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磷酸二酯酶4抑制剂在中枢神经系统疾病中的作用研究进展
1
作者 阿迪力·阿不都肉苏力 迪丽呼玛尔·阿尔肯 +1 位作者 朱虎虎 汤慧芳 《浙江大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期390-398,共9页
磷酸二酯酶(PDE)通过催化细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解参与调节神经元可塑性、突触发生、突触传递、记忆形成和认知功能等细胞生理过程及功能发挥。大量基础和临床研究证明PDE4抑制剂主要通过抑制cAMP水解、提高c... 磷酸二酯酶(PDE)通过催化细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解参与调节神经元可塑性、突触发生、突触传递、记忆形成和认知功能等细胞生理过程及功能发挥。大量基础和临床研究证明PDE4抑制剂主要通过抑制cAMP水解、提高cAMP含量,增强其下游效应,从而改善中枢神经系统疾病的发生和发展。PDE4抑制剂可提高长时程增强效应、海马神经元cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化和记忆相关Arc基因的表达,从而改善认知和记忆障碍以及阿尔茨海默病样症状;通过减轻α-突触核蛋白诱导的细胞毒性,增加miR-124-3p对细胞活性的作用而抵抗帕金森病的发生发展;可激活cAMP/PKA/CREB通路,从而减弱神经炎症和氧化应激,增强神经可塑性,改善精神分裂症;通过抑制海马的晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、Toll样受体4和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3通路降低小胶质细胞激活和IL-1β产生,下调HMGB1/RAGE信号通路和抑制炎症因子,在抑郁症中发挥作用;通过减少小脑神经胶质细胞损伤,增加伤害性感受阈值,改善相互学习和记忆缺陷,从而在孤独症谱系障碍的治疗中发挥作用;通过调节cAMP含量影响脆性X智力低下蛋白表达,有望应用于脆性X染色体综合征治疗;促进少突胶质祖细胞分化并增强髓鞘形成而影响多发性硬化症治疗。PDE4与双向情感障碍也有关,可能作为治疗靶点之一。目前还有不少PDE4抑制剂处于中枢神经系统疾病的临床试验阶段。本文综述了PDE4抑制剂治疗中枢神经系统疾病的基础研究和临床试验进展,以期为中枢神经系统疾病的预防和治疗提供新的思路,为中枢神经系统药物的研发提供新策略。 展开更多
关键词 磷酸二酯酶4抑制剂 中枢神经系统疾病 基础研究 临床试验 综述
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甘草酸介导miRNAs对大鼠酒精性肝损伤的保护作用 被引量：7
2
作者 从美丽 马依热·努尔买卖提 +4 位作者 周蓓 陈瑞花 王忠 朱虎虎 赵效国 《安徽医科大学学报》 CAS 北大核心 2023年第8期1374-1379,共6页
目的探讨miRNAs在甘草酸治疗大鼠酒精性肝损伤过程中的作用及其机制。方法将45只雄性SD大鼠随机分成甘草酸组(灌胃56%白酒和甘草酸)、模型组(灌胃56%白酒)和对照组(灌胃蒸馏水),给药8周后采集血液和肝组织。检测血清天冬氨酸氨基转移酶(... 目的探讨miRNAs在甘草酸治疗大鼠酒精性肝损伤过程中的作用及其机制。方法将45只雄性SD大鼠随机分成甘草酸组(灌胃56%白酒和甘草酸)、模型组(灌胃56%白酒)和对照组(灌胃蒸馏水),给药8周后采集血液和肝组织。检测血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平;提取肝组织RNA,大鼠miRNA芯片检测,对miRNA表达量进行分析,对差异miRNA进行靶基因预测,并采用Gene Ontology(GO)和KEGG Pathway富集分析了解差异miRNA的功能,使用Cytoscape构建差异miRNA-mRNA-Pathway调控网络进一步筛选调控关键miRNA与通路,qRT-PCR对挑选的miRNA进行表达量验证分析。结果与模型组相比,甘草酸组能改善肝组织病变,降低肝血清AST和ALT水平(P<0.05)。通过比较分析甘草酸组和模型组芯片数据,共筛选出差异表达miRNA 13个(P<0.05,fold change≥1.5),其中上调10个,下调3个。差异miRNA靶基因GO分类注释显示,差异miRNA主要与细胞黏附、抗氧化活性、代谢过程、生物过程调控、细胞杀伤、免疫系统等功能相关。差异miRNA靶基因KEGG Pathway通路分析显示,MAPK信号通路、mTOR信号通路、Ras信号通路、Hippo信号通路、PI3K-Akt信号通路、wnt信号通路、细胞凋亡等信号通路可能在甘草酸改善酒精性肝损伤病变过程中发挥着重要的调控作用。结论该研究建立了甘草酸治疗大鼠酒精性肝损伤的miRNA表达谱,提示miR-615、miR-107-3p和miR-292-5p可能在甘草酸治疗酒精性肝损伤过程中起着重要的作用。 展开更多
关键词 酒精性肝损伤 甘草酸 MIRNA 信号通路 芯片
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大鼠肝缺血再灌注损伤对心脏能量代谢和结构的影响及其机制 被引量：9
3
作者 马小娟 王红梅 +5 位作者 张建龙 马琪 于文燕 连军 姬凤彩 于杰 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2008年第7期1297-1301,共5页
目的:探讨肝缺血再灌注损伤对心脏能量代谢和结构的影响及其可能的发生机制。方法:健康雄性Wistar大鼠48只,随机分为对照组、缺血30min组(I组)及缺血30min再灌注即刻组、2h组、4h组和6h组(I/R组、I/R2h组、I/R4h组和I/R6h组),每组8只。... 目的:探讨肝缺血再灌注损伤对心脏能量代谢和结构的影响及其可能的发生机制。方法:健康雄性Wistar大鼠48只,随机分为对照组、缺血30min组(I组)及缺血30min再灌注即刻组、2h组、4h组和6h组(I/R组、I/R2h组、I/R4h组和I/R6h组),每组8只。用偶氮显色法测定血清中的内毒素,用放射免疫法测定心肌组织胰岛素和胰岛素抗体,取心肌制备组织匀浆测丙二醛(MDA)、髓过氧化物酶(MPO),乳酸含量。结果:在肝缺血再灌注损伤过程中,内毒素在I组和I/R组达到高峰,随着再灌注时间的延长逐渐下降,但仍高于对照组(P<0.05)。I组及I/R各组MDA的含量明显高于对照组,在I/R2h组、I/R4h组、I/R6h组差别更为明显(P<0.05);再灌注各组MPO活性明显高于对照组、I组(P<0.05);随着再灌注时间的延长,心肌组织中乳酸含量明显增加(P<0.05),但在I/R6h组呈下降趋势(P<0.05);胰岛素的含量在I/R4h组和I/R6h组明显下降(P<0.05);而胰岛素抗体在各组间无显著差异(P>0.05)。结论:肝缺血再灌注损伤过程中,肠源性内毒素吸收入血及肝脏解毒功能的降低所致的内毒素血症可能是引起心脏能量代谢和结构改变的始动环节。 展开更多
关键词 再灌注损伤 心脏 内毒素类 能量代谢
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miRNAs在大鼠酒精性肝损伤中的作用研究初探 被引量：4
4
作者 从美丽 刘涛 +3 位作者 费璇 周蓓 孙建新 赵效国 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2023年第12期34-41,共8页
目的 探讨miRNAs在大鼠酒精性肝损伤病变过程中的作用及其机制。方法 将30只雄性SD大鼠随机分成模型组和对照组,模型组灌胃56%白酒,对照组灌胃蒸馏水,连续8周;解剖取肝组织,采用大鼠miRNA芯片对肝中miRNAs进行检测,对其表达量进行分析,... 目的 探讨miRNAs在大鼠酒精性肝损伤病变过程中的作用及其机制。方法 将30只雄性SD大鼠随机分成模型组和对照组,模型组灌胃56%白酒,对照组灌胃蒸馏水,连续8周;解剖取肝组织,采用大鼠miRNA芯片对肝中miRNAs进行检测,对其表达量进行分析,对差异miRNA进行靶基因预测,并采用Gene Ontology(GO)和KEGG Pathway富集分析了解差异miRNA靶基因的功能,使用Cytoscape构建差异miRNA-mRNA-Pathway调控网络进一步筛选调控关键miRNA与关键通路,RT-qPCR对挑选的miRNA进行表达量验证分析。结果 通过比较分析模型组和对照组芯片数据,共筛选出差异表达miRNA 12个(P<0.05,Fold change≥2),其中上调2个,下调10个。差异miRNA靶基因GO分类注释显示,差异miRNA与信号转导、代谢过程、抗氧化活性、细胞杀伤、酶调控活性、生物调控等生物功能密切相关。差异miRNA靶基因KEGG Pathway通路分析显示,AMPK信号通路、PI3K-Akt信号通路、Hippo信号通路、Wnt信号通路、癌症、自噬、胰岛素抵抗、Ras等信号通路可能在酒精性肝损伤病变过程中发挥着重要的调控作用。通过构建差异miRNA-mRNA-Pathway调控网络筛选出的Hub miRNA和通路有miR-145-5p、miR-107-3p、miR-297、Hippo信号通路、癌症、PI3K-Akt信号通路、AMPK信号通路等。qRT-PCR结果显示挑选验证miRNA表达变化趋势和基因芯片结果一致。结论 本研究建立了大鼠酒精性肝损伤miRNA表达谱,提示miR-145-5p、miR-107-3p及miR-297可能在肝酒精性病变过程中起着重要的作用。 展开更多
关键词 酒精性肝损伤 MIRNA 靶基因 信号通路
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PD-1/PD-L1及相关炎症因子在细粒棘球蚴感染致肝损伤中的免疫调节作用 被引量：2
5
作者 杨晨晨 田居灵 +1 位作者 魏琴 姜涛 《中国人兽共患病学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第4期297-302,共6页
目的探讨程序性死亡受体-1(programmed cell death receptor 1,PD-1)、程序性死亡受体配体1(programmed cell death-Ligand-1,PD-L1)及相关炎症因子在棘球蚴感染免疫损伤中的免疫调控机制。方法将BALB/c小鼠分为2个组:对照组(40只)、模... 目的探讨程序性死亡受体-1(programmed cell death receptor 1,PD-1)、程序性死亡受体配体1(programmed cell death-Ligand-1,PD-L1)及相关炎症因子在棘球蚴感染免疫损伤中的免疫调控机制。方法将BALB/c小鼠分为2个组:对照组(40只)、模型组(40只)。采用原头蚴腹腔注射制备细粒棘球蚴感染模型,腹腔接种后2 d、8 d、1个月、3个月、6个月时每组取8只小鼠行内眦静脉取血,采用流式细胞术微球阵列法试剂盒(Cytometric Bead Array,CBA)检测小鼠外周血中白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素17A(interleukin-17A,IL-17A)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量。取肝脏进行苏木精-伊红(hematoxylin-eosin staining,HE)染色,采用免疫组织化学染色法检测小鼠肝组织中PD-1、PD-L1的表达。结果对照组腹部未见异常。模型组小鼠腹部出现明显膨隆,腹腔中有包囊。对照组小鼠肝组织结构正常,模型组小鼠6个月时肝脏有大片肝细胞坏死变性,可见大量炎性细胞浸润。对照组小鼠肝组织PD-1、PD-L1表达均呈阴性,模型组小鼠3个月时肝脏开始出现明显PD-1表达的阳性细胞,主要位于肝损伤区域,6个月时小鼠PD-1的表达主要集中于肝坏死区域周围,可见明显增多的阳性细胞存在。模型组2 d和8 d时均可见PD-L1表达的大量阳性细胞,1个月肝脏PD-L1呈低表达,3个月开始表达又升高。模型组小鼠TNF-α在感染2 d时高于对照组(t=15.587,P<0.05),后开始下降,从3个月开始时TNF-α升高,至6个月时达高峰,模型组小鼠血清中IL-17A在感染8 d时高于对照组(t=0.067,P<0.05),后一直呈上升趋势,至6个月时达高峰,IL-6在感染2 d开始即高于对照组,6个月时达高峰。结论IL-6、TNF-α、IL-17A参与了细粒棘球蚴感染导致的炎症反应。细粒棘球感染模型小鼠肝脏出现高表达的PD-1/PD-L1,随着时间延长,PD-1表达逐渐增强,尤其是细粒棘球蚴感染早期,PD-L1高表达,PD-1、PD-L1在感染前期、中期就开始发挥负调节作用,可进一步促进棘球蚴组织在体内迅速生长,参与肝脏的损伤作用。在细粒棘球蚴感染早、中期,阻断PD-1/PD-L1信号通路,将有助于抗棘球蚴感染。 展开更多
关键词 细粒棘球蚴 感染 程序性死亡受体 程序性死亡受体配体1 白细胞介素6 肿瘤坏死因子-α 白细胞介素17A
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中国西部不同地区泡球蚴对小鼠的感染性研究 被引量：1
6
作者 杨晨晨 马磊 +5 位作者 吴熙然 李志强 寿玺 张春 魏琴 姜涛 《安徽医科大学学报》 CAS 北大核心 2021年第2期208-214,共7页
目的建立不同地区泡球蚴腹腔感染小鼠动物模型,分析并比较3种不同地区泡球蚴对小鼠的感染性。方法 40只BALB/c小鼠分为4组:对照组(10只)、EM-1组(青海株,10只)、EM-2组(新疆株,10只)和EM-3组(四川株,10只),建立小鼠腹腔感染动物模型,18... 目的建立不同地区泡球蚴腹腔感染小鼠动物模型,分析并比较3种不同地区泡球蚴对小鼠的感染性。方法 40只BALB/c小鼠分为4组:对照组(10只)、EM-1组(青海株,10只)、EM-2组(新疆株,10只)和EM-3组(四川株,10只),建立小鼠腹腔感染动物模型,180 d后称重,处死,计算感染率,分离原头蚴,将各组小鼠的肝脏用4%多聚甲醛固定,HE染色,统计原头蚴个数,分别于感染后7 d,1、3、6个月采用小鼠眼内眦静脉取血,测定天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、嗜酸性粒细胞(EOS)水平和白细胞(WBC)、红细胞(RBC)及血小板(PLT)的含量。结果 3种不同地区的泡球蚴腹腔感染小鼠血常规和肝功能指标差异无统计学意义。不同地区的泡球蚴对小鼠的致病性存在差异,其中EM-2感染小鼠后,肝脏原头蚴数量最多;EM-3的原头蚴数量最少。EM-2组小鼠感染率最高(77.8%);EM-3感染率最低(62.5%)。经HE染色后,实验各组的肝组织低倍镜下可见散在的大小不等的囊泡,EM-2感染小鼠肝细胞坏死最为明显,肝脏坏死损伤面积大。结论该研究成功建立了3个不同地区的泡球蚴腹腔感染动物模型,不同地区的泡球蚴对小鼠的致病性存在差异,其中以新疆株的感染力最强,四川株的感染力最弱。 展开更多
关键词 泡型包虫病 原头蚴 腹腔感染 新疆株 青海株 四川株
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SHR并高尿酸血症降低尿酸血脂水平变化 被引量：2
7
作者 田飞 张春 李江 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2021年第3期67-73,共7页
目的检测自发性高血压大鼠(SHR)并高尿酸血症降低尿酸干预血脂水平变化。方法动物实验分组:(1)对照组(A1)(单纯SHR组) n=20雌雄各半用等体积0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)灌胃两周。(2)SHR并高尿酸血症组(B1) n=30雌雄各半用腺嘌呤(150 mg... 目的检测自发性高血压大鼠(SHR)并高尿酸血症降低尿酸干预血脂水平变化。方法动物实验分组:(1)对照组(A1)(单纯SHR组) n=20雌雄各半用等体积0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)灌胃两周。(2)SHR并高尿酸血症组(B1) n=30雌雄各半用腺嘌呤(150 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)和乙胺丁醇(250 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)灌胃两周;(3)继续造模对照组(A2)(单纯SHR组) n=10(从对照组A1随机选取),雌雄各半,在A1组干预完成后,再用等体积0.5%CMC-Na灌胃,继续灌胃5周。(4) SHR并高尿酸血症继续造模组(B2) n=10(从SHR并高尿酸血症组B1随机选取),雌雄各半,在B1组干预完成后,再用腺嘌呤(150 mg/kg溶于0.5%CMCNa)和乙胺丁醇(250 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)继续灌胃5周。(5) SHR+高尿酸血症+尿酸降低组(B3) n=10(从SHR+高尿酸血症组B1随机选取),雌雄各半,在B1组干预完成后,再用腺嘌呤(150 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)和乙胺丁醇(250 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)和别嘌呤醇(10 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)继续灌胃5周。在动物实验前,在动物实验2周,4周,7周。用酶标仪分别测定血中尿酸(UA)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白(VLDL)。结果实验组与对照组相比,血中尿酸水平、血脂水平有显著差异P<0.05。结论 SHR并高尿酸血症降低尿酸血脂水平有改变。 展开更多
关键词 自发性高血压大鼠 血脂 高尿酸血症 降低尿酸 动物模型
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利用二代测序技术进行近交系小鼠品系验证
8
作者 王勃 王忠 +4 位作者 连军 周蓓 吕晓敏 从美丽 赵效国 《动物医学进展》 北大核心 2021年第5期62-66,共5页
为了对生产群中的无特定病原体(specific pathogen free,SPF)级近交系小鼠进行遗传质量检测,以确认其品系正确,未发生突变。选取2个品系(Balb/cByJ和C57BL/6J)雌雄各半,共16只小鼠,通过多重靶向多聚酶链反应(PCR),扩增包含112个单核苷... 为了对生产群中的无特定病原体(specific pathogen free,SPF)级近交系小鼠进行遗传质量检测,以确认其品系正确,未发生突变。选取2个品系(Balb/cByJ和C57BL/6J)雌雄各半,共16只小鼠,通过多重靶向多聚酶链反应(PCR),扩增包含112个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点的DNA片段,对其进行二代测序(next-generation sequencing,NGS),获得它们在这些SNP位点的基因型。经二代测序后,得到有效读取数为6118873,每个位点的平均读取数为3631,97个SNP位点在所有的小鼠中都被分型,另外15个SNP位点,至少在1个样本中没有被检出。其中,6个SNP只在一个品系的小鼠中有结果,还有2个SNP只在一种性别的小鼠中有结果。在所有样本中得到的全部SNP分型结果都符合其品系的基因型,且均为纯合子。送检的小鼠遗传特征稳定,利用二代测序技术进行SNP分型,能对近交系小鼠的遗传特性进行快速准确的评估。 展开更多
关键词 近交系小鼠 单核苷酸多态性 多重靶向聚合酶链式反应 二代测序
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泡球蚴腹腔感染小鼠肝脏组织中MAPK通路相关分子表达分析
9
作者 杨晨晨 李志强 +4 位作者 熊鑫鑫 寿玺 段明军 魏琴 姜涛 《动物医学进展》 北大核心 2021年第11期53-59,共7页
探讨α-平滑肌肌动蛋白(alpha-SMA,α-SMA)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)、P38MAPK在泡球蚴腹腔感染小鼠肝脏中的表达及意义。将Balb/c小鼠分为对照组、EM-1组(青海株)、EM-2组(新疆株),将泡状棘球蚴原头节经腹腔注射接种于Balb/c小鼠,... 探讨α-平滑肌肌动蛋白(alpha-SMA,α-SMA)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)、P38MAPK在泡球蚴腹腔感染小鼠肝脏中的表达及意义。将Balb/c小鼠分为对照组、EM-1组(青海株)、EM-2组(新疆株),将泡状棘球蚴原头节经腹腔注射接种于Balb/c小鼠,对照组腹腔注射等体积的生理盐水。对肝脏标本进行HE染色和Masson染色,检测各组小鼠肝脏组织中α-SMA、ERK1/2、P38MAPK的表达。结果显示,EM-1组、EM-2组均有不同程度的肝损伤,胶原纤维明显增多,EM-1、EM-2组α-SMA、ERK1/2蛋白和mRNA水平高于对照组(P<0.05)。结果表明,新疆株、青海株来源的泡球蚴感染后,小鼠肝组织发生了病理性损伤,伴有大量胶原纤维化的标志物α-SMA的阳性表达,泡球蚴激活了MAPK信号转导途径。 展开更多
关键词 Α-平滑肌肌动蛋白 细胞外调节蛋白激酶 丝裂原活化蛋白激酶 泡球蚴 肝脏
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