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遗传修饰猪模型在生物医学及农业领域研究进展及应用 被引量：6
1
作者 高菲 王煜 +5 位作者 杜嘉祥 杜旭光 赵建国 潘登科 吴森 赵要风 《遗传》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期6-28,共23页
猪在解剖结构、代谢、生理生化等特征方面比啮齿类动物更接近人类,因此在模拟某些人类疾病以及提供异种移植器官等方面具有其他动物不可替代的优势,是理想的人类疾病动物模型和异种器官的供体。另外,猪作为我国畜牧业最重要的物种之一,... 猪在解剖结构、代谢、生理生化等特征方面比啮齿类动物更接近人类,因此在模拟某些人类疾病以及提供异种移植器官等方面具有其他动物不可替代的优势,是理想的人类疾病动物模型和异种器官的供体。另外,猪作为我国畜牧业最重要的物种之一,猪的品种改良、疫病防控以及动物福利等问题都与人民生活息息相关。本文主要介绍了遗传修饰猪模型在分子育种、人类疾病模型以及异种器官移植领域的研究进展及未来应用前景,希望增进相关领域研究人员对基因编辑等前沿技术的了解,理解遗传修饰猪模型在生命科学研究中的重要意义。 展开更多
关键词 遗传修饰猪 分子育种 疾病模型 异种器官移植
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人源化基因修饰猪红细胞与人血清免疫相容性的体外研究
2
作者 陈蕾佳 崔梦一 +11 位作者 宋翔宇 王恺 贾志博 杨鎏璞 董阳辉 左浩辰 杜嘉祥 潘登科 许文静 任洪波 赵亚群 彭江 《器官移植》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期415-421,共7页
目的 探讨野生型(WT)、四基因修饰(TKO/hCD55)和六基因修饰(TKO/hCD55/hCD46/hTBM)猪红细胞与人血清的免疫相容性和免疫差异。方法 收集20名不同血型志愿者的血液,将WT、TKO/hCD55和TKO/hCD55/hCD46/hTBM猪红细胞、ABO-相容(ABO-C)及ABO... 目的 探讨野生型(WT)、四基因修饰(TKO/hCD55)和六基因修饰(TKO/hCD55/hCD46/hTBM)猪红细胞与人血清的免疫相容性和免疫差异。方法 收集20名不同血型志愿者的血液,将WT、TKO/hCD55和TKO/hCD55/hCD46/hTBM猪红细胞、ABO-相容(ABO-C)及ABO-不相容(ABO-I)人红细胞分别暴露于不同血型人血清中,检测血凝集、抗原抗体结合(IgG、IgM)水平和补体依赖细胞毒性,评估2种基因修饰猪红细胞与人血清的免疫相容性。结果 ABO-C组未出现明显凝集;WT组和ABO-I组凝集水平高于TKO/hCD55组和TKO/hCD55/hCD46/hTBM组(均为P<0.001)。WT组猪红细胞裂解水平高于ABO-C组、TKO/hCD55组和TKO/hCD55/hCD46/hTBM组;ABO-I组猪红细胞裂解水平高于TKO/hCD55组、TKO/hCD55/hCD46/hTBM组(均为P<0.01)。TKO/hCD55组猪红细胞IgM和IgG结合水平均低于WT组和ABO-I组;TKO/hCD55/hCD46/hTBM组猪红细胞IgG和IgM结合水平低于WT组,IgG低于ABO-I组(均为P<0.05)。结论基因修饰猪红细胞的免疫相容性优于野生型猪,并接近于ABO-C,人源化猪红细胞在血资源奇缺时可考虑作为血液来源。 展开更多
关键词 输血 异种移植 基因修饰猪 异种抗原 红细胞 抗原抗体结合 凝集 补体依赖细胞毒性
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ZBED 6基因敲除猪脾脏转录组测序数据分析
3
作者 赵海东 陈平博 +5 位作者 韦燕佩 邬明丽 易晓华 杜敏杰 魏泽辉 孙秀柱 《家畜生态学报》 北大核心 2022年第6期17-24,共8页
ZBED 6基因作为一个重要的瘦肉型猪育种分子靶点已经在基因编辑育种工作中获得了一定效果,但基因编辑猪免疫机能是否存在缺陷尚需科学研究支持。该研究收集了ZBED 6-SKO和WT猪脾脏组织并结合转录组测序技术,发掘差异表达基因,对差异表... ZBED 6基因作为一个重要的瘦肉型猪育种分子靶点已经在基因编辑育种工作中获得了一定效果,但基因编辑猪免疫机能是否存在缺陷尚需科学研究支持。该研究收集了ZBED 6-SKO和WT猪脾脏组织并结合转录组测序技术,发掘差异表达基因,对差异表达基因进行生物信息学相关分析。结果表明:通过转录组测序获得了每个样本超过6 Gb的数据,数据比对显示比对率均高于90%,能够满足后续分析需要。以TPM为单位,获得表达具有显著差异的基因集(FDR<0.05,FC>2),发现在ZBED6-SKO组和WT组之间仅存在9个差异表达基因,其中5个基因上调,4个基因下调,分别为IL4R、DCAKD、FAM91A1、ZNF140、ATP6V1D、ENDOV、ZNF333、PLOD2、R-SSC-211859。同时在GO聚类、KEGG聚类和KOG聚类当中均未获得显著富集的相关基因集。数据表明在进行基因编辑操作之后,ZBED 6-SKO猪的脾脏免疫功能没有发生明显变化。该研究首次通过对ZBED 6基因敲除猪脾脏组织进行基因表达水平的探究,发现在基因编辑操作后获得的动物体在脾脏免疫机能上与野生型不存在较高水平的差异,并未发现ZBED 6基因敲除猪脾脏免疫缺陷相关证据,关于基因编辑猪免疫缺陷的背后机制仍有待进一步探明。 展开更多
关键词 ZBED 6 基因编辑猪 脾脏 转录组测序 差异表达基因
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人血型抗体IgG、IgM对基因修饰猪外周血PBMC和RBC杀伤作用初步研究 被引量：1
4
作者 陈良杰 冯豪 +6 位作者 杜嘉祥 李涛 夏强兵 蒋鸿涛 潘登科 陈刚 王毅 《海南医学院学报》 CAS 2023年第2期109-114,共6页
目的:探讨人血型抗体IgG、IgM对基因修饰猪外周血PBMC和RBC的结合和杀伤差异,为猪-人异种肾移植临床应用的供体猪血型选择提供理论依据。方法:抽取20例健康正常人、20例终末肾病患者和20例脑死亡器官捐献者血清,并根据ABO血型分成4组(A... 目的:探讨人血型抗体IgG、IgM对基因修饰猪外周血PBMC和RBC的结合和杀伤差异,为猪-人异种肾移植临床应用的供体猪血型选择提供理论依据。方法:抽取20例健康正常人、20例终末肾病患者和20例脑死亡器官捐献者血清,并根据ABO血型分成4组(A血型:n=20;B血型:n=17;AB血型:n=7;O血型:n=16)。用流式细胞术检测4组人血清分别与O血型野生型(WT)、α1、3-半乳糖基转移酶基因敲除(GTKO)、胞苷酸N-乙酰神经氨酸羟化酶基因敲除(GTKO/β4GalNT2KO)、β1、4-N-乙酰氨基半乳糖转移酶2基因敲除(GTKO/CMAHKO)和3种基因敲除(TKO/hCD55)猪外周血单个核细胞(PBMC)和红细胞(RBC)的抗体结合或补体依赖的细胞毒性试验(CDC)。结果:A血型、B血型、AB血型和O血型人血清抗体IgM和IgG分别对WT猪PBMC,GTKO猪PBMC,GTKO/β4GalNT2KO猪PBMC,GTKO/CMAHKO猪PBMC,TKO/hCD55猪PBMC的结合和杀伤无明显差异。A血型、B血型、AB血型和O血型人血清抗体分别对WT猪RBC,GTKO猪RBC,GTKO/β4GalNT2KO猪RBC,GTKO/CMAHKO猪RBC,TKO/hCD55猪RBC的结合无明显差异。结论:O型血的TKO猪可能是目前最佳基因型供猪,且受者可能不需要考虑血型因素。 展开更多
关键词 ABO血型 基因修饰猪 异种移植
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FAH基因敲除克隆小型猪的制备及繁育 被引量：3
5
作者 王莎莎 朱辉斌 +1 位作者 卢晟盛 潘登科 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2019年第5期29-37,共9页
目的供体的短缺是器官移植所面临的主要问题,制备人源化器官是解决此问题的有效途径之一。缺乏延胡索酸乙酰乙酸水解酶(fumarylacetoacetate hydrolase, FAH)会引起遗传性酪氨酸血症Ⅰ型(hereditary tyrosinemia typeⅠ, HTⅠ),致使患... 目的供体的短缺是器官移植所面临的主要问题,制备人源化器官是解决此问题的有效途径之一。缺乏延胡索酸乙酰乙酸水解酶(fumarylacetoacetate hydrolase, FAH)会引起遗传性酪氨酸血症Ⅰ型(hereditary tyrosinemia typeⅠ, HTⅠ),致使患者肝细胞凋亡,呈现出肝损伤。对猪(Sus scrofa)进行基因编辑,建立FAH基因敲除巴马小型猪,结合人干细胞将有利于人源化干细胞肝的制备。本研究在α-1,3-半乳糖基转移酶基因(α-1, 3-galactosyltransferase,GGTA1)敲除巴马小型猪的基础上,通过CRISPR/Cas9技术制备FAH基因敲除(FAH^(+/-)、FAH^(-/-))小型猪,并分析其健康与繁育状况。方法针对猪FAH基因设计单链导向RNA (single guide RNA, sgRNA)构建pX330表达载体转染巴马小型猪耳成纤维细胞(ear fibroblasts of Bama minipigs, BMEF)并进行敲除效率验证,鉴定后选择阳性细胞作为核供体,通过体细胞核移植技术制备FAH基因敲除巴马小型猪。提取仔猪的基因组DNA,经PCR测序后得到突变类型;采集5月龄FAH^(+/-)巴马小型猪血液,检测其血生化与血常规指标并观察肝组织学染色切片;当FAH^(+/-)巴马小型猪公猪性成熟后,与野生型(wild type, WT)母猪配种,以其产仔数评价繁育能力状况。结果得到了FAH^(+/-)巴马小型猪,Western blot显示FAH^(+/-)巴马小型猪的肝和肾中FAH的表达量均有所下降;FAH^(+/-)猪与野生型相比,FAH^(+/-)猪血液理化指标无显著差异;组织学切片染色发现FAH^(+/-)猪肝组织形态出现空泡样变化;与FAH^(+/-)公猪配种的野生母猪产仔数正常;FAH^(+/-)猪具有正常的健康状况和繁育能力。结论本研究制备出了FAH单基因敲除小型猪,健康状况及繁育能力正常,该单基因敲除猪为将来制备出双等位基因敲除猪与人源化肝的研究提供了良好基础。 展开更多
关键词 小型猪 基因敲除 延胡索酸乙酰乙酸水解酶(FAH) CRISPR/Cas9 繁育 器官移植 人源化肝
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ZBED6基因对巴马香猪脾发育的作用机制分析
6
作者 王圣楠 王丹丹 +5 位作者 田文杰 浦亚斌 潘登科 邢向阳 马月辉 蒋琳 《畜牧兽医学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第9期2394-2405,共12页
ZBED6基因作为一个转录因子,能够与IGF2结合进而调节肌肉的生长发育。但其在脾生长发育中的作用尚不清楚,本研究利用RNA-seq测序技术比较ZBED6基因敲除巴马香猪(ZBED6-KO)和同日龄野生型巴马香猪(WT)的脾组织转录组,探究ZBED6基因对巴... ZBED6基因作为一个转录因子,能够与IGF2结合进而调节肌肉的生长发育。但其在脾生长发育中的作用尚不清楚,本研究利用RNA-seq测序技术比较ZBED6基因敲除巴马香猪(ZBED6-KO)和同日龄野生型巴马香猪(WT)的脾组织转录组,探究ZBED6基因对巴马香猪脾组织的发育影响。利用t检验对ZBED6-KO猪和WT猪脾组织大小的表型差异及ZBED6直接调控的靶基因IGF2的表达量进行显著性分析。提取ZBED6-KO猪和WT猪脾组织的总RNA,在Illumina Hiseq 2500平台进行RNA-seq分析。以猪Sus scrofa11.1为参考基因组,用转录组分析的标准流程筛选ZBED6-KO猪和WT猪脾组织中的差异表达基因。用DAVID在线网站对差异表达基因进行GO和KEGG富集分析。然后,随机选取7个差异表达的基因,利用实时荧光定量PCR技术验证测序结果的准确性与可靠性。结果显示,与WT猪相比,ZBED6-KO猪脾的重量和IGF2基因表达量均显著增加(P<0.05),表明ZBED6基因的敲除对巴马香猪脾组织的生长发育有一定的促进作用。测序结果显示,各样本至少获得4G的数据量,每个样本的Clean Ratio及Q30比率均在90%以上,83.94%以上的reads可比对在猪的参考基因组上,表明测序数据质量良好,真实可靠;对测序数据进行转录组分析,共筛选到161个差异表达基因,其中上调基因90个,下调基因71个;差异表达基因的层次聚类分析显示,ZBED6-KO猪的3个个体(spleen1、spleen3、spleen6)的表达模式相似,WT的3个个体(spleen2、spleen4、spleen5)的表达模式相似,进一步证明测序数据的准确可靠;GO和KEGG富集分析中,富集到10条显著的GO条目以及5条显著的信号通路,2条与肌肉发育相关的通路;实时荧光定量PCR试验随机检测7个差异表达基因的表达模式与RNA-seq分析结果相一致,证实了测序数据的可靠性。以巴马香猪为模型,利用RNA-seq技术研究ZBED6基因的敲除对中国地方猪脾发育的作用影响,为挖掘ZBED6基因的更多功能提供了基础。 展开更多
关键词 ZBED6 CRISPR/Cas9 转录组分析 生长发育 脾
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基因编辑猪用于急性肝衰竭治疗的路径探讨 被引量：5
7
作者 淮国丽 杜嘉祥 潘登科 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2022年第10期2214-2218,共5页
目前,我国肝移植需求巨大,然而却面临供体器官极度短缺的限制。异种(猪)肝移植是有望成为缓解供体紧缺的一个潜在途径。肝脏是具有合成功能的解毒器官,当使用基因编辑猪作为供体时,面临着需要克服免疫排斥和解决生理功能不匹配的双重问... 目前,我国肝移植需求巨大,然而却面临供体器官极度短缺的限制。异种(猪)肝移植是有望成为缓解供体紧缺的一个潜在途径。肝脏是具有合成功能的解毒器官,当使用基因编辑猪作为供体时,面临着需要克服免疫排斥和解决生理功能不匹配的双重问题。因此,从抑制固有免疫反应出发可以更好地减轻异种肝移植的免疫排斥。此外,利用人源化细胞肝脏的嵌合体可能解决生理功能不匹配的问题。随着基因编辑技术的发展,获得多基因编辑猪和嵌合体已成为可能。因此,从上述两方面着手探索和研究,有望解决异种肝移植目前存在的问题,从而推动异种肝移植领域进一步发展。 展开更多
关键词 肝移植 基因编辑 嵌合体 猪
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Cas9基因编辑技术对巴马小型猪生命体征的影响
8
作者 叶露薇 尹立雪 +5 位作者 华进联 赵帅 赵凤有 付培 邢向阳 崔威 《动物医学进展》 北大核心 2022年第4期8-11,共4页
为探讨Cas9基因编辑技术应用在小型巴马猪时,在麻醉状态下对其生命体征的影响和重要脏器组织学变化,为基因编辑巴马猪在麻醉手术中的应用提供基础生理数据。使用诱导麻醉配合呼吸麻醉对20头野生型巴马猪和24头Cas9基因编辑型巴马猪进行... 为探讨Cas9基因编辑技术应用在小型巴马猪时,在麻醉状态下对其生命体征的影响和重要脏器组织学变化,为基因编辑巴马猪在麻醉手术中的应用提供基础生理数据。使用诱导麻醉配合呼吸麻醉对20头野生型巴马猪和24头Cas9基因编辑型巴马猪进行麻醉,监测麻醉实验动物的呼吸频率、心率、体温和血压等生命体征,比较麻醉后野生型巴马猪和基因编辑型巴马猪之间生命体征和重要脏器组织学差异。结果表明,在排除月份差异的情况下,野生型巴马猪和Cas9基因编辑型巴马猪的体长和体重无明显差异(P>0.05),在麻醉状态下,二者呼吸频率、心率、体温和血压均无显著性差异(P>0.05);与野生型相比Cas9基因编辑型巴马猪的肺脏、心脏、肝脏及肾脏等重要脏器的组织病理学不存在明显变化。研究表明,Cas9基因编辑技术对巴马猪的生命体征无影响,对重要组织器官组织学上影响不明显。 展开更多
关键词 基因编辑 生命体征 巴马小型猪
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表达人源补体调节蛋白hCD55对异种胰岛移植的保护作用
9
作者 李欣 潘登科 +4 位作者 周佳 闫杰 陈军 杜嘉祥 龚曼琳 《器官移植》 CAS CSCD 北大核心 2022年第4期475-482,共8页
目的验证猪胰岛细胞上表达人类簇分化抗原55(hCD55)蛋白能否抑制人血清中补体成分的激活。方法选取4只基因型分别为WT(野生型)、GTKO[α-1,3-半乳糖基转移酶(GGTA1)基因敲除]、GTKO/hCD55和hCD55的成年猪,分离WT、GTKO、GTKO/hCD55猪胰... 目的验证猪胰岛细胞上表达人类簇分化抗原55(hCD55)蛋白能否抑制人血清中补体成分的激活。方法选取4只基因型分别为WT(野生型)、GTKO[α-1,3-半乳糖基转移酶(GGTA1)基因敲除]、GTKO/hCD55和hCD55的成年猪,分离WT、GTKO、GTKO/hCD55猪胰岛细胞,检测其纯度及胰岛素分泌功能,通过琼脂糖凝胶电泳、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、流式细胞术从DNA、RNA和蛋白水平检测hCD55的表达。在新鲜人血清孵育条件下,进行补体依赖的细胞毒性实验和补体沉积检测。结果分离得到的3种基因型猪胰岛细胞纯度>75%,糖刺激指数>1。GTKO/hCD55猪胰岛细胞上表达hCD55信使核糖核酸(mRNA)和hCD55蛋白,能够减少人补体C3c和攻膜复合物C5b-9的沉积,降低细胞毒性。结论猪胰岛细胞上表达hCD55蛋白能够抑制人补体激活,降低补体介导的杀伤作用,表明hCD55蛋白在猪胰岛细胞上可发挥补体保护效果,这为hCD55在异种胰岛移植中的应用提供了理论依据。 展开更多
关键词 糖尿病 猪胰岛细胞 转基因 人类簇分化抗原55(hCD55) 补体 立即经血液介导的炎症反应(IBMIR) C3c C5B-9
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基因修饰猪-猴异种心脏移植模型免疫反应动态特征分析
10
作者 白乐 戴自强 +6 位作者 任志鹏 赖成虹 李先华 谢晓阳 潘登科 龙恩武 李巅远 《器官移植》 2025年第5期747-755,共9页
目的探讨联合免疫抑制方案调控基因修饰猪-猴异种心脏移植排斥反应的效果。方法构建2例基因修饰猪-猴异种心脏移植模型,动态监测受体外周血免疫指标并观察移植物病理变化。结果第1例方案主要通过B细胞清除+T细胞抑制+补体C3抑制降低了... 目的探讨联合免疫抑制方案调控基因修饰猪-猴异种心脏移植排斥反应的效果。方法构建2例基因修饰猪-猴异种心脏移植模型,动态监测受体外周血免疫指标并观察移植物病理变化。结果第1例方案主要通过B细胞清除+T细胞抑制+补体C3抑制降低了淋巴细胞水平,但未能完全控制急性体液性排斥反应及巨噬细胞浸润;第2例方案在第1例方案基础上增加了补体C5抑制及白细胞介素-6抑制,与第1例方案相比,在降低淋巴细胞的同时,显著抑制了急性体液性排斥反应及补体激活,减少了抗体沉积,但移植晚期仍出现细胞因子风暴及T细胞残留。结论第2例方案通过多靶点干预降低超急性和急性排斥反应的风险,但需平衡药物复杂性与安全性,提示需优化细胞免疫调控,并通过动态多维度监测调整方案。 展开更多
关键词 基因修饰猪 恒河猴 异种心脏移植 免疫抑制药 补体 细胞因子 免疫细胞 共刺激通路
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