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胺碘酮通过诱发免疫紊乱加剧小鼠肝毒性
被引量：
1
1
作者
高玉婷
毛大庆
+1 位作者
夏大胜
罗义
《生态毒理学报》
CAS
CSCD
北大核心
2024年第1期54-64,共11页
胺碘酮(amiodarone)是临床上广泛使用的第三类抗心律失常药物,临床研究已经发现长期服用胺碘酮会对人体造成副作用,包括肝毒性。鉴于人体与共生微生物形成了一个复杂的共生生态系统,口服胺碘酮对机体的影响,从药物吸收到直接或间接的药...
胺碘酮(amiodarone)是临床上广泛使用的第三类抗心律失常药物,临床研究已经发现长期服用胺碘酮会对人体造成副作用,包括肝毒性。鉴于人体与共生微生物形成了一个复杂的共生生态系统,口服胺碘酮对机体的影响,从药物吸收到直接或间接的药物作用,反映了药物与机体以及共生生态系统相互作用的结果。然而,胺碘酮对肝功能的影响及其潜在机制仍然知之甚少。本研究为探讨胺碘酮对肝脏的影响,建立了胺碘酮诱导小鼠模型,采用Lieber-Decarli液体饲料,分别设置200 mg·kg^(-1)的低剂量组和600 mg·kg^(-1)的高剂量组。研究发现胺碘酮处理28 d后,诱发小鼠肝脏转录谱发生改变,与对照组相比,胺碘酮处理组有1 634个差异基因表达显著变化,差异基因富集的KEGG信号通路包括PPAR信号通路、脂肪酸代谢信号通路、胆汁酸分泌、代谢外源物质的细胞色素P450信号通路等。此外,胺碘酮处理组肝脏结构和功能受到损伤,组织病理学分析显示肝脏出现微泡型脂肪肝,脂质新生相关的基因Acaca、Fasn和Srebf1表达上调。血清生化检测结果表明丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高,并有浓度依赖性。进一步研究发现胺碘酮引起小鼠肝脏免疫紊乱,促发Th17细胞和Th1细胞比例上调,相应的炎症因子TNF-α、TGF-β1、IL-17等也显著增加。胺碘酮也诱发脾脏Treg细胞比例下调,CD8阳性细胞比例上调。由此可知,胺碘酮可以诱导小鼠肝脏转录组发生改变,同时造成肝毒性,诱发小鼠自身免疫紊乱,进一步引发炎症反应。
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关键词
胺碘酮
小鼠肝脏
肝损伤
免疫紊乱
炎症因子
基因
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职称材料
降压药左旋氨氯地平胁迫下肺炎克雷伯菌产生多种抗生素耐药性的机制研究
2
作者
刘鑫鑫
房辉
+2 位作者
夏大胜
罗义
毛大庆
《生态毒理学报》
CAS
CSCD
北大核心
2024年第3期97-108,共12页
左旋氨氯地平(S-amlodipine,S-AM)是一种降压药,在高血压患者中被广泛使用,部分患者更是长期使用。然而,作为一种非抗生素药物,在其长期胁迫下,细菌是否会进化出抗生素抗性,我们对此一无所知。为了探讨S-AM暴露对细菌抗生素耐药性的影响...
左旋氨氯地平(S-amlodipine,S-AM)是一种降压药,在高血压患者中被广泛使用,部分患者更是长期使用。然而,作为一种非抗生素药物,在其长期胁迫下,细菌是否会进化出抗生素抗性,我们对此一无所知。为了探讨S-AM暴露对细菌抗生素耐药性的影响,本研究针对肠道固有的条件致病菌肺炎克雷伯菌进行了为期60 d的2 mg·L^(-1)S-AM胁迫下体外进化实验。通过抗生素敏感性测试确定了进化菌株对6种抗生素的耐药性;运用基因组测序技术、荧光定量PCR分析及生物信息学分析,深入探究了S-AM诱导细菌抗生素耐药性的机制。结果显示,在S-AM暴露下肺炎克雷伯菌的突变频率从10^(-7)增加到1.5×10^(-1);进化菌株的胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平显著提高;同时对多黏菌素、卡那霉素、氯霉素、红霉素和莫西沙星表现出更高的耐药性。基因组学分析结果显示,在进化菌株中发现了3个非同义单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)突变位点、1个同义SNP突变位点、2个基因间的SNP和1个基因间的插入位点。其中,突变的crrB基因协同crrA基因提高了进化菌株细胞膜脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)脂质A组分的修饰,增加了细菌细胞膜表面的正电荷并阻止多黏菌素与细胞相互作用,从而提高了肺炎克雷伯菌对多黏菌素的耐药性。荧光定量PCR的结果显示,S-AM暴露下双组分调节系统基因(如crrAB、phoPQ、pmrAB和pmrDFIK)、多药外排泵基因(如emrD和oqxAB)以及固有耐药基因(如aadA 2)的表达水平升高,这可能是导致细菌多种抗生素耐药性增加的原因。总之,我们的研究首次发现S-AM胁迫下肺炎克雷伯菌对多种抗生素产生耐药性,并阐明了潜在的分子机制,为长期用药患者的健康风险提出预警,并为进一步研究S-AM长期胁迫下的广泛肠道细菌耐药性奠定基础。
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关键词
左旋氨氯地平
肺炎克雷伯菌
抗生素耐药性
双组分调节系统
多药外排泵
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职称材料
题名
胺碘酮通过诱发免疫紊乱加剧小鼠肝毒性
被引量：
1
1
作者
高玉婷
毛大庆
夏大胜
罗义
机构
南开大学
环境科学与工程学院
南开大学
医学院
南开大学附属天津市第一中心医院
南京
大学
环境学院
出处
《生态毒理学报》
CAS
CSCD
北大核心
2024年第1期54-64,共11页
基金
国家自然科学基金重点项目(41831287)
国家自然科学基金面上项目(42077382)。
文摘
胺碘酮(amiodarone)是临床上广泛使用的第三类抗心律失常药物,临床研究已经发现长期服用胺碘酮会对人体造成副作用,包括肝毒性。鉴于人体与共生微生物形成了一个复杂的共生生态系统,口服胺碘酮对机体的影响,从药物吸收到直接或间接的药物作用,反映了药物与机体以及共生生态系统相互作用的结果。然而,胺碘酮对肝功能的影响及其潜在机制仍然知之甚少。本研究为探讨胺碘酮对肝脏的影响,建立了胺碘酮诱导小鼠模型,采用Lieber-Decarli液体饲料,分别设置200 mg·kg^(-1)的低剂量组和600 mg·kg^(-1)的高剂量组。研究发现胺碘酮处理28 d后,诱发小鼠肝脏转录谱发生改变,与对照组相比,胺碘酮处理组有1 634个差异基因表达显著变化,差异基因富集的KEGG信号通路包括PPAR信号通路、脂肪酸代谢信号通路、胆汁酸分泌、代谢外源物质的细胞色素P450信号通路等。此外,胺碘酮处理组肝脏结构和功能受到损伤,组织病理学分析显示肝脏出现微泡型脂肪肝,脂质新生相关的基因Acaca、Fasn和Srebf1表达上调。血清生化检测结果表明丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高,并有浓度依赖性。进一步研究发现胺碘酮引起小鼠肝脏免疫紊乱,促发Th17细胞和Th1细胞比例上调,相应的炎症因子TNF-α、TGF-β1、IL-17等也显著增加。胺碘酮也诱发脾脏Treg细胞比例下调,CD8阳性细胞比例上调。由此可知,胺碘酮可以诱导小鼠肝脏转录组发生改变,同时造成肝毒性,诱发小鼠自身免疫紊乱,进一步引发炎症反应。
关键词
胺碘酮
小鼠肝脏
肝损伤
免疫紊乱
炎症因子
基因
Keywords
amiodarone
mouse liver
liver injury
immune disturbance
inflammation
genes
分类号
X171.5 [环境科学与工程—环境科学]
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职称材料
题名
降压药左旋氨氯地平胁迫下肺炎克雷伯菌产生多种抗生素耐药性的机制研究
2
作者
刘鑫鑫
房辉
夏大胜
罗义
毛大庆
机构
南开大学
环境科学与工程学院
南开大学
医学院
南开大学附属天津市第一中心医院
南京
大学
环境学院
出处
《生态毒理学报》
CAS
CSCD
北大核心
2024年第3期97-108,共12页
基金
国家重点研发计划课题(2020YFC1806904)
国家自然科学基金面上项目(42077382,42377426)。
文摘
左旋氨氯地平(S-amlodipine,S-AM)是一种降压药,在高血压患者中被广泛使用,部分患者更是长期使用。然而,作为一种非抗生素药物,在其长期胁迫下,细菌是否会进化出抗生素抗性,我们对此一无所知。为了探讨S-AM暴露对细菌抗生素耐药性的影响,本研究针对肠道固有的条件致病菌肺炎克雷伯菌进行了为期60 d的2 mg·L^(-1)S-AM胁迫下体外进化实验。通过抗生素敏感性测试确定了进化菌株对6种抗生素的耐药性;运用基因组测序技术、荧光定量PCR分析及生物信息学分析,深入探究了S-AM诱导细菌抗生素耐药性的机制。结果显示,在S-AM暴露下肺炎克雷伯菌的突变频率从10^(-7)增加到1.5×10^(-1);进化菌株的胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平显著提高;同时对多黏菌素、卡那霉素、氯霉素、红霉素和莫西沙星表现出更高的耐药性。基因组学分析结果显示,在进化菌株中发现了3个非同义单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)突变位点、1个同义SNP突变位点、2个基因间的SNP和1个基因间的插入位点。其中,突变的crrB基因协同crrA基因提高了进化菌株细胞膜脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)脂质A组分的修饰,增加了细菌细胞膜表面的正电荷并阻止多黏菌素与细胞相互作用,从而提高了肺炎克雷伯菌对多黏菌素的耐药性。荧光定量PCR的结果显示,S-AM暴露下双组分调节系统基因(如crrAB、phoPQ、pmrAB和pmrDFIK)、多药外排泵基因(如emrD和oqxAB)以及固有耐药基因(如aadA 2)的表达水平升高,这可能是导致细菌多种抗生素耐药性增加的原因。总之,我们的研究首次发现S-AM胁迫下肺炎克雷伯菌对多种抗生素产生耐药性,并阐明了潜在的分子机制,为长期用药患者的健康风险提出预警,并为进一步研究S-AM长期胁迫下的广泛肠道细菌耐药性奠定基础。
关键词
左旋氨氯地平
肺炎克雷伯菌
抗生素耐药性
双组分调节系统
多药外排泵
Keywords
S-amlodipine
K.pneumoniae
antibiotic resistance
two-component regulatory system
multidrug e fflux pump
分类号
X171.5 [环境科学与工程—环境科学]
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职称材料
题名
作者
出处
发文年
被引量
操作
1
胺碘酮通过诱发免疫紊乱加剧小鼠肝毒性
高玉婷
毛大庆
夏大胜
罗义
《生态毒理学报》
CAS
CSCD
北大核心
2024
1
在线阅读
下载PDF
职称材料
2
降压药左旋氨氯地平胁迫下肺炎克雷伯菌产生多种抗生素耐药性的机制研究
刘鑫鑫
房辉
夏大胜
罗义
毛大庆
《生态毒理学报》
CAS
CSCD
北大核心
2024
0
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已选择
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