HMGB1在神经变性疾病炎症反应过程中的作用研究进展

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作者 江楠 丁智斌 +5 位作者 杨婷 侯苗苗 韩红霞 马存根 宋丽娟 李新毅 《中国免疫学杂志》 北大核心 2025年第2期472-478,共7页

神经变性疾病是一组以中枢神经系统炎症、变性和凋亡为主要特征的慢性进行性疾病,慢性神经炎症反应作为其潜在致病和诱发因素越来越受到重视。HMGB1作为一种广泛表达的非组蛋白核蛋白,在维持染色体稳态同时,主要通过晚期糖基化终产物受... 神经变性疾病是一组以中枢神经系统炎症、变性和凋亡为主要特征的慢性进行性疾病,慢性神经炎症反应作为其潜在致病和诱发因素越来越受到重视。HMGB1作为一种广泛表达的非组蛋白核蛋白,在维持染色体稳态同时,主要通过晚期糖基化终产物受体和Toll样受体等参与机体炎症反应过程。HMGB1作为参与神经炎症的关键因子,广泛参与神经变性疾病发生发展,可能成为神经变性疾病的生物标志物及潜在治疗靶点。本文就HMGB1在神经变性疾病中的研究进展进行综述,为进一步探讨靶向HMGB1治疗神经变性疾病提供基础研究和临床应用的依据。 展开更多

关键词 高迁移率族蛋白B1 神经变性疾病 炎症

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NLRP3炎性小体介导的细胞焦亡在缺血性脑卒中病理过程中的作用研究进展 被引量：12

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作者 王泽乾 段彦哲 +3 位作者 吴艺舸 马存根 闫玉清 宋丽娟 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第7期648-654,共7页

缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的疾病之一,目前研究发现脑组织缺血缺氧引发的细胞程序性死亡扮演着重要角色,其中,兼具细胞凋亡和坏死特点的细胞焦亡通过含pyrin结构域核苷酸结合寡聚结构域样受体家族蛋白3(NLRP3)等炎性小体介导激活... 缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的疾病之一,目前研究发现脑组织缺血缺氧引发的细胞程序性死亡扮演着重要角色,其中,兼具细胞凋亡和坏死特点的细胞焦亡通过含pyrin结构域核苷酸结合寡聚结构域样受体家族蛋白3(NLRP3)等炎性小体介导激活,依赖胱天蛋白酶1(caspase-1)的活化及白细胞介素1β(IL-1β)和IL-18等促炎性细胞因子的释放,在缺血损伤后调控细胞生存和死亡发挥重要作用。既往研究发现,在缺血性脑卒中过程中,细胞焦亡可发生于小胶质细胞、神经元、星形胶质细胞、内皮细胞等是一种特殊的细胞死亡方式;与NLRP3等炎性小体的启动、激活密不可分,文中总结了NLRP3等炎性小体介导的细胞焦亡在缺血性脑卒中过程中的作用,探讨影响NLRP3炎性小体激活的靶点和物质,为缺血性脑卒中的治疗提供新的理论和实验依据。 展开更多

关键词 细胞焦亡 缺血性脑卒中 NLRP3炎性小体 综述

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基于甘露糖结合凝集素探讨川芎嗪对脑缺血/缺氧后神经炎症的影响 被引量：1

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作者 段彦哲 孙宇康 +7 位作者 滑键林 温春丽 田昊 杨依 楼秀 马存根 闫玉清 宋丽娟 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第4期668-676,共9页

目的探究川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)通过甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)对脑缺血/缺氧后神经炎症的影响。方法纳入在山西省人民医院诊断为缺血性脑卒中的患者,在经患者及家属同意后,收集其临床病理资料以及血液和... 目的探究川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)通过甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)对脑缺血/缺氧后神经炎症的影响。方法纳入在山西省人民医院诊断为缺血性脑卒中的患者,在经患者及家属同意后,收集其临床病理资料以及血液和尿液。利用患者的生物样本,通过蛋白组学分析筛选差异蛋白和靶点,并用动物实验验证。小鼠分为sham组、dMCAO组、TMP低、中、高剂量(10、20、40mg·kg^(-1))组,在给药7 d后取材。同时采用mNSS法评估神经功能;TTC染色检测脑梗死体积;行为学评测运动功能;ELISA法检测MASP1、sC5b-9、TNF-α、IL-6和IL-1β;Western blot测定MBL2、MASP2、C3等相关蛋白表达。结果与sham组相比,dMCAO组神经功能损伤加重,给予TMP能明显改善神经功能。dMCAO组中MBL2、C3和MASP2表达升高,TMP治疗后降低。dMCAO组炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达升高,TMP抑制了这些炎性因子的表达。结论TMP通过调节MBL抑制缺血/缺氧后的炎性反应,从而减轻脑损伤。 展开更多

关键词 缺血性脑卒中 川芎嗪 补体系统 甘露糖结合凝集素 炎性因子 神经炎症

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羟基红花黄色素A通过JAK2/STAT3信号通路抑制缺血性脑卒中后小胶质细胞NLRP3介导的神经功能损伤

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作者 殷丽君 吴艺舸 +5 位作者 但存燕 刘可心 张嘉旭 马存根 马东 宋丽娟 《中国免疫学杂志》 北大核心 2025年第8期1820-1825,1832,共7页

目的:探究羟基红花黄色素A(HSYA)对脑缺血损伤后小胶质细胞NLRP3表达的影响及机制。方法:采用SD雄性大鼠建立大脑中动脉闭塞再灌注(MCAO/R)模型,造模成功后24 h采用Longa评分法和转角试验评估神经功能缺损程度,Western blot和免疫荧光检... 目的:探究羟基红花黄色素A(HSYA)对脑缺血损伤后小胶质细胞NLRP3表达的影响及机制。方法:采用SD雄性大鼠建立大脑中动脉闭塞再灌注(MCAO/R)模型,造模成功后24 h采用Longa评分法和转角试验评估神经功能缺损程度,Western blot和免疫荧光检测JAK2/STAT3通路及NLRP3表达,ELISA检测IL-1β、IL-6、TNF-α水平。利用小胶质细胞建立糖氧剥夺/复糖氧(OGD/R)模型,使用JAK2和STAT3抑制剂AG490进一步验证HSYA对NLRP3的作用机制。结果:与假手术组相比,MCAO/R组神经功能损伤加重(P<0.01),HSYA治疗可改善神经功能(P<0.01)。MCAO/R组p-JAK2、p-STAT3和NLRP3表达高于假手术组(P<0.01),HSYA治疗后p-JAK2、p-STAT3和NLRP3表达降低(P<0.01)。与假手术组相比,MCAO/R组炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达升高(P<0.01),HSYA抑制了IL-1β、IL-6和TNF-α表达(P<0.01或P<0.05)。体外实验中,OGD/R组p-JAK2、p-STAT3和NLRP3表达较正常对照组明显升高(P<0.01),加入AG490后JAK2、STAT3磷酸化水平降低,NLRP3表达被抑制(P<0.01)。OGD/R组炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达与正常对照组相比升高(P<0.01),HSYA抑制了IL-1β、IL-6和TNF-α表达(P<0.01或P<0.05)。结论:HSYA可能通过调控JAK2/STAT3信号通路抑制缺血缺氧后小胶质细胞NLRP3表达,从而减轻脑损伤。 展开更多

关键词 脑缺血 小胶质细胞 羟基红花黄色素A NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 JAK2/STAT3信号通路

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远志皂苷元缓解脂多糖诱导的小鼠小胶质细胞炎症反应的机制 被引量：1

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作者 穆秉桃 郭敏芳 +8 位作者 于婧文 曹佳蕾 杨凤君 贾思玮 苏琴 孟涛 马存根 尉杰忠 宋丽娟 《解放军医学杂志》 北大核心 2025年第2期188-196,共9页

目的探究远志皂苷元(SEN)通过核转录因子E2相关因子2(Nrf2)/NOD样受体蛋白3(NLRP3)通路缓解小鼠小胶质细胞炎症反应的机制。方法将BV2小鼠小胶质细胞随机分为对照组、模型组、SEN组与MCC950组。对照组细胞不做处理,模型组细胞加入1μg/m... 目的探究远志皂苷元(SEN)通过核转录因子E2相关因子2(Nrf2)/NOD样受体蛋白3(NLRP3)通路缓解小鼠小胶质细胞炎症反应的机制。方法将BV2小鼠小胶质细胞随机分为对照组、模型组、SEN组与MCC950组。对照组细胞不做处理,模型组细胞加入1μg/ml脂多糖(LPS),SEN组细胞加入1μg/ml LPS+4μmol/L SEN,MCC950组加入1μg/ml LPS+10μmol/L MCC950,作用24 h。采用CCK-8法检测不同浓度SEN对BV2细胞活力的影响。采用Griess法测定上清液一氧化氮(NO)释放量;实时荧光定量PCR测定NLRP3、淋巴细胞凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、胱天蛋白酶-1(caspase-1)、白细胞介素(IL)-1β和IL-18 mRNA的表达水平;免疫荧光染色检测ASC、IL-1β、Nrf2和血红素加氧酶-1(HO-1)的表达水平;Western blotting检测NLRP3、caspase-1、ASC、IL-1β、IL-18、Nrf2、HO-1及核因子κB(NF-κB)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达水平。结果CCK-8法检测结果显示,2~20μmol/L SEN处理的BV2细胞活力与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,模型组BV2细胞活力明显下降(P<0.05);与模型组比较,4μmol/L SEN组BV2细胞活力明显恢复(P<0.05)。Griess法检测结果显示,与对照组比较,模型组细胞NO释放量明显增加(P<0.01);实时荧光定量PCR和Western blotting检测结果显示,与对照组比较,模型组细胞NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18 mRNA和蛋白表达水平均明显增高(P<0.05);免疫荧光染色结果显示,与对照组比较,模型组细胞iNOS、NF-κB蛋白表达水平增高,Nrf2和HO-1表达水平下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。与模型组比较,SEN组和MCC950组细胞NO释放量减少,NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA和蛋白表达水平降低,差异均有统计学意义(P<0.05);SEN组iNOS和NF-κB表达水平降低,免疫荧光染色显示Nrf2易位到核内,Nrf2和HO-1蛋白表达明显增多,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论SEN可缓解LPS诱导的小鼠小胶质细胞炎症反应,抑制NLRP3炎性小体的活化和表达,效果与炎性小体抑制剂MCC950相当;其机制可能与调控上游因子Nrf2和HO-1的表达有关。 展开更多

关键词 远志皂苷元 脂多糖 小胶质细胞 NLRP3炎性小体 炎症反应

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藁本内酯通过AIM2/caspase-1信号通路抑制炎症反应改善远端大脑中动脉闭塞小鼠髓鞘脱失

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作者 梁亚杰 刘健 +7 位作者 陈莹 张紫薇 蒲萌 汤亿彬 张海飞 宋国斌 马存根 王青 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第5期851-860,共10页

目的探讨藁本内酯(ligustilide,LIG)通过AIM2/caspase-1信号通路抑制小鼠远端大脑中动脉闭塞(distal middle cerebral artery occlusion,dMCAO)模型的炎症反应而改善髓鞘脱失的机制研究。方法将30只C57BL/6N雄性小鼠随机分为3组:假手术... 目的探讨藁本内酯(ligustilide,LIG)通过AIM2/caspase-1信号通路抑制小鼠远端大脑中动脉闭塞(distal middle cerebral artery occlusion,dMCAO)模型的炎症反应而改善髓鞘脱失的机制研究。方法将30只C57BL/6N雄性小鼠随机分为3组:假手术组(Sham组,n=10)、模型组(dMCAO组,n=10)和治疗组(LIG组,n=10)。dMCAO组和LIG组通过电凝法复制dMCAO小鼠模型,小鼠在清醒后进行Longa评分,评分2~3分为造模成功,激光散斑血流成像系统监测小鼠dMCAO术后大脑血流改变状况;造模1 h后LIG组腹腔注射LIG(30 mg·kg^(-1)·d^(-1)),Sham组和dMCAO组注射等量生理盐水,累计1周至实验结束。TTC染色观察小鼠大脑的损伤情况;采用疲劳转棒实验、旷场实验评价小鼠的运动功能以及焦虑程度;后取小鼠脑组织进行黑金染色比较各组髓鞘变化情况;采用免疫荧光染色检测各组小鼠脑内CC区、CPU区和CX区的MBP、IBA1、GFAP的平均荧光强度;采用ELISA法检测小鼠脑组织蛋白中TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17A和BDNF的含量;采用Western blot法检测各组AIM2、caspase-1、ASC的蛋白表达水平。结果与dMCAO组比较,LIG组小鼠梗死面积减少,行为学明显改善,且髓鞘脱失减少。脑组织中CC区、CPU区和CX区中MBP蛋白表达水平升高(P<0.05);CX区的IBA1的蛋白表达水平降低(P<0.01),CC区、CPU区和CX区中GFAP的表达水平升高(P<0.01)。ELISA结果显示,用药后TNF-α(P<0.01)、IL-6(P<0.01)、IL-1β(P<0.05)、IL-17A(P<0.01)水平明显降低,BDNF的表达水平增高(P<0.05),且用药后小鼠脑内AIM2、caspase-1、ASC的蛋白表达水平降低(P<0.01)。结论LIG对dMCAO小鼠模型的髓鞘脱失具有保护作用,其机制可能与抑制AIM2/caspase-1信号通路而抑制了炎症反应、促进星性胶质细胞表达BDNF有关。 展开更多

关键词 藁本内酯 脱髓鞘 炎性反应 dMCAO 小胶质细胞 AIM2/caspase-1信号通路

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法舒地尔通过抑制NogoA/NgR信号通路减轻H_(2)O_(2)诱导的SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞凋亡并增强突触可塑性 被引量：1

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作者 郭敏芳 张慧宇 +7 位作者 于婧文 章培军 王玉银 魏文悦 宋丽娟 柴智 尉杰忠 马存根 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第7期625-631,共7页

目的探讨法舒地尔(Fasudil)对H(2)O_(2)诱导的SY5Y人神经母细胞瘤细胞凋亡和突触可塑性的影响及其机制。方法细胞分为PBS对照组、250μmol/L H(2)O_(2)处理组和250μmol/L H(2)O_(2)联合15μg/mL Fasudil处理组。噻唑蓝(MTT)法检测细胞... 目的探讨法舒地尔(Fasudil)对H(2)O_(2)诱导的SY5Y人神经母细胞瘤细胞凋亡和突触可塑性的影响及其机制。方法细胞分为PBS对照组、250μmol/L H(2)O_(2)处理组和250μmol/L H(2)O_(2)联合15μg/mL Fasudil处理组。噻唑蓝(MTT)法检测细胞活性,原位末端转移酶标记技术(TUNEL)检测细胞凋亡,免疫荧光细胞化学染色检测神经突生长抑制因子A(NogoA)、NogoA受体(NgR)和突触小泡蛋白(Syn)的表达,Western blot法检测NogoA、NgR、p75神经营养因子受体(p75NTR)和含富含亮氨酸重复序列免疫球蛋白结构域的Nogo相互作用蛋白1(LINGO-1)、Syn和突触后致密区蛋白95(PSD-95)的表达。结果与PBS组比较,H(2)O_(2)组细胞活性降低,细胞凋亡率升高,Fasudil处理可显著提高细胞活性,降低细胞凋亡率。与H(2)O_(2)模型组比较,Fasudil处理能使Syn和PSD-95的表达增加。与PBS组比较,H(2)O_(2)组NogoA及其受体复合物NgR/p75NTR/LINGO-1的表达明显增加,而Fasudil处理可以抑制NogoA及其受体复合物NgR/p75NTR/LINGO-1的表达。结论Fasudil可能通过抑制NogoA/NgR信号通路的激活,从而减轻H(2)O_(2)诱导的SH-SY5Y细胞凋亡以及增强突触的可塑性。 展开更多

关键词 法舒地尔(Fasudil) 神经突生长抑制因子A(NogoA) Nogo受体(NgR) 细胞凋亡 突触可塑性

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敲低ROCK2基因通过促进线粒体融合并抑制其分裂改善AD小鼠认知功能及减轻神经细胞凋亡

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作者 郭敏芳 张慧宇 +7 位作者 章培军 于婧文 孟涛 李苏垚 宋丽娟 柴智 尉杰忠 马存根 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第8期701-707,共7页

目的 探讨敲低Rho相关螺旋卷曲激酶2(ROCK2)基因对淀粉样前体蛋白/早老素1(APP/PS1)双转基因小鼠认知功能的影响及其机制。方法 APP/PS1双转基因小鼠随机分为AD模型组(AD组)、 ROCK2基因敲低组(shROCK2组)、 ROCK2基因敲低对照组(shNC... 目的 探讨敲低Rho相关螺旋卷曲激酶2(ROCK2)基因对淀粉样前体蛋白/早老素1(APP/PS1)双转基因小鼠认知功能的影响及其机制。方法 APP/PS1双转基因小鼠随机分为AD模型组(AD组)、 ROCK2基因敲低组(shROCK2组)、 ROCK2基因敲低对照组(shNC组),同龄野生型C57BL/6小鼠作为野生型对照(WT组)。Morris水迷宫和Y迷宫实验测试小鼠认知功能,尼氏染色检测神经元形态,免疫荧光组织化学染色检测磷酸化动力蛋白相关蛋白1(p-Drp1)和线粒体融合蛋白1(Mfn1)的表达,Western blot法检测海马组织ROCK2、裂解型胱天蛋白酶3(c-caspase-3)、 B细胞淋巴瘤因子2(Bcl2)、 Bcl2相关蛋白X(BAX)、 p-Drp1、线粒体分裂蛋白1(Fis1)、视神经萎缩因子1(OPA1)、 Mfn1和Mfn2的蛋白表达。结果 与AD组小鼠相比,shROCK2组小鼠ROCK2表达明显减少;其认知功能明显改善,海马CA3和DG区神经元数量增加,尼氏体染色深;c-caspase-3和BAX表达降低,同时Bcl2表达升高;线粒体分裂相关蛋白p-Drp1和Fis1的表达减少,而线粒体融合相关蛋白OPA1、 Mfn1和Mfn2的表达增加。结论 敲低ROCK2可以显著改善APP/PS1小鼠的认知功能,并抑制神经细胞凋亡,其机制可能与促进线粒体融合并抑制其分裂有关。 展开更多

关键词 阿尔茨海默病 淀粉样前体蛋白/早老素1(APP/PS1)小鼠 Rho相关螺旋卷曲激酶2(ROCK2) 认知障碍 凋亡 线粒体动力学

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基于齿状回神经元树突棘形态探讨ROCK2敲减改善APP/PS1小鼠认知功能的作用机制 被引量：1

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作者 刘晓琴 郭敏芳 +6 位作者 谷青芳 李艳花 李红霞 魏文悦 张海飞 尉杰忠 马存根 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期55-65,共11页

目的:观察海马区敲减Rho相关激酶2(ROCK2)对阿尔茨海默病模型APPswe/PS1dE9(APP/PS1)转基因小鼠的干预效果,并探索其对海马齿状回区神经元树突棘形态的影响及潜在机制。方法:选用雄性8月龄的C57BL/6及APP/PS1小鼠,随机分为4组,分别为野... 目的:观察海马区敲减Rho相关激酶2(ROCK2)对阿尔茨海默病模型APPswe/PS1dE9(APP/PS1)转基因小鼠的干预效果,并探索其对海马齿状回区神经元树突棘形态的影响及潜在机制。方法:选用雄性8月龄的C57BL/6及APP/PS1小鼠,随机分为4组,分别为野生型(WT)组(8只)、APP/PS1小鼠生理盐水(NS)组(8只)、APP/PS1小鼠敲减对照(shRNA)组(12只)和APP/PS1小鼠ROCK2敲减(shROCK2)组(12只)。通过腺相关病毒共转染shRNA的方法,下调APP/PS1转基因小鼠双侧海马区神经元ROCK2蛋白表达,实现海马区局部神经元ROCK2敲减。利用水迷宫和Y迷宫实验检测小鼠的认知功能;免疫荧光染色和Western blot检测AD相关病理改变;激光共聚焦和Imairs软件观察并分析海马齿状回区神经元的树突棘形态变化;Western blot检测海马组织中突触相关蛋白的表达水平。结果:水迷宫实验中,与WT组的小鼠相比,NS和shRNA组小鼠到达平台的时间、到达平台的距离及第一次进入平台所在象限的时间均显著增加(P<0.05或P<0.01);敲减ROCK2可以显著降低APP/PS1小鼠到达平台的时间和距离及第一次进入平台象限的时间(P<0.05)。Y迷宫实验中,敲减ROCK2使APP/PS1小鼠在新异臂的时间占总时间的比例和自发交替率显著增加(P<0.01或P<0.05)。敲减ROCK2显著降低了APP/PS1小鼠脑组织中β-淀粉样蛋白和磷酸化τ蛋白水平(P<0.05或P<0.01)。shROCK2组小鼠海马齿状回神经元树突棘的长度和树突棘颈的平均长度较shRNA组显著增加(P<0.01),颈的平均直径显著减小(P<0.05)。与WT组相比,NC组及shRNA组小鼠海马区突触结合蛋白1(Syt1)、囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)及突触后致密蛋白95(PSD95)的含量显著下调(P<0.01或P<0.05),shROCK2小鼠海马区的Syt1、VGLUT1和PSD95蛋白表达显著高于shRNA小鼠(P<0.05或P<0.01)。结论:海马齿状回区神经元ROCK2敲减可以显著改善APP/PS1小鼠的认知功能,调控海马齿状回区树突棘的形态,并有效抑制APP/PS1小鼠海马区兴奋性突触数量的减少。 展开更多

关键词 Rho相关激酶2 树突棘 突触 APP/PS1小鼠 阿尔茨海默病

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法舒地尔通过抑制NLRP3炎症小体激活抑制Aβ_(1-42)诱导的小胶质细胞炎症反应

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作者 郭敏芳 章培军 +8 位作者 于婧文 孟涛 李艳花 李娜 李梦迪 李玉璐 宋丽娟 尉杰忠 马存根 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第9期1833-1837,共5页

目的:基于NLRP3炎症小体探讨法舒地尔减轻Aβ_(1-42)诱导的BV2小胶质细胞损伤的机制。方法:BV2细胞分为:正常对照组、Aβ刺激组、Aβ+法舒地尔联合干预组、Aβ+MCC950(NLRP3抑制剂)联合干预组。显微镜下观察细胞形态;CCK8测定细胞活性;G... 目的:基于NLRP3炎症小体探讨法舒地尔减轻Aβ_(1-42)诱导的BV2小胶质细胞损伤的机制。方法:BV2细胞分为:正常对照组、Aβ刺激组、Aβ+法舒地尔联合干预组、Aβ+MCC950(NLRP3抑制剂)联合干预组。显微镜下观察细胞形态;CCK8测定细胞活性;Griess测定NO释放量;免疫荧光染色检测NLRP3、caspase 1和IL-18表达;Western blot检测NLRP3、ASC、caspase 1、IL-1β和IL-18表达。结果:与正常对照组比较,Aβ_(1-42)刺激组BV2细胞激活,呈阿米巴样形态,活性下降,NO释放量增加,NLRP3、ASC、caspase 1、IL-1β和IL-18表达增加。法舒地尔干预和MCC950干预均可改善Aβ_(1-42)诱导的BV2细胞损伤,使细胞形态趋于正常,细胞活性有所增加,NO释放量降低,同时下调NLRP3、ASC、caspase 1、IL-1β和IL-18表达,两组间差异无统计学意义。结论:法舒地尔可能通过抑制NLRP3炎症小体激活减轻Aβ_(1-42)诱导的BV2细胞损伤和炎症反应。 展开更多

关键词 法舒地尔 小胶质细胞 NLRP3炎症小体 炎症反应

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代谢因素影响小胶质细胞极化在阿尔茨海默病中的作用及机制 被引量：3

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作者 吴艺舸 宋丽娟 +3 位作者 丁智斌 郭敏芳 尉杰忠 马存根 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第2期414-420,共7页

小胶质细胞作为中枢神经系统中固有的免疫细胞,其极化方向对阿尔茨海默病等神经变性疾病具有重要作用。在既往研究中,简单地将小胶质细胞极化分为M1和M2。然而,近年研究显示,这样的分类难以全面描述其极化后的功能及作用。随着对免疫代... 小胶质细胞作为中枢神经系统中固有的免疫细胞,其极化方向对阿尔茨海默病等神经变性疾病具有重要作用。在既往研究中,简单地将小胶质细胞极化分为M1和M2。然而,近年研究显示,这样的分类难以全面描述其极化后的功能及作用。随着对免疫代谢研究的深入,发现代谢途径和代谢产物的变化对小胶质细胞的极化方向具有关键作用。本文对近年研究代谢因素作为小胶质细胞功能调节因子的文献进行复习,探讨靶向调控代谢途径和代谢产物影响小胶质细胞的极化方向,以期为治疗阿尔茨海默病等神经变性疾病提供理论与实验基础。 展开更多

关键词 小胶质细胞 免疫代谢 阿尔茨海默病 神经变性疾病 极化

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黄芪甲苷通过调控线粒体功能抑制H_(2)O_(2)诱导的SH-SY5Y细胞凋亡 被引量：13

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作者 于婧文 郭敏芳 +6 位作者 李苏垚 孟涛 张海飞 杨德斌 宋丽娟 马存根 尉杰忠 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第9期1553-1560,共8页

目的:探讨黄芪甲苷(astragaloside Ⅳ,AST Ⅳ)对由氧化应激损伤引起的线粒体功能障碍以及细胞凋亡的作用及机制。方法:体外培养人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞,用过氧化氢(hydrogen peroxide,HO)诱导建立氧化应激模型,分为PBS组、模型组(HO... 目的:探讨黄芪甲苷(astragaloside Ⅳ,AST Ⅳ)对由氧化应激损伤引起的线粒体功能障碍以及细胞凋亡的作用及机制。方法:体外培养人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞,用过氧化氢(hydrogen peroxide,HO)诱导建立氧化应激模型,分为PBS组、模型组(HO组)和HO+AST Ⅳ组。应用ATP检测试剂盒检测细胞内ATP水平;用线粒体膜电位检测试剂盒JC-1检测细胞线粒体膜电位变化;应用Western blot法检测线粒体呼吸链上的complex Ⅰ~Ⅴ,分别为NADH:泛醌氧化还原酶亚基B8(NADH:ubiquinone oxidoreductase subunit B8,NDUFB8;complex Ⅰ)、琥珀酸脱氢酶B(succinate dehydrogenase B,SDHB;complex Ⅱ)、泛醇-细胞色素C还原酶核心蛋白2(ubiquinol-cytochrome C reductase core protein 2,UQCRC2;complex Ⅲ)、细胞色素C氧化酶Ⅰ(mitochondrially encoded cytochrome C oxidase Ⅰ,MTCO1;complex Ⅳ)和ATP合酶F1亚基α(ATP synthase F1 subunit alpha,ATP5A;complex Ⅴ),检测线粒体动力学分裂蛋白——磷酸化发动蛋白相关蛋白1(phosporylated dynamin-related protein 1,p-Drp1)和线粒体分裂蛋白1(mitochondrial fission protein 1,Fis1),以及融合蛋白——线粒体融合蛋白1(mitofusin 1,Mfn1)、Mfn2和视神经萎缩症蛋白1(optic atrophy protein 1,OPA1),检测凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax和cleaved caspase-3;采用免疫荧光染色法检测NDUFB8和MTCO1表达;采用TUNEL染色检测细胞凋亡。结果:在200μmol/L H_(2)O_(2)诱导的SY5Y细胞氧化应激模型中,线粒体膜电位(P<0.01)和ATP水平(P<0.05)显著下调,呼吸链氧化磷酸化过程中NDUFB8、SDHB、ATP5A和MTCO1的表达均显著减少(P<0.05或P<0.01),线粒体分裂蛋白Fis1(P<0.05)和p-Drp1(P<0.01)蛋白水平显著升高,融合蛋白Mfn1、Mfn2和OPA1表达则显著降低(P<0.05或P<0.01),促凋亡蛋白Bax和cleaved caspase-3蛋白水平显著升高(P<0.01),抗凋亡蛋白Bcl-2表达量显著降低(P<0.01)。AST Ⅳ能够显著提高细胞线粒体膜电位(P<0.01)和ATP水平(P<0.01),显著促进呼吸链氧化磷酸化过程中NDUFB8、SDHB、MTCO1、ATP5A及UQCRC2的表达(P<0.05或P<0.01),显著降低p-Drp1和Fis1蛋白水平(P<0.01),显著增加OPA1、Mfn1和Mfn2的表达(P<0.05或P<0.01),显著增加Bcl-2表达(P<0.05),显著降低Bax和cleaved caspase-3蛋白水平(P<0.01)。结论:AST Ⅳ能够保护神经元,其可能的机制是通过改善线粒体功能,调控线粒体动力学分裂/融合平衡,从而减轻氧化应激损伤导致的神经元凋亡。 展开更多

关键词 黄芪甲苷 氧化应激 线粒体 SH-SY5Y细胞

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黄芪甲苷通过影响NogoA/NgR和cAMP/PKA通路改善APP/PS1转基因小鼠认知功能 被引量：6

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作者 于婧文 郭敏芳 +6 位作者 李梦迪 李娜 孟涛 张海飞 宋丽娟 马存根 尉杰忠 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第7期1188-1198,共11页

目的:观察黄芪甲苷(astragaloside Ⅳ, AST Ⅳ)对阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)模型小鼠认知功能障碍和病理改变的影响,并探讨可能的调控机制。方法:将APP/PS1转基因(APPswe/PSEN1d E9)小鼠随机分为AD+AST Ⅳ组和AD组,并以C57BL/... 目的:观察黄芪甲苷(astragaloside Ⅳ, AST Ⅳ)对阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)模型小鼠认知功能障碍和病理改变的影响,并探讨可能的调控机制。方法:将APP/PS1转基因(APPswe/PSEN1d E9)小鼠随机分为AD+AST Ⅳ组和AD组,并以C57BL/6野生型(wild-type, WT)小鼠作为对照组(WT组),灌胃治疗两个月(n=8)。应用Morris水迷宫和Y迷宫实验评价小鼠空间认知功能(n=8),尼氏染色检测神经元数量与形态,免疫荧光染色观察神经元核抗原(neuronal nuclear antigen, NeuN)和β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)水平(n=4),Western blot法检测全脑组织中神经突生长抑制因子A(neurite outgrowth inhibitor A, NogoA)、Nogo-66受体(Nogo-66 receptor, NgR)、p75神经营养因子受体(p75 neurotrophin receptor, p75NTR)、含富亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样结构域蛋白1(leucine rich repeat and immunoglobin-like domain-containing protein-1, LINGO-1)、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)和蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)的表达(n=4)。结果:AST Ⅳ能够显著缓解APP/PS1小鼠的认知功能障碍,提高其学习、记忆和探索功能。与WT组相比,APP/PS1小鼠大脑皮质区和海马区Aβ沉积增加(P<0.01),尼氏小体丢失严重(P<0.05或P<0.01),神经元数量减少(P<0.05);而AST Ⅳ可以显著减少Aβ沉积(P<0.05),减少尼氏小体丢失(P<0.05),增加神经元数量(P<0.05)。与WT组相比,APP/PS1小鼠脑组织NogoA、NgR、p75NTR和LINGO-1表达显著增加(P<0.05或P<0.01),cAMP和PKA表达显著减少(P<0.05或P<0.01);而AST Ⅳ可以显著抑制NogoA、NgR、p75NTR和LINGO-1表达(P<0.05或P<0.01),增加cAMP和PKA表达(P<0.05)。结论:AST Ⅳ通过抑制NogoA及NgR/p75NTR/LINGO-1受体复合物的表达,并上调cAMP/PKA通路,减少APP/PS1小鼠脑组织中Aβ沉积,减轻神经元损伤,从而改善认知功能和缓解学习障碍。 展开更多

关键词 黄芪甲苷 阿尔茨海默病 NogoA/NgR信号通路 cAMP/PKA信号通路

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黄芪甲苷Ⅳ通过激活Nrf-2/HO-1信号通路抑制氧化应激介导的人SY5Y细胞凋亡 被引量：5

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作者 于婧文 郭敏芳 +6 位作者 杨鹏伟 李艳花 刘春云 宋丽娟 柴智 尉杰忠 马存根 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第11期979-985,共7页

目的探讨黄芪甲苷Ⅳ(AST4)对H_(2)O_(2)诱导的人SY5Y细胞氧化应激损伤以及细胞凋亡的保护作用及机制。方法体外培养SY5Y细胞,用H_(2)O_(2)诱导建立氧化应激模型,分为PBS组、H_(2)O_(2)模型组和ASTⅣ组。采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定... 目的探讨黄芪甲苷Ⅳ(AST4)对H_(2)O_(2)诱导的人SY5Y细胞氧化应激损伤以及细胞凋亡的保护作用及机制。方法体外培养SY5Y细胞,用H_(2)O_(2)诱导建立氧化应激模型,分为PBS组、H_(2)O_(2)模型组和ASTⅣ组。采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定细胞活力,原位末端转移酶标记技术(TUNEL)检测细胞凋亡。取各组细胞的上清液,比色法测定丙二醛(MAD)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)的含量。免疫荧光细胞化学染色法检测裂解型胱天蛋白酶3(c-caspase-3)和核因子E2相关因子(Nrf-2)的表达和分布。Western blot法检测细胞凋亡蛋白B淋巴细胞瘤因子2(Bcl2)、Bcl2相关X蛋白(BAX)和ccaspase,以及氧化应激信号通路Nrf-2在胞质内和细胞核内的表达及下游蛋白血红素加氧酶1(HO-1)的蛋白水平。结果AST4对处于氧化应激损伤状态下的SY5Y细胞具有保护作用,能够减少MAD含量,增加GSH和SOD的含量。AST4增加Bcl2表达,减少BAX表达,Bc12/BAX的比值与H_(2)O_(2)模型组相比显著升高,同时抑制c-caspase的表达。AST4促进Nrf-2核转位,增加下游抗氧化蛋白HO-1的表达。结论AST4可通过激活Nrf-2/HO-1信号通路,促进Nrf-2核转位,增加HO-1的表达,调节氧化/抗氧化平衡,提高机体抗氧化水平,保护细胞免受氧化损伤和减少细胞凋亡。 展开更多

关键词 黄芪甲苷Ⅳ(AST4) 核因子E2相关因子(Nrf-2) 血红素加氧酶1(HO-1) 氧化应激

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小胶质细胞吞噬在阿尔茨海默病不同阶段的作用及其机制 被引量：4

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作者 吴艺舸 王泽乾 +4 位作者 殷丽君 戴瑶瑶 黄建军 宋丽娟 马存根 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第4期735-742,共8页

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)作为一种以进行性认知功能障碍和行为损害为主要临床表现的进行性中枢神经系统(central nervous system,CNS)变性疾病,在老龄化加速的现代社会越来越受到重视[1-2]。AD的主要病理表现为β-淀粉样蛋白... 阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)作为一种以进行性认知功能障碍和行为损害为主要临床表现的进行性中枢神经系统(central nervous system,CNS)变性疾病,在老龄化加速的现代社会越来越受到重视[1-2]。AD的主要病理表现为β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)斑块的累积、tau蛋白神经原纤维缠结和系列神经炎症[3]。 展开更多

关键词 小胶质细胞 吞噬 阿尔茨海默病 Β-淀粉样蛋白

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淫羊藿总黄酮通过抑制小胶质细胞/巨噬细胞介导的氧化应激反应促进髓鞘再生 被引量：2

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作者 韩庆贤 丁智斌 +5 位作者 李晓慧 宋丽娟 王青 柴智 尉杰忠 马存根(指导) 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第4期405-409,共5页

目的:探讨淫羊藿总黄酮(TFE)通过抑制小胶质细胞氧化应激(OS)促进髓鞘再生的作用及机制。方法:BV2、原代小胶质细胞和骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)以1×106个/ml接种于6孔板,贴壁后加入LPS、TFE 37°C孵育24 h;C57BL/6小鼠用含0.2... 目的:探讨淫羊藿总黄酮(TFE)通过抑制小胶质细胞氧化应激(OS)促进髓鞘再生的作用及机制。方法:BV2、原代小胶质细胞和骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)以1×106个/ml接种于6孔板,贴壁后加入LPS、TFE 37°C孵育24 h;C57BL/6小鼠用含0.2%CPZ饲料喂养6周诱导脱髓鞘模型,4周末TFE治疗组小鼠腹腔注射TFE 2周。结果:TFE可浓度依赖性地清除氧自由基,降低NO、H2O2、MDA等氧化中间产物含量,上调抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px表达,激活Nrf2/HO-1信号通路,增强抗氧化能力,通过抑制OS上调少突胶质前体细胞CNPase表达,促进髓鞘再生。结论:TFE可通过抑制小胶质细胞OS激活Nrf2/HO-1信号通路,促进髓鞘再生。 展开更多

关键词 淫羊藿总黄酮 小胶质细胞/巨噬细胞 抗氧化 髓鞘再生 Nrf2/HO-1通路

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羟基法舒地尔对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠氧化应激的影响

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作者 褚果果 王婧 +8 位作者 鞠文媛 陈阳阳 李晓慧 张海飞 宋丽娟 黄建军 王青 肖保国(指导) 马存根(指导) 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第11期2241-2245,2250,共6页

目的:探究羟基法舒地尔(HF)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠氧化应激的影响及可能机制。方法:将BV2细胞随机分为正常对照组、LPS组和LPS+HF组。HF预处理2 h后给予LPS刺激24 h,收取细胞上清液。将16只C57BL/6小鼠随机平均分为EAE组... 目的:探究羟基法舒地尔(HF)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠氧化应激的影响及可能机制。方法:将BV2细胞随机分为正常对照组、LPS组和LPS+HF组。HF预处理2 h后给予LPS刺激24 h,收取细胞上清液。将16只C57BL/6小鼠随机平均分为EAE组和HF组。HF组小鼠于免疫后第3天起以HF腹腔注射干预,剂量40 mg/(kg·d)。EAE组小鼠注射等量生理盐水。从免疫当天开始,每隔1 d记录小鼠的临床评分。DPPH法和ABTS法检测不同浓度HF对自由基的清除作用。MTT法检测BV2细胞在不同浓度HF的干预下细胞活力的改变。HE和LFB染色检测脊髓炎症和髓鞘脱失。ELISA检测细胞上清液和小鼠脊髓中RNS、ROS、MDA、SOD、CAT和GSH-Px含量。免疫荧光染色和Western blot检测小鼠脊髓中Nrf2、HO-1表达。结果:HF在3.75~60μg/ml浓度范围内对DPPH和ABTS自由基几乎没有清除作用,在0~15μg/ml浓度范围内对BV2细胞活力没有影响,HF可抑制EAE小鼠的临床症状,改善脊髓炎症和髓鞘脱失,减少氧化产物ROS、RNS和MDA产生,增加抗氧化酶SOD、CAT和GSH-Px表达,同时促进小鼠脊髓Nrf2和HO-1表达。结论:HF抑制EAE小鼠的临床症状,减少中枢神经系统内炎症浸润和髓鞘脱失,其机制可能与HF激活Nrf2/HO-1信号通路,抑制EAE小鼠的氧化应激有关。 展开更多

关键词 羟基法舒地尔 实验性自身免疫性脑脊髓炎 氧化应激 Nrf2/HO-1信号通路

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