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二甲基甲酰胺对小鼠肝毒性及毒理学机制研究
1
作者 崔烨 王扬眉 +2 位作者 桑灵丽 何逍 肖静 《生态毒理学报》 北大核心 2025年第2期225-232,共8页
二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF)是一种广泛应用的化工原料,具有明确的肝脏毒性,但损伤机制不明。本研究通过雄性小鼠亚慢性经口暴露观察DMF对肝脏的影响及潜在机制。雄性ICR小鼠(48只)经适应性喂养后随机分组,DMF经口暴露28 d... 二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF)是一种广泛应用的化工原料,具有明确的肝脏毒性,但损伤机制不明。本研究通过雄性小鼠亚慢性经口暴露观察DMF对肝脏的影响及潜在机制。雄性ICR小鼠(48只)经适应性喂养后随机分组,DMF经口暴露28 d,浓度分别为0、350、700及1400 mg·kg^(-1);记录体质量及脏器系数,苏木精-伊红(hematoxylin-eosin staining,HE)和原位末端标记术(TdT-mediated-dUTP nick end labeling,TUNEL)法观察小鼠肝脏病理学改变;显色法检测丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)及碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)含量;实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)和蛋白免疫印迹法对Bcl-2同源结构域蛋白(bcl-2 homologous domain protein,Beclin1)、微管相关蛋白1轻链3B(microtubule-associated protein 1 light chain 3B,LC3B)、螯合体1(sequestosome 1,SQSTM1/P62)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)以及Bcl-2相关X蛋白(BCL2-associated X,Bax)基因和蛋白表达水平进行定量。结果表明DMF造成小鼠肝质量增加(P<0.05)及形态改变;与0 mg·kg^(-1)组相比,暴露组ALT、AST和ALP随暴露浓度增加而增高,在1400 mg·kg^(-1)组达到最高,表现出剂量-效应关系(P<0.05);同样,随着DMF剂量增加,Bax和P62的mRNA水平显著升高,而Bcl-2、Beclin1和LC3B的mRNA水平显著降低(P<0.05),Western blot也检测到了以上蛋白的水平改变。以上结果提示DMF可能通过抑制细胞自噬引起肝细胞凋亡造成小鼠肝损伤。 展开更多
关键词 二甲基甲酰胺 肝损伤 细胞凋亡 自噬
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内质网应激对微囊化HepG2细胞脂代谢影响及调控研究 被引量：2
2
作者 肖静 张英 +2 位作者 于玮婷 王为 马小军 《中国生物医学工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2013年第5期606-612,共7页
研究内质网应激发生对微囊化细胞脂代谢调节的影响,探讨内质网应激拮抗剂对微囊化细胞生长代谢调控的可行性。采用静电液滴法制备微囊化细胞,Real-time PCR法检测微囊化对葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和C/EBP同源蛋白(CHOP)表达影响;通过MT... 研究内质网应激发生对微囊化细胞脂代谢调节的影响,探讨内质网应激拮抗剂对微囊化细胞生长代谢调控的可行性。采用静电液滴法制备微囊化细胞,Real-time PCR法检测微囊化对葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和C/EBP同源蛋白(CHOP)表达影响;通过MTT法检测细胞活性,ELISA法检测白蛋白含量,乙烷-丙酮法抽提测定胞内总胆固醇和甘油三酯含量,并比较拮抗剂四苯基丁酸(4-PBA)干预后相关指标变化。结果显示,微囊细胞中内质网应激标识蛋白GRP78和CHOP表达量分别为同天数下平面细胞3.6倍和1.9倍(P<0.05),胞内总胆固醇(CHO)和甘油三酯(TG)含量分别为平面细胞1.7倍和3.2倍(P<0.05)。内质网应激拮抗剂4-PBA在1.0 mM可显著增加微囊化细胞活性。干预后GRP78和CHOP基因表达水平降低50%和30%(P<0.05),胞内CHO和TG含量降低30%和15%(P<0.05),并使白蛋白水平较对照组显著提高(P<0.05)。结果提示微囊内存在内质网应激,且与微囊细胞脂代谢失调有关;内质网应激拮抗剂能缓解微囊对细胞的以上作用。 展开更多
关键词 微囊化细胞 内质网应激 葡萄糖调节蛋白78 C EBP同源蛋白
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内质网应激在PFOS致大鼠肝损伤中的作用 被引量：1
3
作者 肖静 毛伟明 +6 位作者 丁慧 丁晴 鹂璐 齐聪 徐仙 刘梦 包怡宁 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第2期380-386,共7页
通过全氟辛烷磺酸(PFOS)28 d大鼠经口染毒评价PFOS肝损伤效应,探讨内质网应激在PFOS毒效应中的作用。Wistar大鼠随机分组,分别以0 mg·kg^(-1)、5 mg·kg^(-1)和10 mg·kg^(-1)PFOS灌胃染毒28 d。HE染色观察大鼠肝脏形态改... 通过全氟辛烷磺酸(PFOS)28 d大鼠经口染毒评价PFOS肝损伤效应,探讨内质网应激在PFOS毒效应中的作用。Wistar大鼠随机分组,分别以0 mg·kg^(-1)、5 mg·kg^(-1)和10 mg·kg^(-1)PFOS灌胃染毒28 d。HE染色观察大鼠肝脏形态改变。ELISA法测定各组丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和淀粉酶(AMY)含量变化。紫外分光光度法测定肝组织匀浆中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性变化。RT-PCR检测肝脏内质网应激标志蛋白表达水平。结果表明,PFOS造成大鼠体重降低、肝重增高(P<0.05),组织切片显示肝细胞出现脂质沉积。PFOS不同剂量组大鼠ALT随暴露浓度增加,分别为(50.96±10.02)U·L^(-1)、(71.73±11.55)U·L^(-1),显著高于对照组(P<0.05),AST、ALP含量与对照组相比显著上升(P<0.05),高剂量组AMY水平为(833.46±63.05)U·L^(-1),与对照组相比显著降低(P<0.05)。GSH-Px和SOD水平随PFOS浓度增加出现了显著降低(P<0.05),而MDA水平显著升高(P<0.05)。内质网应激标志蛋白表达均较对照组显著上升(P<0.05)。以上结果说明PFOS可导致大鼠肝细胞损伤,其机制可能与内质网应激调控有关。 展开更多
关键词 全氟辛烷磺酸(PFOS) 大鼠 肝损伤 内质网应激
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孕哺期全氟辛烷磺酸暴露对子代大鼠糖代谢的影响 被引量：2
4
作者 肖静 连玉龙 +1 位作者 马颖 赵健亚 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2013年第5期678-686,共9页
探讨孕哺期全氟辛烷磺酸(PFOS)暴露对子代大鼠成年后糖代谢稳态的影响。Wistar孕鼠随机分组,自孕0天(GD0)起分别以0 mg·kg-1(对照组)、4 mg·kg-1(低剂量组)和8 mg·kg-1(高剂量组)PFOS(以饲料中PFOS计)经口染毒至仔鼠出生... 探讨孕哺期全氟辛烷磺酸(PFOS)暴露对子代大鼠成年后糖代谢稳态的影响。Wistar孕鼠随机分组,自孕0天(GD0)起分别以0 mg·kg-1(对照组)、4 mg·kg-1(低剂量组)和8 mg·kg-1(高剂量组)PFOS(以饲料中PFOS计)经口染毒至仔鼠出生后21天(PND21)断乳为止。高效液相/质谱法检测PND1、PND21和PND42时仔鼠血清PFOS含量。检测仔鼠断乳后第8周和第18周时空腹血糖和胰岛素水平计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);比较仔鼠口服糖耐量及肝脏糖代谢关键酶表达水平改变。结果显示:发育期PFOS暴露导致仔鼠出现血清中PFOS蓄积,以PND21时浓度最高,在低剂量组和高剂量组中分别为(7.77±1.45)μg·mL-1和(5.09±0.57)μg·mL-1。与对照组相比,不同剂量组仔鼠在断乳前后均出现明显体重降低,并在成年后出现高胰岛素血症,但PFOS仅在雄性仔鼠中引起了血糖升高。18周龄时口服糖耐量结果显示,PFOS暴露使雄性仔鼠在该阶段出现糖耐量受损,同时造成过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子(PGC-1)、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)表达水平的显著增高以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6P)表达水平的显著降低。以上结果说明PFOS孕哺期暴露可引起子代成年后糖代谢失调,有增加糖尿病患病风险可能。 展开更多
关键词 全氟辛烷磺酸(PFOS) 糖代谢 发育毒性
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PFOS致大鼠肝毒性及其作用机制研究 被引量：3
5
作者 张宵月 肖静 +4 位作者 徐苗苗 彭美娟 朱晓凡 高尚 张桃娜 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第6期226-233,共8页
通过全氟辛烷磺酸(perfluomoctane sultanate,PFOS)大鼠灌胃染毒实验评价PFOS对肝功能的影响,探讨PFOS肝毒性反应的潜在机制与可能途径。将Sprague Dawley (SD)雄性大鼠随机分为3组,分别以0 mg·kg^(-1)、5 mg·kg^(-1)和10 mg&... 通过全氟辛烷磺酸(perfluomoctane sultanate,PFOS)大鼠灌胃染毒实验评价PFOS对肝功能的影响,探讨PFOS肝毒性反应的潜在机制与可能途径。将Sprague Dawley (SD)雄性大鼠随机分为3组,分别以0 mg·kg^(-1)、5 mg·kg^(-1)和10 mg·kg^(-1)PFOS灌胃染毒28 d。以HE和油红染色法观察大鼠肝脏形态改变。ELISA法测定各组谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)含量变化。化学比色法测定肝匀浆脂代谢水平和氧化产物含量。RT-PCR法检测肝脏内氧化应激以及脂代谢相关基因表达水平。结果表明,PFOS暴露大鼠体重显著降低而肝脏系数显著增加(P<0.05),与对照组相比PFOS组血清肝功能酶均出现随PFOS浓度增加而升高(P<0.05)。同时大鼠肝脏谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-px)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平在高剂量组显著升高(P<0.05),超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)含量先显著升高(P<0.05)后显著降低(P<0.05)。且肝脏中脂代谢水平也随PFOS浓度的增加而出现显著改变(P<0.05)。PFOS组基因表达均较对照组显著上升(P<0.05)。以上结果说明PFOS具有明显的肝毒性作用,可影响肝脂代谢水平,这可能与PFOS引起的氧化应激所导致的损伤有关。 展开更多
关键词 PFOS 雄性大鼠 肝损伤 氧化应激
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表面等离子共振技术结合滚环扩增法检测丙型肝炎病毒
6
作者 季明辉 胡贵方 +13 位作者 郑义 顾大勇 龙军 鲁卫平 何建安 谈书勤 史蕾 刘春晓 赵纯中 徐云庆 徐华 欧青叶 孙秋香 滕娟 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2012年第6期693-698,705,共7页
目的研究滚环扩增(RCA)技术结合特异性表面等离子共振(SPR)金膜芯片检测丙型肝炎病毒(HCV)的方法。方法根据丙型肝炎x-tail区域的特异检测序列,设计并合成针对RCA法检测HCV的探针和引物,分成3组(实验组、阴性样品组和阳性样品组)进行RC... 目的研究滚环扩增(RCA)技术结合特异性表面等离子共振(SPR)金膜芯片检测丙型肝炎病毒(HCV)的方法。方法根据丙型肝炎x-tail区域的特异检测序列,设计并合成针对RCA法检测HCV的探针和引物,分成3组(实验组、阴性样品组和阳性样品组)进行RCA实验,验证RCA法检测HCV的特异性。将模板浓度按10倍梯度稀释,评价SPR技术结合RCA法检测的检测限。在普通金膜芯片的基础上进行表面化学处理,形成高特异性核酸芯片,用抗蛋白实验验证芯片抗蛋白能力。采用双通道SPR仪对RCA反应及信号放大反应进行实时观测。运用SPR技术结合RCA法检测63例临床血液样品,并与Real-Time PCR法比较,评价其灵敏度和特异度。结果 SPR技术结合RCA法对HCV阳性标准品的最低检测浓度为1 pmol/L,低于Real-TimePCR法的检测限(0.1 nmol/L)。SPR芯片具备良好的抗蛋白质非特异性吸附能力。双通道SPR仪对RCA芯片系统的检测信噪比为100,实现了对HCV的检测。对临床样品的检测灵敏度为90.0%(27/30),特异度为84.8%(28/33)(χ2=8.10,P=0.004)。结论 SPR技术结合RCA法将生物传感技术及原位扩增技术相结合,实现了快速、非标记和实时检测HCV。 展开更多
关键词 表面等离子共振 丙型肝炎 滚环扩增
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TLR4/Akt相关分子在DMF暴露小鼠肝损伤中的作用
7
作者 桑灵丽 王扬眉 +1 位作者 李宏慧 肖静 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第4期386-394,共9页
二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF)可通过呼吸,皮肤及消化道等途径进入机体,经肝脏细胞色素P450家族成员2E1的代谢,生成活性代谢产物发挥多系统毒性。建立DMF暴露ICR小鼠模型,观察DMF对肝脏影响及潜在机制。80只雌雄各半ICR小鼠... 二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF)可通过呼吸,皮肤及消化道等途径进入机体,经肝脏细胞色素P450家族成员2E1的代谢,生成活性代谢产物发挥多系统毒性。建立DMF暴露ICR小鼠模型,观察DMF对肝脏影响及潜在机制。80只雌雄各半ICR小鼠适应性喂养后随机分为对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,分别以0、350、700和1400 mg·kg^(-1)·d^(-1)的DMF灌胃90 d。记录体质量,苏木精-伊红(HE)、油红O染色法观察小鼠肝脏病理学改变,化学比色法测量肝脏谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、总胆固醇(total cholesterol,TC)和甘油三酯(triglyceride,TG)含量变化。蛋白质免疫印迹法(Western blotting,WB)检测Toll样受体4(toll-like receptors 4,TLR4)、蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)活性。ELISA法检测小鼠肝脏中白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)、白介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性因子的水平。结果表明,高剂量组小鼠体质量从第5周开始显著降低,不同剂量组小鼠肝脏系数均显著增加(P<0.05),暴露组HE染色结果可见不同程度炎性损伤,油红O染色结果可见暴露组小鼠肝脏充斥着大量脂肪滴。和对照组相比,DMF引起肝脏ALT、AST和ALP含量显著上升(P<0.05),TG和TC的水平均在高剂量组出现显著增高。WB结果显示,TLR4水平及其下游分子Akt、NF-κB磷酸化活性显著增高(P<0.05)。ELISA结果显示,与对照组相比,暴露组小鼠IL-1、IL-6、TNF-α水平随着DMF暴露剂量的增加而显著增加(P<0.05)。以上结果表明,DMF亚慢性暴露通过诱导TLR4/Akt信号通路激活,影响肝脂代谢,促进NF-κB活化并介导免疫和炎症因子应答,诱导肝细胞凋亡,最终引起肝脏损伤。 展开更多
关键词 二甲基甲酰胺 ICR小鼠 肝损伤 TOLL样受体
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