目的 在动物水平探讨铁死亡脂质过氧化损伤调控通路与帕金森病(Parkinson's disease, PD)的发病机制。方法 建立PD斑马鱼动物模型,取受精后48 h斑马鱼胚胎为对照组(n=100),200μmol/L的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-p...目的 在动物水平探讨铁死亡脂质过氧化损伤调控通路与帕金森病(Parkinson's disease, PD)的发病机制。方法 建立PD斑马鱼动物模型,取受精后48 h斑马鱼胚胎为对照组(n=100),200μmol/L的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)为MPTP组(n=100),200μmol/L的MPTP+1.5μg/ml诺米芬辛为诺米芬辛组(n=100)。对受精后5 d斑马鱼进行行为学分析(检测运动能力、运动速率及运动距离);免疫荧光检测斑马鱼脑内α突触核蛋白和酪氨酸羟化酶表达,评估多巴胺能神经元(dopaminergic neurons, DA)活性;检测铁、谷胱甘肽(glutathione, GSH)及脂质过氧化水平,包括过氧化氢酶(catalase, CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、脂质过氧化物(lipid peroxide, LPO)、丙二醛、活性氧,验证铁沉积可能通过铁死亡的脂质过氧化代谢调控机制引起DA损伤。结果 与对照组比较,MPTP组运动速率和运动距离明显降低,差异有统计学意义(P<0.01);与MPTP组比较,诺米芬辛组运动速率和运动距离明显升高,差异有统计学意义(P<0.01)。免疫荧光检测显示,与对照组比较,MPTP组DA损伤明显增加,诺米芬辛组DA损伤明显轻于MPTP组。各组CAT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,MPTP组铁、LPO和丙二醛水平明显升高,GSH、GPX4水平明显降低,差异有统计学意义(838.18±143.42 vs 478.53±112.58,P<0.05;1.71±0.11 vs 1.48±0.14,P<0.05;4.50±0.64 vs 4.23±0.13,P<0.05;38.93±1.72 vs 45.97±2.32,P<0.05;0.17±0.03 vs 0.39±0.04,P<0.05);与MPTP组比较,诺米芬辛组GSH、GPX4水平明显升高,铁、LPO水平明显降低,差异有统计学意义(40.79±1.02 vs 38.93±1.72,P<0.05;0.26±0.05 vs 0.17±0.03,P<0.05;326.75±110.95 vs 838.18±143.42,P<0.05;1.01±0.27 vs 1.71±0.11,P<0.05)。活性氧流式细胞检测结果显示,对照组、MPTP组及诺米芬辛组活性氧阳性细胞占比分别为直方图:31.6%、46.2%、31.3%,散点图:62.4%、73.0%、65.7%。结论 在MPTP诱导的斑马鱼基础上,PD斑马鱼存在铁死亡。从动物水平阐明铁沉积引起DA损伤与铁死亡脂质过氧化代谢机制有关。展开更多
目的:系统评价单药程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂对比化疗二线治疗晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的疗效及安全性,以期为临床决策提供最佳循证医学证据。方法:计算机检索The Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMbase、CNKI和万...目的:系统评价单药程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂对比化疗二线治疗晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的疗效及安全性,以期为临床决策提供最佳循证医学证据。方法:计算机检索The Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMbase、CNKI和万方等数据库,同时检索J Clin Oncol、N England Oncol、Lancet Oncol等杂志以及ASCO、EMSO会议摘要中有关单药PD-1抑制剂对比传统化疗二线治疗晚期ESCC患者的临床随机对照试验(RCT),筛选文献,提取资料,采用RevMan5.3进行Meta分析。结果:共纳入5项RCT研究(1732例患者)。与化疗组比,单药PD-1抑制剂二线治疗晚期ESCC可显著延长患者的总生存期(OS)(HR=0.75,95%CI:0.67~0.83,P<0.00001)。以PD-L1不同表达程度进行亚组分析,在延长OS方面,TPS<1%时,单药PD-1抑制剂二线治疗晚期ESCC无明显优势;而TPS≥1%、TPS<5%、TPS≥5%、TPS<10%、TPS≥10%时,单药PD-1抑制剂二线治疗均可显著延长晚期ESCC患者的OS,且PD-L1表达程度越高,疗效获益更显著。然而,与化疗组比,单药PD-1抑制剂在延长晚期ESCC患者的无进展生存期(PFS)(HR=0.93,95%CI:0.79~1.10,P=0.41)及提高客观有效率(ORR)(RR=1.62,95%CI:0.95~2.74,P=0.07)等方面,差异均无统计学意义。但单药PD-1抑制剂组3~5级不良反应发生率低(RR=0.37,95%CI:0.28~0.50,P<0.00001)。结论:单药PD-1抑制剂二线治疗晚期ESCC患者可显著延长患者的OS;PD-L1高表达者PD-1抑制剂可作为二线治疗的优先选择,且具有良好的安全性。展开更多
文摘目的 在动物水平探讨铁死亡脂质过氧化损伤调控通路与帕金森病(Parkinson's disease, PD)的发病机制。方法 建立PD斑马鱼动物模型,取受精后48 h斑马鱼胚胎为对照组(n=100),200μmol/L的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)为MPTP组(n=100),200μmol/L的MPTP+1.5μg/ml诺米芬辛为诺米芬辛组(n=100)。对受精后5 d斑马鱼进行行为学分析(检测运动能力、运动速率及运动距离);免疫荧光检测斑马鱼脑内α突触核蛋白和酪氨酸羟化酶表达,评估多巴胺能神经元(dopaminergic neurons, DA)活性;检测铁、谷胱甘肽(glutathione, GSH)及脂质过氧化水平,包括过氧化氢酶(catalase, CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、脂质过氧化物(lipid peroxide, LPO)、丙二醛、活性氧,验证铁沉积可能通过铁死亡的脂质过氧化代谢调控机制引起DA损伤。结果 与对照组比较,MPTP组运动速率和运动距离明显降低,差异有统计学意义(P<0.01);与MPTP组比较,诺米芬辛组运动速率和运动距离明显升高,差异有统计学意义(P<0.01)。免疫荧光检测显示,与对照组比较,MPTP组DA损伤明显增加,诺米芬辛组DA损伤明显轻于MPTP组。各组CAT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,MPTP组铁、LPO和丙二醛水平明显升高,GSH、GPX4水平明显降低,差异有统计学意义(838.18±143.42 vs 478.53±112.58,P<0.05;1.71±0.11 vs 1.48±0.14,P<0.05;4.50±0.64 vs 4.23±0.13,P<0.05;38.93±1.72 vs 45.97±2.32,P<0.05;0.17±0.03 vs 0.39±0.04,P<0.05);与MPTP组比较,诺米芬辛组GSH、GPX4水平明显升高,铁、LPO水平明显降低,差异有统计学意义(40.79±1.02 vs 38.93±1.72,P<0.05;0.26±0.05 vs 0.17±0.03,P<0.05;326.75±110.95 vs 838.18±143.42,P<0.05;1.01±0.27 vs 1.71±0.11,P<0.05)。活性氧流式细胞检测结果显示,对照组、MPTP组及诺米芬辛组活性氧阳性细胞占比分别为直方图:31.6%、46.2%、31.3%,散点图:62.4%、73.0%、65.7%。结论 在MPTP诱导的斑马鱼基础上,PD斑马鱼存在铁死亡。从动物水平阐明铁沉积引起DA损伤与铁死亡脂质过氧化代谢机制有关。
文摘目的:系统评价单药程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂对比化疗二线治疗晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的疗效及安全性,以期为临床决策提供最佳循证医学证据。方法:计算机检索The Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMbase、CNKI和万方等数据库,同时检索J Clin Oncol、N England Oncol、Lancet Oncol等杂志以及ASCO、EMSO会议摘要中有关单药PD-1抑制剂对比传统化疗二线治疗晚期ESCC患者的临床随机对照试验(RCT),筛选文献,提取资料,采用RevMan5.3进行Meta分析。结果:共纳入5项RCT研究(1732例患者)。与化疗组比,单药PD-1抑制剂二线治疗晚期ESCC可显著延长患者的总生存期(OS)(HR=0.75,95%CI:0.67~0.83,P<0.00001)。以PD-L1不同表达程度进行亚组分析,在延长OS方面,TPS<1%时,单药PD-1抑制剂二线治疗晚期ESCC无明显优势;而TPS≥1%、TPS<5%、TPS≥5%、TPS<10%、TPS≥10%时,单药PD-1抑制剂二线治疗均可显著延长晚期ESCC患者的OS,且PD-L1表达程度越高,疗效获益更显著。然而,与化疗组比,单药PD-1抑制剂在延长晚期ESCC患者的无进展生存期(PFS)(HR=0.93,95%CI:0.79~1.10,P=0.41)及提高客观有效率(ORR)(RR=1.62,95%CI:0.95~2.74,P=0.07)等方面,差异均无统计学意义。但单药PD-1抑制剂组3~5级不良反应发生率低(RR=0.37,95%CI:0.28~0.50,P<0.00001)。结论:单药PD-1抑制剂二线治疗晚期ESCC患者可显著延长患者的OS;PD-L1高表达者PD-1抑制剂可作为二线治疗的优先选择,且具有良好的安全性。
