分析仪检测血常规,ELISA检测血清IL-1β、TNF-α水平,HE染色观察肝脏病理损伤,免疫荧光检测肝巨噬细胞H3K36me3表达。脂多糖(LPS)诱导THP-1细胞炎症模型,ChIP-qPCR检测细胞IL-1β、TNF-α基因表达域H3K36me3富集,Western blot分析HIF-1α、EGFR、AKT1相关通路蛋白表达。结果共筛选出28个XJDHT的活性成分,对应987个基因靶点,与脓毒症相关的交集靶点为189个。核心靶点包括TNF、IL1B、GAPDH等。富集的相关通路包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性等。分子对接证实核心成分与关键基因均能较好地结合。体内实验证实,与空白组比较,Model组小鼠24 h存活率显著降低(P<0.01),MSS评分显著增加(P<0.01),血常规呈免疫失衡状态,血清IL-1β和TNF-α水平显著上升(P<0.01)。XJDHT高、低剂量干预显著提高小鼠24 h存活率(P<0.01),降低MSS评分(P<0.01),调节免疫稳态,降低IL-1β和TNF-α表达(P<0.01)。Model组小鼠肝组织病理显示肝脏严重炎症损伤,肝脏Kupffer细胞H3K36me3修饰水平显著升高;XJDHT组肝脏病理损伤明显减轻,H3K36me3修饰水平显著下降。小鼠腹腔巨噬细胞中,Model组H3K36me3修饰、IL-1β、TNF-α、HIF-1α、p-AKT1/AKT1、EGFR蛋白表达均显著增加(P<0.01),XJDHT干预后上述指标下调(P<0.05,P<0.01)。体外实验中,LPS诱导THP-1细胞H3K36me3修饰及IL-1β、TNF-α蛋白表达显著增加(P<0.01),ChIP-qPCR结果显示IL-1β基因表达域H3K36me3富集(P<0.01);15%XJDHT含药血清处理24 h可降低H3K36me3修饰水平(P<0.01),减少其在IL-1β表达域募集(P<0.01),并拮抗LPS诱导的EGFR、HIF-1α及p-AKT1/AKT1相关通路激活(P<0.05,P<0.01),且HIF-1α激动剂DMOG验证进一步证实XJDHT可能通过调控HIF-1α相关通路抑制H3K36me3介导的炎症表观遗传重塑。结论XJDHT可抑制炎症反应,调控免疫稳态,改善脓毒症预后,其作用机制可能与调控IL-1β表达域上H3K36me3的表观遗传修饰有关。 展开更多
关键词 脓毒症 犀角地黄汤 组蛋白H3K36三甲基化 表观遗传修饰 炎症反应 IL-1β 网络药理学 分子对接
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大黄酸对慢性移植肾肾病大鼠肾组织抗纤维化因子表达的影响 被引量：15
2
作者 苏健 殷立平 +3 位作者 张鑫 李必波 刘丽 李惠 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2011年第10期1114-1120,共7页
目的:观察慢性移植肾肾病(CAN)大鼠肾组织中肝细胞生长因子(HGF)、骨形态发生蛋白(BMP7)的表达及大黄酸对其影响。方法:以F344及Lewis大鼠分别作为供受体,建立CAN大鼠动物模型。将移植后30只大鼠分为治疗组(n=16)及模型组(n=14),另以5只... 目的:观察慢性移植肾肾病(CAN)大鼠肾组织中肝细胞生长因子(HGF)、骨形态发生蛋白(BMP7)的表达及大黄酸对其影响。方法:以F344及Lewis大鼠分别作为供受体,建立CAN大鼠动物模型。将移植后30只大鼠分为治疗组(n=16)及模型组(n=14),另以5只Lewis正常大鼠作为对照组。治疗组予以大黄酸100mg.kg-1.d-1灌胃,模型组及对照组给予等量的0.5%羧甲基纤维素钠溶液。于移植后1个月、2个月及4个月分别收集大鼠的血和尿样,检测肾功能及尿蛋白含量。并于移植后2个月及4个月分别宰杀大鼠,观察各组大鼠移植肾组织病理学变化。并应用免疫组化以及实时荧光定量PCR方法分别检测CAN大鼠肾组织HGF、BMP7以及转化生长因子β1(TGF-β1)的蛋白质表达水平以及mRNA表达水平。结果:(1)与模型组比较,大黄酸治疗组大鼠肾功能改善(P<0.05);肾组织病理检查示肾间质纤维化及间质炎症明显改善(P<0.05);(2)与模型组比较,大黄酸治疗组大鼠肾组织TGF-β1无明显差异,但抗纤维化因子BMP7及HGF明显升高(P<0.05)。结论:(1)大黄酸能改善CAN大鼠肾功能及肾脏慢性病变;(2)大黄酸有可能通过诱导肾组织抗纤维化因子HGF、BMP7表达,抑制肾组织炎细胞浸润,发挥抗肾组织纤维化的作用,从而延缓CAN的进展。 展开更多
关键词 大黄酸 慢性移植肾肾病 肾间质纤维化 机制
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DC疫苗联合CIK细胞免疫治疗B细胞淋巴瘤的初步临床观察 被引量：3
3
作者 朱学军 姜鹏君 +6 位作者 孔祥图 张文曦 夏雯 范振芳 于菊华 孙雪梅 李晓惠 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第6期790-793,共4页
近年来非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)的发病率不断上升,化疗联合美罗华免疫治疗使NHL获得了较高的缓解率,但仍有部分患者因为原发耐药或者缓解后复发而无法获得治愈,因此研发新的淋巴瘤治疗方法对于提高疗效,延长患者生... 近年来非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)的发病率不断上升,化疗联合美罗华免疫治疗使NHL获得了较高的缓解率,但仍有部分患者因为原发耐药或者缓解后复发而无法获得治愈,因此研发新的淋巴瘤治疗方法对于提高疗效,延长患者生存具有重要的意义。近年来树突状细胞(dendritic cell,DC)疫苗免疫治疗各类肿瘤的基础与临床研究受到广泛的关注,通过给患者免疫接种携带肿瘤抗原的DC, 展开更多
关键词 淋巴瘤 树突状细胞 细胞因子诱导的杀伤细胞 免疫治疗
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自体不成熟树突状细胞胸腔内注射治疗化疗耐药的肿瘤患者恶性胸腔积液 被引量：2
4
作者 朱学军 孔祥图 +4 位作者 范振芳 张文曦 陈健一 倪海雯 孙雪梅 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第3期354-357,共4页
目的:观察体外扩增的不成熟树突状细胞(dendritic cells,DC)胸腔内注射对恶性胸腔积液的疗效和安全性。方法:从6例对化疗耐药的恶性胸腔积液患者采集外周血单个核细胞,体外细胞因子诱导培养获得不成熟DC,每4周患者胸腔内注射DC(5~10)... 目的:观察体外扩增的不成熟树突状细胞(dendritic cells,DC)胸腔内注射对恶性胸腔积液的疗效和安全性。方法:从6例对化疗耐药的恶性胸腔积液患者采集外周血单个核细胞,体外细胞因子诱导培养获得不成熟DC,每4周患者胸腔内注射DC(5~10)×107个,连续3次为一疗程,观察治疗后患者胸腔积液的变化及治疗的不良反应,流式细胞仪检测胸水中T细胞、NK细胞亚群。结果:总体疗效为:CR 2例,PR 1例,SD 1例,PD 2例,有效率为50%(3/6),获益率(CR+PR+SD)为66.7%。2例CR均为肾癌患者,缓解时间达26周和147周;3例肺癌患者中1例PR、1例SD及1例PD;1例恶性胸膜间皮瘤PD;治疗中无严重不良反应发生。DC治疗后6例患者胸水中的T细胞百分率均较治疗前上升,但差异无统计学意义;NK细胞百分率较治疗前明显上升(P<0.05)。结论:采用无抗原加载的自体不成熟DC胸腔内注射治疗恶性胸腔积液的疗效肯定,可能主要是通过NK细胞介导,是一种安全、有效的治疗方法。 展开更多
关键词 胸腔积液 恶性 树突状细胞 免疫治疗
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肿瘤抗原冲击的DC联合CIK细胞治疗复发性多发性骨髓瘤的疗效 被引量：2
5
作者 姜鹏君 朱学军 +4 位作者 范振芳 于菊华 夏雯 孙雪梅 李晓惠 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第6期785-789,共5页
目的:观察树突状细胞(dendritic cells,DC)联合细胞因子诱导的杀伤(cytokine-induced killer,CIK)细胞治疗复发性多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的疗效以及安全性。方法:采集2005年3月至2014年10月江苏省中医院血液科收治的22例复发... 目的:观察树突状细胞(dendritic cells,DC)联合细胞因子诱导的杀伤(cytokine-induced killer,CIK)细胞治疗复发性多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的疗效以及安全性。方法:采集2005年3月至2014年10月江苏省中医院血液科收治的22例复发性MM患者的骨髓瘤细胞以及外周血单个核细胞,体外培养扩增自体DC-CIK细胞,然后回输治疗,对比治疗前后患者免疫指标及临床治疗效果。结果:DC联合CIK细胞治疗复发性MM总体疗效为,完全缓解(CR)2例,接近完全缓解(n CR)5例,部分缓解(PR)7例,轻微治疗反应(MR)3例,疾病进展(PD)5例,总体反应率(CR+n CR+PR)为63.64%(14/22)。DC-CIK细胞治疗后患者外周血T细胞亚群比例较治疗前无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05);NK细胞百分率较治疗前明显上升[(22.26±9.67)%vs(12.61±8.78)%],差异有统计学意义(P<0.01);LDH含量[(166±41)%vs(112±21)%]和β2-MG含量[(5.11±2.33)%vs(2.65±1.61)%]较治疗前均有明显下降,差异有统计学意义(P<0.01)。结论:DC-CIK细胞联合治疗复发性MM具有较好的临床疗效,是一种安全、有效的治疗方法,有望进一步在骨髓瘤及其他B细胞肿瘤的临床治疗中得到应用。 展开更多
关键词 多发性骨髓瘤 树突状细胞 细胞因子诱导的杀伤细胞 免疫治疗
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应用新型免疫缺陷型NCG小鼠建立患者来源急性T淋巴细胞白血病模型的研究 被引量：1
6
作者 姜鹏君 代兴斌 +8 位作者 孔祥图 徐祖琼 于慧 庞洁 夏雯 于菊华 朱光荣 田芳 朱学军 《中国实验血液学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第2期311-318,共8页
目的:将患者来源的急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞接种于NCG小鼠,建立稳定的人类T-ALL白血病动物模型。方法:分离初诊T-ALL患者骨髓来源的白血病细胞,鉴定后经尾静脉接种于NCG小鼠。定期采用流式细胞术检测小鼠外周血中hCD45阳性的细... 目的:将患者来源的急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞接种于NCG小鼠,建立稳定的人类T-ALL白血病动物模型。方法:分离初诊T-ALL患者骨髓来源的白血病细胞,鉴定后经尾静脉接种于NCG小鼠。定期采用流式细胞术检测小鼠外周血中hCD45阳性的细胞比例,通过病理及免疫组化检测小鼠骨髓、肝脏、脾脏等脏器组织白血病细胞浸润情况。第一代小鼠模型建立成功后,取脾脏细胞接种于第二代小鼠,第二代小鼠模型建立成功后取脾脏细胞进一步接种于第三代小鼠,定期采用流式细胞术监测各组小鼠外周血白血病细胞生长情况,以评估此T-ALL白血病动物模型的稳定性。结果:第一代小鼠在接种d 10可在外周血中检测到hCD45阳性的白血病细胞,其后比例逐渐增高,平均第6-7周小鼠出现精神萎靡,小鼠外周血及骨髓涂片可见大量T淋巴细胞白血病细胞。小鼠脾脏明显肿大,免疫组织化学检测结果显示hCD3阳性的白血病细胞广泛浸润骨髓、肝脏、脾脏等。第二代、第三代小鼠能稳定发生白血病,平均生存期为4-5周。结论:采用T-ALL患者骨髓来源的白血病细胞,经尾静脉接种于NCG小鼠,可以成功构建患者来源的肿瘤细胞异种移植(PDTX)模型。 展开更多
关键词 急性T淋巴细胞白血病 异种移植 免疫缺陷 NCG小鼠 动物模型
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IL-12-CAR-T细胞诱发细胞因子释放综合征小鼠模型的建立及观察 被引量：4
7
作者 黎陈铖 刘细细 +6 位作者 陈碧清 田芳 张玮光 杨箐 任江涛 邢芸 朱学军 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期28-34,共7页
目的:通过构建表达IL-12的小鼠CAR-T细胞,探讨经尾静脉将其输注于小鼠体内建立细胞因子释放综合征(CRS模型的方法。方法:构建基于靶向鼠源CD19的CAR分子,包装逆转录病毒载体并感染小鼠T细胞构建mCD19-CAR-T、mCD19/IL-12-CAR-T细胞。通... 目的:通过构建表达IL-12的小鼠CAR-T细胞,探讨经尾静脉将其输注于小鼠体内建立细胞因子释放综合征(CRS模型的方法。方法:构建基于靶向鼠源CD19的CAR分子,包装逆转录病毒载体并感染小鼠T细胞构建mCD19-CAR-T、mCD19/IL-12-CAR-T细胞。通过构建小鼠体内胰腺癌Panc02-CD19细胞移植瘤模型,检测mCD19/IL-12-CAR-T细胞的抗肿瘤活性,ELISA法检测两种CAR-T细胞IL-12和IFN-γ分泌水平;经小鼠尾静脉输注mCD19/IL-12-CAR-T细胞构建CAR-T细胞CRS小鼠模型,流式细胞术检测小鼠血清中IL-6、MCP-1、IL-1、IL-10、TNF-α、IFN-γ等细胞因子的含量,H-E染色法观察荷瘤小鼠肝、脾、肺和肾的病理组织学变化。结果:经过培养扩增的mCD19/IL-12-CAR-T细胞能有效分泌IL-12,CAR阳性率达(56.9±5.4)%;与非靶细胞Panc02或靶细胞Panc02-CD19共培养时,均能高分泌IFN-γ。成功构建小鼠胰腺癌Panc02-CD19细胞移植瘤模型,经小鼠尾静脉注射1×10^(6)个mCD19/IL-12-CAR-T细胞能显著抑制移植瘤的生长,但未能诱发严重CRS;输注2×10^(6)个mCD19/IL-12-CAR-T细胞后,小鼠出现体质量减轻、血清炎性因子水平升高、组织损伤,最终导致死亡等一系列典型CRS表现。结论:成功构建IL-12-CAR-T细胞诱发的小鼠CRS模型,其稳定性好、重复性高,具有广泛的应用前景。 展开更多
关键词 嵌合抗原受体 白细胞介素-12 CAR-T细胞疗法 细胞因子释放综合征 胰腺癌细胞
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患者来源肿瘤异种移植模型研究的新进展 被引量：3
8
作者 殷婷婷 朱学军 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第11期1320-1325,共6页
患者来源的肿瘤异种移植(patient-derived tumor xenografts,PDTX)模型,因其较好地保留了原代肿瘤的遗传、分子、形态结构等方面的特征,维持了肿瘤干细胞的特性,能反映患者肿瘤的遗传多样性,并且在对治疗的反应性上也与患者保持较高的... 患者来源的肿瘤异种移植(patient-derived tumor xenografts,PDTX)模型,因其较好地保留了原代肿瘤的遗传、分子、形态结构等方面的特征,维持了肿瘤干细胞的特性,能反映患者肿瘤的遗传多样性,并且在对治疗的反应性上也与患者保持较高的一致性,现已越来越多地被应用于临床前期研究。近年来,NSG(NOD/Lt Sz-Prkdc^(scid)Il2rg^(tm1)Wjl/J)、NOG(NOD.Cg-Prkdc^(scid)IL2rg^(tm1Sug)/Jic Crl)和NCG(NOD-Prkdc^(em26Cd52)Il2rg^(em26Cd22)/Nju)等免疫缺陷小鼠的研发成功,推动了新一代PDTX模型研究的快速发展。由于新一代PDTX模型建立所需样本量小,经过冷冻的组织与新鲜组织成瘤率无明显差异,为一些难以获取大量样本的肿瘤组织提供了研究材料。笔者对近年来PDTX模型用于个性化治疗方案的筛选制定、药物的临床前研究、肿瘤耐药机制的研究、肿瘤标志物及敏感指标的筛选、肿瘤微环境的研究以及患者预后的评估等的发展现状作一综述。 展开更多
关键词 肿瘤 异种移植 PDTX模型 NCG小鼠 转化医学
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嵌合抗原受体修饰的CD19-CAR-T的体外构建、扩增及初步功能鉴定
9
作者 李剑 田芳 +8 位作者 姜鹏君 孔祥图 吴坚 殷婷婷 邢芸 金亮 郝瑞栋 刘根桃 朱学军 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第4期389-393,共5页
目的:探索一种特异性靶向CD19分子的嵌合抗原受体修饰的CD19-CAR-T的构建方法 ,并明确其体外杀伤靶细胞的效果。方法:运用分子克隆技术,将PCR获得的CD19-CAR片段构建到p CDH-GFP慢病毒载体上,利用包装的慢病毒颗粒转染供者CD3^+T细胞,... 目的:探索一种特异性靶向CD19分子的嵌合抗原受体修饰的CD19-CAR-T的构建方法 ,并明确其体外杀伤靶细胞的效果。方法:运用分子克隆技术,将PCR获得的CD19-CAR片段构建到p CDH-GFP慢病毒载体上,利用包装的慢病毒颗粒转染供者CD3^+T细胞,通过流式细胞术及PCR鉴定转染效率,并通过7-AAD染色鉴定扩增得到的CD19-CAR-T细胞体外杀伤CD19^+Ramos靶细胞的效果。结果:经慢病毒转染T细胞在体外培养10 d后,CD3^+T扩增达(78.8±23.2)倍,(58.3±5.4)%的CD3^+T细胞表达GFP,CD19-CAR-T体外杀伤CD19^+Ramos靶细胞在效靶比5∶1时效率为(57.4±9.3)%。结论:本实验成功建立了一种有效的体外构建及扩增CD19-CAR-T的方法,且具有明显靶向性,为CD19^+B细胞肿瘤临床治疗提供实验依据。 展开更多
关键词 CD19嵌合抗原受体 白血病 淋巴瘤 细胞杀伤
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circSMARCA5通过CCL5富集Treg细胞促进非小细胞肺癌细胞的增殖 被引量：1
10
作者 季娟娟 王谦 +4 位作者 孙露露 郁文越 宝音 朱佳 田芳 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第7期586-593,共8页
目的:检测circSMRCA5在非小细胞肺癌(NSCLC)组织和细胞中的表达,以及其在NSCLC发生发展中的潜在功能和机制。方法:用qPCR法检测circSMARCA5在NSCLC组织中的表达。使用慢病毒转染法将circSMARCA5过表达质粒和对照质粒pLC5分别转染人肺癌A... 目的:检测circSMRCA5在非小细胞肺癌(NSCLC)组织和细胞中的表达,以及其在NSCLC发生发展中的潜在功能和机制。方法:用qPCR法检测circSMARCA5在NSCLC组织中的表达。使用慢病毒转染法将circSMARCA5过表达质粒和对照质粒pLC5分别转染人肺癌A549和H1975细胞。采用qPCR法检测稳定转染细胞中circSMARCA5的表达水平。通过CCK-8、克隆形成、细胞周期和异种移植瘤实验检测circSMARCA5过表达对A549和H1975细胞生物学行为的影响。通过转录组测序、KEGG和GO富集分析,确定circSMARCA5可能的靶基因。分别构建circSMARCA5过表达A549、Lewis细胞BABL/c裸鼠和免疫正常的C57小鼠皮下移植瘤模型,观察circSMARCA5对裸鼠皮下移植瘤生长的影响,流式细胞术检测对Lewis细胞移植瘤组织中Treg细胞水平的影响。结果:circSMARCA5在NSCLC组织中呈高表达(P<0.01)。过表达circSMARCA5可以在体外促进NSCLC细胞的增殖(P<0.05,P<0.01)。体内实验中,circSMARCA5可以促进裸鼠皮下移植瘤的生长(P<0.01)。机制上,经KEGG和GO富集分析,确定C-C趋化因子配体5(CCL5)为circSMARCA5的下游靶基因。过表达circSMARCA5组A549和H1975细胞中CCL5的表达量增加(均P<0.05)。circSMARCA5介导的CCL5上调促进了免疫正常的C57小鼠皮下移植瘤的生长。C57小鼠皮下移植瘤制备成的单细胞悬液行流式细胞术检测显示,circSMARCA5过表达组的Treg细胞比例高于对照组[(3.1±0.5)%vs(1.0±0.1)%,P<0.05]。结论:circSMARCA5在NSCLC组织中呈高表达,其可能通过CCL5将Treg细胞招募到肿瘤中,导致肿瘤的免疫逃逸,促进NSCLC的进展。 展开更多
关键词 非小细胞肺癌 circSMARCA5 C-C趋化因子配体5 TREG细胞
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