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腹腔内注射重组p75ECD可减轻APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷和阿尔茨海默病样病变
1
作者
谷涓华
刘华乙
+3 位作者
张潇潇
陈亮
周新富
曾跃勤
《中国药理学与毒理学杂志》
CAS
北大核心
2019年第6期433-434,共2页
目的阿尔茨海默病(AD)是最常见的进行性神经退行性疾病,表现为进行性记忆丧失和认知障碍。由于AD发病机制复杂,目前尚无有效的治疗方法。神经营养素受体p75(p75NTR)是脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-3(NT-3)...
目的阿尔茨海默病(AD)是最常见的进行性神经退行性疾病,表现为进行性记忆丧失和认知障碍。由于AD发病机制复杂,目前尚无有效的治疗方法。神经营养素受体p75(p75NTR)是脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-3(NT-3)和NT-4的受体,通过激活其共同受体介导神经元的存活或凋亡。p75NTR可以由金属蛋白酶和肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE)裂解产生细胞外域(ECD);γ-分泌酶裂解产生胞内域(ICD)。已有研究表明,p75NTR在AD发病过程中起着2种作用。一方面,p75ECD可以抑制Aβ的积累和沉淀,老年斑的主要形式,在蛋白水解作用和清除Aβ中扮演重要角色,另一方面,p75ECD保护神经元免受Aβ的神经毒性和变弱tau蛋白的过度磷酸化。研究表明,p75NTR外域是一种针对AD脑淀粉样蛋白毒性的生理神经保护分子。在最近的一项研究中,Wang等报道了p75NTR在AD转基因小鼠死后大脑中的表达上调,但其胞外结构域(p75ECD)显著下调。事实上,之前的研究已经表明,在APP/PS1转基因模型中,通过颅内注射AAV-p75ECD恢复p75ECD水平可以缓解AD的病理,改善AD的早期和后期学习记忆。目的采用9月龄的APP/PS1小鼠研究重组75ECD腹腔注射对中晚期AD病理的疗效和机制。方法本研究共使用23只转基因雌性小鼠,随机分为p75ECD10 mg·kg-1组(n=8)、p75ECD3 mg·kg-1组(n=8)和转基因小鼠对照组(n=7)。重组p75ECD 10 mg·kg-1组和p75ECD3 mg·kg-1组,每月注射1次,持续2个月给药。所有小鼠在12个月大时接受行为测试,并处死进行病理及生化实验。结果 (1)比对照小鼠探测实验显示,重组p75ECD 10 mg·kg-1治疗APP/PS1小鼠,显著缩短延迟平台和目标区域的距离;平台探测实验发现,重组p75ECD 10 mg·kg-1治疗显著增加交叉时间(P<0.05);穿梭实验各组游泳速度差异无统计学意义。(2)统计结果显示,APP/PS1小鼠接受p75ECD重组治疗后,与对照组相比,大脑中Aβ沉淀显著下降63%。(3) p75ECD重组10 mg·kg-1治疗组中促炎因子TNF-α,IL-6和IL-12表达水平明显下降,重组p75ECD 3 mg·kg-1治疗小鼠与对照组相比没有明显差异。(4) p75ECD重组10 mg·kg-1治疗组与其他2组相比,大脑中RAGE,GSK3β,APP和IDE蛋白水平显著下降(P<0.01)。结论腹腔内注射重组p75ECD10 mg·kg-1可减轻中晚期APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷及AD的病理,其分子机制与重组p75ECD调控APP代谢过程的蛋白相关。
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关键词
神经营养素受体p75
APP/PS1转基因小鼠
认知缺陷
阿尔茨海默病
APP代谢
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职称材料
题名
腹腔内注射重组p75ECD可减轻APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷和阿尔茨海默病样病变
1
作者
谷涓华
刘华乙
张潇潇
陈亮
周新富
曾跃勤
机构
昆明医科大学分子临床医学研究院云南省干细胞及再生医学重点实验室
出处
《中国药理学与毒理学杂志》
CAS
北大核心
2019年第6期433-434,共2页
基金
国家科技重大专项（2018ZF-002)
文摘
目的阿尔茨海默病(AD)是最常见的进行性神经退行性疾病,表现为进行性记忆丧失和认知障碍。由于AD发病机制复杂,目前尚无有效的治疗方法。神经营养素受体p75(p75NTR)是脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-3(NT-3)和NT-4的受体,通过激活其共同受体介导神经元的存活或凋亡。p75NTR可以由金属蛋白酶和肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE)裂解产生细胞外域(ECD);γ-分泌酶裂解产生胞内域(ICD)。已有研究表明,p75NTR在AD发病过程中起着2种作用。一方面,p75ECD可以抑制Aβ的积累和沉淀,老年斑的主要形式,在蛋白水解作用和清除Aβ中扮演重要角色,另一方面,p75ECD保护神经元免受Aβ的神经毒性和变弱tau蛋白的过度磷酸化。研究表明,p75NTR外域是一种针对AD脑淀粉样蛋白毒性的生理神经保护分子。在最近的一项研究中,Wang等报道了p75NTR在AD转基因小鼠死后大脑中的表达上调,但其胞外结构域(p75ECD)显著下调。事实上,之前的研究已经表明,在APP/PS1转基因模型中,通过颅内注射AAV-p75ECD恢复p75ECD水平可以缓解AD的病理,改善AD的早期和后期学习记忆。目的采用9月龄的APP/PS1小鼠研究重组75ECD腹腔注射对中晚期AD病理的疗效和机制。方法本研究共使用23只转基因雌性小鼠,随机分为p75ECD10 mg·kg-1组(n=8)、p75ECD3 mg·kg-1组(n=8)和转基因小鼠对照组(n=7)。重组p75ECD 10 mg·kg-1组和p75ECD3 mg·kg-1组,每月注射1次,持续2个月给药。所有小鼠在12个月大时接受行为测试,并处死进行病理及生化实验。结果 (1)比对照小鼠探测实验显示,重组p75ECD 10 mg·kg-1治疗APP/PS1小鼠,显著缩短延迟平台和目标区域的距离;平台探测实验发现,重组p75ECD 10 mg·kg-1治疗显著增加交叉时间(P<0.05);穿梭实验各组游泳速度差异无统计学意义。(2)统计结果显示,APP/PS1小鼠接受p75ECD重组治疗后,与对照组相比,大脑中Aβ沉淀显著下降63%。(3) p75ECD重组10 mg·kg-1治疗组中促炎因子TNF-α,IL-6和IL-12表达水平明显下降,重组p75ECD 3 mg·kg-1治疗小鼠与对照组相比没有明显差异。(4) p75ECD重组10 mg·kg-1治疗组与其他2组相比,大脑中RAGE,GSK3β,APP和IDE蛋白水平显著下降(P<0.01)。结论腹腔内注射重组p75ECD10 mg·kg-1可减轻中晚期APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷及AD的病理,其分子机制与重组p75ECD调控APP代谢过程的蛋白相关。
关键词
神经营养素受体p75
APP/PS1转基因小鼠
认知缺陷
阿尔茨海默病
APP代谢
分类号
R749.16 [医药卫生—神经病学与精神病学]
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题名
作者
出处
发文年
被引量
操作
1
腹腔内注射重组p75ECD可减轻APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷和阿尔茨海默病样病变
谷涓华
刘华乙
张潇潇
陈亮
周新富
曾跃勤
《中国药理学与毒理学杂志》
CAS
北大核心
2019
0
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