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外力调控金属蛋白酶ADAMTS13构象和功能研究
1
作者 方金花 谷慧婷 +3 位作者 杨俊贤 方颖 吴建华 林蒋国 《医用生物力学》 CAS CSCD 北大核心 2024年第S01期94-94,共1页
目的金属蛋白酶ADAMTS13水解血管性血友病因子v WF减少血小板在血管受损处的过度聚集和血栓的形成。ADAMTS13存在多种构象态,但血流剪应力是否会介导ADAMTS13构象转换,其调控机制如何尚未清楚。方法利用流动腔技术对ADAMTS13施加不同的... 目的金属蛋白酶ADAMTS13水解血管性血友病因子v WF减少血小板在血管受损处的过度聚集和血栓的形成。ADAMTS13存在多种构象态,但血流剪应力是否会介导ADAMTS13构象转换,其调控机制如何尚未清楚。方法利用流动腔技术对ADAMTS13施加不同的作用力并利用原子力显微镜(AFM)扫描技术其进行扫描,分析其分子构象特征。利用AFM拉伸技术对ADAMTS13进行力学加载,分析ADAMTS13分子解折叠力、分子长度和内部结构域间分子键生存时间。利用拉伸分子动力学模拟技术分析ADAMTS13解折叠过程。结果高流体剪应力(100 dyn/cm^(2))作用显著增加ADAMTS13分子的纵横比,分子的“闭合”态和“中间”态比例下降,而“伸展”态比例增加。AFM拉伸实验显示ADAMTS13发生解折叠后分子长度增加量呈双峰分布(10.3 nm和25.9 nm),平均解折叠力约为40 p N。ADAMTS13分子内部结构域间的分子键生存时间随作用力的增加呈先增加后减少的“逆锁键”-“滑移键”转换趋势。拉伸分子动力学模拟结果显示外力作用下,exosite-4先解离,exosite-3后解离。结论本研究表明,高流体剪应力可伸展ADAMTS13分子构象。“逆锁键”-“滑移键”转换机制调控ADAMTS13分子的内部结构域间相互作用和解折叠。本研究为外力调控ADAMTS13构象和功能提供了新的见解。 展开更多
关键词 ADAMTS13 流体剪应力 血管性血友病因子 金属蛋白酶 血管受损 分子键 解折叠 双峰分布
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基于蛋白质组学和转录组学数据鉴定增生型糖尿病性视网膜病变的潜在生物标志物
2
作者 金叶安琪 刘俊滨 +8 位作者 方翔 吴冠蓉 朱昊贤 陈欣雨 刘梦雅 廖铄鑫 李方芳 张学礼 孟倩丽 《眼科新进展》 北大核心 2025年第8期622-628,共7页
目的 利用蛋白质组学和转录组学数据筛选增生型糖尿病性视网膜病变(PDR)的潜在生物标志物。方法 本研究蛋白质组学数据集(PXD046630)来自PDR患者的房水样本,两个转录组学数据集(GSE60436和GSE102485)来自PDR患者的纤维血管膜。差异表达... 目的 利用蛋白质组学和转录组学数据筛选增生型糖尿病性视网膜病变(PDR)的潜在生物标志物。方法 本研究蛋白质组学数据集(PXD046630)来自PDR患者的房水样本,两个转录组学数据集(GSE60436和GSE102485)来自PDR患者的纤维血管膜。差异表达基因(DEGs)通过R软件鉴定,特别是limma和edgeR包。通过蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)分析、GO富集分析和KEGG通路富集分析筛选PXD046630与GSE60436数据集的共同DEGs。通过受试者工作特征曲线对GSE102485数据集中的关键DEGs进行验证。利用qPCR方法对高糖、低氧条件下培养的人视网膜血管内皮细胞进行候选生物标志物mRNA的检测验证。结果 从PXD046630和GSE60436数据集中共筛选出59个共有DEGs和26个核心基因。KEGG分析显示,细胞外基质-受体相互作用、癌症中的蛋白聚糖、补体和凝血级联等6条通路在12个关键DEGs中富集。以AUC值大于0.900(CI≥95%)为标准将纤连蛋白1(FN1)、金属蛋白酶组织抑制剂3(TIMP3)、补体因子H(CFH)、核心蛋白聚糖和低密度脂蛋白受体相关蛋白2(LRP2)确定为PDR的潜在生物标志物。其中FN1、CFH和LRP2的mRNA表达水平在高糖、低氧培养的人视网膜血管内皮细胞中显著上调。结论 FN1、CFH和LRP2可能是PDR的潜在生物标志物。需要进一步的研究来探索它们在该疾病中的作用和治疗潜力。 展开更多
关键词 糖尿病性视网膜病变 蛋白质组学 转录组学 生物标志物
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背根神经节感觉神经元Dock4缺失上调Piezo1表达调控机械性瘙痒
3
作者 左诗雨 周子苏 +5 位作者 刘瑾鹍 何颖 王书航 谢彦 唐好 张晓龙 《中国疼痛医学杂志》 北大核心 2025年第8期582-592,共11页
目的:探究胞质分裂作用因子4(dedicator of cytokinesis 4,Dock4)在瘙痒中的作用及其潜在的调控机制。方法:通过鞘内注射AAV-Cre病毒实现条件性敲除背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)神经元中的Dock4。利用行为学测试观察敲除Dock4... 目的:探究胞质分裂作用因子4(dedicator of cytokinesis 4,Dock4)在瘙痒中的作用及其潜在的调控机制。方法:通过鞘内注射AAV-Cre病毒实现条件性敲除背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)神经元中的Dock4。利用行为学测试观察敲除Dock4后对小鼠机械性瘙痒、痒觉易化、组胺能化学性瘙痒和非组胺能化学性瘙痒的影响。通过蛋白免疫印迹(Western Blotting,WB)检测Dock4敲除后Piezo1蛋白在DRG中的表达变化。免疫荧光(immunofluorescence,IF)检测Dock4与Piezo1的共定位以及Dock4敲除后对Piezo1表达的影响。结果:敲除DRG神经元中的Dock4,DRG神经元中Piezo1的表达显著上调,且小鼠的机械性瘙痒行为明显增多。此外,Dock4的缺失对氯喹(chloroquine,CQ)引起的非组胺能化学性瘙痒具有一定的抑制作用,但不影响组胺(histamine,His)引起的组胺能化学性瘙痒及白细胞介素-31(interleukin-31,IL-31)引起的非组胺能化学性瘙痒。结论:缺失Dock4显著上调DRG神经元中Piezo1的表达,增强小鼠的机械性瘙痒。 展开更多
关键词 Dock4 机械性瘙痒 化学性瘙痒 Piezo1
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circMYO9A_006通过翻译蛋白MYO9A-208aa发挥抑制心肌细胞肥大的作用 被引量：1
4
作者 姜佳雪 苏金凤 +6 位作者 王娅 欧涛 李晖 徐金东 刘宇鹏 方咸宏 单志新 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第1期1-8,共8页
目的:研究环状RNA MYO9A_006(circMYO9A_006)对心肌细胞肥大表型的调控作用及可能机制。方法:利用腺病毒介导在乳小鼠心室肌细胞(NMVCs)中过表达circMYO9A_006,并以腺病毒介导过表达同样带有绿色荧光蛋白标签的空载体为对照,检测NMVCs... 目的:研究环状RNA MYO9A_006(circMYO9A_006)对心肌细胞肥大表型的调控作用及可能机制。方法:利用腺病毒介导在乳小鼠心室肌细胞(NMVCs)中过表达circMYO9A_006,并以腺病毒介导过表达同样带有绿色荧光蛋白标签的空载体为对照,检测NMVCs中心肌肥大相关蛋白β-肌球蛋白重链(β-MHC)、骨骼肌肌动蛋白α1(ACTA1)和心房钠尿肽(ANP)的表达。建立去氧肾上腺素(PE)诱导的乳大鼠心室肌细胞(NRVCs)肥大模型,通过鬼笔环肽染色检测过表达circMYO9A_006对NRVCs表面积的影响。双萤光素酶报告基因实验检测circMYO9A_006包含的潜在内部核糖体进入位点(IRES)的活性。通过Western blot实验检测circMYO9A_006翻译蛋白MYO9A-208aa及其在细胞内分布情况。分别制备circMYO9A_006-ORF(直接表达MYO9A-208aa)和circMYO9A_006-ATG-mut(不能表达MYO9A-208aa)重组病毒,以空载体病毒和circMYO9A_006重组病毒分别感染NRVCs,检测circMYO9A_006翻译蛋白MYO9A-208aa对心肌细胞肥大表型的特异调节作用。结果:利用腺病毒可在NMVCs中有效介导circMYO9A_006过表达。过表达circMYO9A_006可显著抑制NMVCs中心肌肥大相关蛋白的表达(P<0.01),并显著抑制PE诱导的NRVCs中心肌肥大相关蛋白的表达和细胞表面积的增加(P<0.05)。双萤光素酶报告基因实验结果提示,circMYO9A_006包含的2个IRES均具有活性。Western blot检测结果显示,在NRVCs中过表达circMYO9A_006可翻译预期大小为28 kD的MYO9A-208aa蛋白,并主要分布于细胞质中。过表达MYO9A-208aa和circMYO9A_006可一致地抑制NRVCs心肌肥大相关蛋白表达(P<0.01),并可逆转PE诱导的NRVCs肥大反应(P<0.05);而过表达circMYO9A_006-ATG-mut没有抑制NRVCs肥大的作用。结论:circMYO9A_006通过翻译蛋白MYO9A-208aa发挥抑制心肌细胞肥大的作用。 展开更多
关键词 心肌肥大 环状RNA MYO9A_006 MYO9A-208aa蛋白 心肌细胞
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狭缝引导配体13′UTR通过miR-34a-5p/SIRT1轴调节内皮细胞表型 被引量：1
5
作者 欧涛 胡志琴 +5 位作者 高原 伍华燕 陈凯茵 徐金东 方咸宏 单志新 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期362-372,共11页
在高等生物的进化过程中,mRNA的3′非翻译区(3′untranslated region,3′UTR)序列显著增加,提示3′UTR在生物功能调节中可能发挥重要作用。我们发现狭缝引导配体1(slit guidance ligand 1,SLIT1)3′UTR在肥厚型心肌病(HCM)患者心肌中水... 在高等生物的进化过程中,mRNA的3′非翻译区(3′untranslated region,3′UTR)序列显著增加,提示3′UTR在生物功能调节中可能发挥重要作用。我们发现狭缝引导配体1(slit guidance ligand 1,SLIT1)3′UTR在肥厚型心肌病(HCM)患者心肌中水平降低,但其对肥厚心肌中血管功能调节的作用机制不清楚。利用腺病毒介导在主动脉内皮细胞(human aortic endothelial cells,HAECs)中过表达SLIT13′UTR,检测HAECs中一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthases,eNOS)和血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor,VEGFA)表达。分别采用划痕实验和基于Matrigel胶的管腔形成实验检测HAECs的迁移和成管腔能力。结果发现,过表达SLIT13′UTR会升高HAECs中p-eNOS、eNOS和VEGFA水平(P<0.01),并促进HAECs迁移和成管腔能力(P<0.01)。生物信息学预测提示,SLIT13′UTR上有多个微RNA(miRNA)的潜在结合位点,反义RNA纯化技术(RNA antisense purification,RAP)筛选和利用Ago2抗体进行RNA结合蛋白质免疫沉淀(RNA binding protein immunoprecipitation,RIP)结果显示,SLIT13′UTR与miR-34a-5p存在结合作用,而过表达SLIT13′UTR的HAECs中miR-34a-5p水平显著降低(P<0.05)。Western印迹结果证实,miR-34a-5p可逆转过表达SLIT13′UTR对去乙酰化酶SIRT1的上调作用(P<0.05)。在HAECs中转染miR-34a-5p和si-SIRT1,可一致地抑制过表达SLIT13′UTR引起的p-eNOS、eNOS和VEGFA增加(P<0.05,P<0.01),及促进HAECs迁移和成管腔的能力(P<0.01,P<0.001)。因此,SLIT13′UTR可以特异性吸附miR-34a-5p,通过miR-34a-5p/SIRT1轴发挥促进内皮细胞迁移和管腔生成的作用。 展开更多
关键词 狭缝引导配体1 3′非翻译区 血管内皮细胞 微RNA
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丙酮酸激酶同工酶M2介导长非编码RNA RP11-879F14.2发挥抑制心肌细胞肥大作用
6
作者 李艺 温艺红 +5 位作者 伍华燕 姜佳雪 欧涛 陈凯茵 刘宇鹏 单志新 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期544-553,共10页
越来越多的证据表明,长非编码RNA(lncRNA)在生物学功能调节中发挥着重要的作用。实时定量PCR(RT-qPCR)检测显示,与健康器官捐献者(n=23)相比,长非编码RNARP11-879F14.2在心力衰竭(heart failure,HF)患者(n=21)心肌中表达水平显著升高,... 越来越多的证据表明,长非编码RNA(lncRNA)在生物学功能调节中发挥着重要的作用。实时定量PCR(RT-qPCR)检测显示,与健康器官捐献者(n=23)相比,长非编码RNARP11-879F14.2在心力衰竭(heart failure,HF)患者(n=21)心肌中表达水平显著升高,但其在心肌肥厚调节中可能的作用和机制尚不清楚。利用腺病毒介导在乳小鼠心肌细胞(neonatal mouse ventricular cardiomyocytes,NMVCs)和乳大鼠心肌细胞(neonatal rat ventricular cardiomyocytes,NRVCs)中过表达RP11-879F14.2,检测对NMVCs中心肌肥厚相关基因,包括肌球蛋白重链(MYH7)、骨骼肌肌动蛋白(Acta1)以及心钠素(NPPA)表达的影响,结果显示,过表达RP11-879F14.2可显著抑制NMVCs和NRVCs中心肌肥厚相关基因表达。RT-qPCR和Western印迹结果证实,当过表达RP11-879F14.2时可显著促进NMVCs中丙酮酸激酶同工酶M2(PKM 2)表达。并且,过表达PKM 2和RP11-879F14.2可一致地抑制NMVCs和NRVCs中心肌肥厚相关基因表达和去氧肾上腺素(phenylephrine,PE)诱导NRVCs的表面积增加,而敲降PKM 2可逆转RP11-879F14.2对NMVCs中心肌肥厚相关基因表达的抑制作用。利用Seahorse 96XF细胞能量分析仪检测显示,过表达RP11-879F14.2和PKM 2可一致增加NMVCs中葡萄糖代谢水平,而沉默PKM 2对RP11-879F14.2上调NMVCs中糖酵解、三羧酸(TCA)循环和线粒体电子传递链(ETC)相关基因的表达有显著的抑制作用。因此,PKM 2介导RP11-879F14.2发挥抑制心肌细胞肥大的作用。 展开更多
关键词 心肌肥厚 心肌细胞 长非编码RNA 丙酮酸激酶同工酶M2
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血流环境中vWF-A1与NETs-DNA结合的拓扑结构与功能特征
7
作者 孙小夕 彭智童 +2 位作者 方金花 吴芝伟 林蔣国 《医用生物力学》 CAS CSCD 北大核心 2024年第S01期598-598,共1页
目的中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在炎症血栓的形成和发展中扮演着重要的角色。血管性血友病因子v WF与NETs中胞外DNA相互作用,进一步促进炎症血栓的发展。研究表明v WF通过其A1结构域与NETs中胞外DNA结合。v WF为力学响应分子,其功能受... 目的中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在炎症血栓的形成和发展中扮演着重要的角色。血管性血友病因子v WF与NETs中胞外DNA相互作用,进一步促进炎症血栓的发展。研究表明v WF通过其A1结构域与NETs中胞外DNA结合。v WF为力学响应分子,其功能受到流体剪应力的调控。血流环境中,v WF-A1与NETs中胞外DNA如何结合尚未完全清楚。方法应用原子力显微镜技术,扫描分析不同浓度v WF-A1与胞外DNA的结合特征和拓扑结构;使用流动腔技术,加载不同剪应力,测量在v WF-A1预处理,v WF-A1-DNA混合物预处理或DNA预处理中,人源血小板的黏附情况。结果随着v WF-A1浓度的增加,单条DNA上结合更多的v WF-A1,形成“珠串”型或“紧缩”型拓扑结构;DNA长度分析显示,v WF-A1的结合缩短了DNA长度。在流体剪应力环境中,DNA预处理组几乎未有血小板黏附,v WF-A1-DNA混合物预处理组黏附的血小板明显少于v WF-A1预处理组黏附的血小板,提示在流体动力学环境中,胞外DNA与血小板不发生相互作用,胞外DNA和血小板竞争性与v WF-A1结合。结论血管损伤炎症期间,血管内局部v WF-A1浓度增高利于其与胞外DNA结合,进而促进胞外DNA发挥免疫功能;同时,胞外DNA和血小板竞争性与v WF-A1结合,防止血管内血小板大量聚集形成血栓,维持止血与血栓形成之间的稳态。 展开更多
关键词 血小板黏附 流体剪应力 血管性血友病因子 血管内 血栓形成 血管损伤 结构与功能 结合特征
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糖尿病肾病小鼠中前纤维蛋白1的表达和免疫细胞浸润分析
8
作者 麦丽萍 黄桂萍 +3 位作者 邓春玉 郑丹琳 李晓红 何国东 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期484-492,共9页
目的:探讨前纤维蛋白1(profilin 1,PFN1)在糖尿病肾病小鼠中的表达及其与免疫细胞浸润的相关性。方法:利用糖尿病肾病患者肾组织芯片转录组表达数据分析PFN1的表达水平和免疫细胞浸润情况,并通过小鼠动物实验进行验证。将16只C57BL/6小... 目的:探讨前纤维蛋白1(profilin 1,PFN1)在糖尿病肾病小鼠中的表达及其与免疫细胞浸润的相关性。方法:利用糖尿病肾病患者肾组织芯片转录组表达数据分析PFN1的表达水平和免疫细胞浸润情况,并通过小鼠动物实验进行验证。将16只C57BL/6小鼠随机分为正常组和模型组,每组8只。模型组采用腹腔注射链脲佐菌素法建立糖尿病肾病小鼠模型,造模成功后检测小鼠肾组织中CD11b、F4/80、CC趋化因子受体4(CC chemo kine receptor 4,CCR4)、白细胞介素1受体I型(interleukin-1 receptor type I,IL-1R1)、B细胞淋巴瘤2(B-cell lympho ma-2,Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein,Bax)和胱天蛋白酶3(caspase-3)蛋白的表达水平。另外,在糖尿病肾病细胞模型中过表达PFN1,检测单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)和cas pase-3蛋白的表达情况。结果:糖尿病肾病患者肾组织芯片转录组表达数据集GSE30122中,PFN1基因表达量显著升高(P<0.01),且与巨噬细胞和T细胞有显著相关性。糖尿病肾病小鼠模型组肾脏组织可见明显病理改变,肾脏组织中PFN1表达量显著升高(P<0.01),免疫指标CD11b、F4/80、CCR4、IL-1R1和凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、cas pase-3表达升高(P<0.01)。过表达PFN1可促进MCP-1和caspase-3蛋白的表达。结论:糖尿病肾病小鼠肾组织中可见巨噬细胞和Th17免疫细胞浸润且PFN1表达上调,促进糖尿病肾病细胞凋亡。 展开更多
关键词 前纤维蛋白1 糖尿病肾病 细胞免疫浸润 细胞凋亡
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环状RNA MYO9A_043通过下调CPEB4表达发挥抑制小鼠心脏成纤维细胞纤维化表型的作用 被引量：2
9
作者 陈泽润 李艺 +7 位作者 梁俣 苏金凤 高原 欧涛 李晖 徐金东 方咸宏 单志新 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第7期1225-1232,共8页
目的:研究环状RNA MYO9A_043(circular RNA MY09A_043, circMY09A_043)对小鼠心肌纤维化的调控作用和机制。方法:利用重组腺病毒circMYO9A_043介导其在C57BL/6乳小鼠心脏成纤维细胞(mouse cardiac fibroblasts, mCFs)中过表达,通过RT-q... 目的:研究环状RNA MYO9A_043(circular RNA MY09A_043, circMY09A_043)对小鼠心肌纤维化的调控作用和机制。方法:利用重组腺病毒circMYO9A_043介导其在C57BL/6乳小鼠心脏成纤维细胞(mouse cardiac fibroblasts, mCFs)中过表达,通过RT-qPCR和Western blot实验检测纤维化相关基因Ⅰ型胶原α1链(collagen type Ⅰ alpha 1 chain, Col1a1)、Ⅲ型胶原α1链(collagen type Ⅲ alpha 1 chain, Col3a1)和平滑肌肌动蛋白α2(smooth muscle actin alpha 2, Acta2)的表达。利用划痕实验检测mCFs的迁移能力。利用RNA测序分析和RT-qPCR验证circMYO9A_043对mCFs中胞质多腺苷酸化元件结合蛋白4(cytoplasmic polyadenylation element binding protein 4,CPEB4)等基因的下调作用。利用腺病毒介导mCFs过表达CPEB4,检测CPEB4对纤维化相关基因表达的影响。通过RNA结合蛋白免疫沉淀(RNA binding protein immunoprecipitation, RIP)实验检测CPEB4与纤维化相关基因的结合作用。进一步通过放线菌素D处理实验,检测mCFs中CPEB4对Col1a1、Col3a1和Acta2 mRNA的稳定作用。结果:利用腺病毒可以有效介导circMYO9A_043在mCFs中过表达。circMYO9A_043可显著下调Col1a1、Col3a1和Acta2表达,抑制mCFs的迁移能力(P<0.05)。circMYO9A_043可显著降低mCFs中CPEB4的表达(P<0.01),过表达CPEB4可逆转circMYO9A_043对纤维化相关基因表达的抑制作用。RIP实验显示CPEB4与mCFs中纤维化相关基因的mRNA有显著结合作用(P<0.01),而放线菌素D处理实验结果显示CPEB4可显著增强上述基因mRNA的稳定性(P<0.05)。结论:circMYO9A_043通过下调CPEB4的表达而抑制mCFs纤维化表型。 展开更多
关键词 心肌纤维化 心脏成纤维细胞 环状RNA MYO9A_043 胞质多腺苷酸化元件结合蛋白4
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