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孤啡肽受体激动剂调节腹侧被盖区CREB/BDNF抑制大鼠海洛因复吸
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作者 陈杉珊 赖苗军 +4 位作者 周漪颖 刘慧珍 王方敏 王雨婷 周文华 《中国药理学与毒理学杂志》 2025年第10期721-730,共10页
目的 探究孤啡肽受体(NOPR)激动剂Ro 64-6198对大鼠海洛因奖赏效应、奖赏动机和复吸行为的影响。方法 采用大鼠海洛因自身给药模型,进行海洛因奖赏效应、奖赏动机测试、线索诱导复吸、海洛因引燃诱导的复吸测试。成年雄性SD大鼠采用固... 目的 探究孤啡肽受体(NOPR)激动剂Ro 64-6198对大鼠海洛因奖赏效应、奖赏动机和复吸行为的影响。方法 采用大鼠海洛因自身给药模型,进行海洛因奖赏效应、奖赏动机测试、线索诱导复吸、海洛因引燃诱导的复吸测试。成年雄性SD大鼠采用固定比率1强化程序训练海洛因0.05 mg·kg^(-1)自身给药,建立稳定海洛因自身给药模型后,将大鼠随机分为溶剂组(1%DMSO,sc)和Ro 64-6198(0.3、1和3 mg·kg^(-1),sc)处理组,每组6只,分别sc给予相应药物,30 min后进行奖赏效应测试,恢复1 d训练后再次随机分组,在累进比率程序下进行奖赏动机测试,处理同奖赏效应测试。在完成奖赏效应和动机测试后,大鼠戒断14 d,并进行连续3 d消退训练。第31天进行条件性线索(CS)诱导的复吸测试,将大鼠随机分为溶剂组(1%DMSO,sc)、Ro 64-6198(0.3、1和3 mg·kg^(-1),sc)处理组,每组6只,测试前30 min sc给予溶剂或相应药物。第32天,大鼠随机分为溶剂组(1%DMSO,sc),海洛因引燃组,Ro 64-6198(0.3、1和3 mg·kg^(-1),sc)处理组,每组6只。除溶剂组外,各组在测试前10 min ip给予海洛因0.5 mg·kg^(-1),进行海洛因引燃诱导(0.5 mg·kg^(-1),ip)的复吸测试。在另一组CS诱导的复吸测试中,将大鼠随机分成溶剂组(1%DMSO,sc)和Ro 64-6198 1 mg·kg^(-1)单独处理组、SB-612111 1 mg·kg^(-1)单独处理组、Ro 64-6198和SB-612111联合处理组(各1 mg·kg^(-1),sc),每组6只,分别sc给予溶剂或相应药物,30 min后进行CS诱导的复吸测试。复吸测试结束后,取腹侧被盖区(VTA)组织,将组织分为空白组、溶剂组(1%DMSO,sc)和Ro 64-61981 mg·kg^(-1)处理组,每组3只,应用Western印迹法检测环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化水平和脑源性神经营养因子(BDNF)的表达水平。应用免疫荧光实验检测VTA中NOPR及磷酸化CREB(p-CREB)的定位与表达水平,分组及处理同Western印迹法实验。结果 急性给予Ro 64-6198 3 mg·kg^(-1)可降低海洛因摄入量及动机断点值,Ro 64-6198 0.3、1和3 mg·kg^(-1)能显著降低完成最后一针的有效鼻触数。在复吸行为测试中,Ro 64-6198 1和3 mg·kg^(-1)显著抑制CS和海洛因引燃诱导的复吸行为,Ro 64-61981 mg·kg^(-1)的抑制效应在联合给予NOPR 1 mg·kg^(-1)拮抗剂SB-612111后消失。Western印迹法结果显示,与溶剂组相比,Ro 64-6198 1 mg·kg^(-1)处理使线索暴露后VTA中p-CREB及BDNF蛋白表达水平显著升高。免疫荧光结果显示,与溶剂组相比,Ro 64-6198 1 mg·kg^(-1)处理使酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元中NOPR及p-CREB表达水平升高,而小清蛋白阳性γ-氨基丁酸能神经元中NOPR表达无显著变化。结论NOPR激动剂抑制海洛因奖赏效应、奖赏动机及由条件性线索或海洛因引燃所诱导的复吸行为。NOPR激活可能通过调节VTA的CREB/BDNF信号通路,介导海洛因复吸行为。 展开更多
关键词 孤啡肽受体 孤啡肽 阿片类药物 成瘾 复吸 脑源性神经营养因子
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