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Ern1调控肿瘤免疫原性机制的初步探索
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作者 李莫寒 夏琳 马瑜婷 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第5期897-904,共8页
目的:探讨内质网跨膜蛋白IRE1(由Ern1编码)对肿瘤细胞免疫原性和成瘤性的影响与机制。方法:挖掘肿瘤公共数据库中ERN1表达水平和患者生存的关联性。利用CRISPR-Cas9技术敲除小鼠肿瘤细胞系MCA205和TC-1的Ern1基因,借助CCK-8、流式细胞术... 目的:探讨内质网跨膜蛋白IRE1(由Ern1编码)对肿瘤细胞免疫原性和成瘤性的影响与机制。方法:挖掘肿瘤公共数据库中ERN1表达水平和患者生存的关联性。利用CRISPR-Cas9技术敲除小鼠肿瘤细胞系MCA205和TC-1的Ern1基因,借助CCK-8、流式细胞术、ELISA、荧光素酶报告系统、皮下植瘤、预免疫-再刺激等实验分析Ern1对肿瘤细胞体外增殖和体内成瘤能力、浸润肿瘤的免疫细胞比例、衣霉素诱导免疫原性细胞死亡和抗肿瘤效应T细胞活化的影响,比较Ern1^(-/-)肿瘤在正常小鼠和Ifnar^(-/-)小鼠体内生长速度的差异。结果:对多个癌种而言,肿瘤组织ERN1的表达水平与患者总生存时间呈负相关。虽然敲除Ern1不影响肿瘤细胞的体外增殖能力,但其在正常小鼠皮下的成瘤能力大幅降低,甚至会自发消退。与野生型相比,Ern1^(-/-)肿瘤内中性粒细胞显著增多,CD4^(+)T细胞浸润减少。衣霉素诱导内质网应激后,Ern1^(-/-)细胞死亡更多,虽然其HMGB1释放和钙网蛋白暴露有所减少,但IFN-α/β分泌增多,能更强地激活效应T细胞分泌IFN-γ。与正常小鼠相比,Ifnar^(-/-)免疫缺陷小鼠体内Ern1^(-/-)肿瘤生长速度显著加快。结论:Ern1缺失可促进内质网应激肿瘤细胞的Ⅰ型干扰素应答,增强其免疫原性,促进抗肿瘤T细胞分泌IFN-γ,阻碍肿瘤生长。 展开更多
关键词 未折叠蛋白反应 肿瘤免疫原性 干扰素 内质网应激
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产甲胎蛋白胃癌生物学特征及治疗策略的研究进展
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作者 刘雨清 马玲 束永前 《南京医科大学学报(自然科学版)》 北大核心 2025年第8期1202-1210,共9页
胃癌的全球发病率和死亡率始终维持在较高水平,中国因胃癌导致的疾病负担明显高于全球平均水平,死亡率在国内恶性肿瘤中排第3位。产甲胎蛋白胃癌(alpha⁃fetoprotein⁃producing gastric cancer,AFPGC)以血清甲胎蛋白(alpha⁃fetopro⁃tein,... 胃癌的全球发病率和死亡率始终维持在较高水平,中国因胃癌导致的疾病负担明显高于全球平均水平,死亡率在国内恶性肿瘤中排第3位。产甲胎蛋白胃癌(alpha⁃fetoprotein⁃producing gastric cancer,AFPGC)以血清甲胎蛋白(alpha⁃fetopro⁃tein,AFP)异常升高或肿瘤组织免疫组化AFP阳性为特征,占国内胃癌的2.3%~4.6%。AFPGC较一般胃癌更易发生远处转移尤其是肝转移,预后更差,当前尚无规范的治疗指南,主要依赖传统的胃癌治疗方法。已有一些研究正在探索这一类型恶性肿瘤与一般胃癌发生发展的差异,以及相关临床特征和治疗疗效。文章围绕国内外关于AFPGC生物学特性、临床病理特征及当前治疗探索的相关研究作一综述。 展开更多
关键词 产甲胎蛋白胃癌 临床病理特征 免疫治疗 抗血管治疗
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抗血管生成药物联合PD-1抑制剂及化疗对晚期鼻咽癌的疗效与安全性分析
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作者 高婧婧 宗丹 +2 位作者 徐婧姝 何依月 何侠 《南京医科大学学报(自然科学版)》 北大核心 2025年第7期963-972,共10页
目的:分析在程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂与化疗的基础上加入抗血管生成药物对非高发地区复发转移性鼻咽癌患者的近、远期疗效与安全性,以探索新的联合治疗方案。方法:对2019年1月—2024年12月在江苏... 目的:分析在程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂与化疗的基础上加入抗血管生成药物对非高发地区复发转移性鼻咽癌患者的近、远期疗效与安全性,以探索新的联合治疗方案。方法:对2019年1月—2024年12月在江苏省肿瘤医院经病理或影像学确认的171例复发或转移性鼻咽癌患者资料进行回顾性分析,其中接受抗血管生成药物联合PD-1抑制剂+化疗为联合治疗组,PD-1抑制剂+化疗为非联合治疗组。收集患者基本临床资料、客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、总生存期(overall survival,OS)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)以及治疗相关不良反应。卡方检验用于基线特征、近期疗效与不良反应发生率的组间比较,Kaplan-Meier法计算生存率,log-rank检验比较生存差异,多因素Cox回归分析PFS相关预后因素并绘制森林图。结果:全组中位随访时间为31.7(2.8~61.8)个月。联合治疗组的ORR(69.1%)显著优于非联合治疗组(49.5%)(P=0.011);联合治疗组的中位PFS为28.9个月,非联合治疗组为14.2个月(P=0.025);两组的OS差异无统计学意义(P=0.203)。亚组分析结果显示,联合治疗在年轻(≤50岁)、治疗前无贫血及肝转移、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)DNA阳性、既往未接受免疫治疗且治疗线数≥2的患者中具有更显著的生存优势(P <0.05)。另外,除皮疹和贫血外,两组的其他不良反应发生率无明显差异。结论:联合治疗在非高发区年轻、治疗前无贫血及肝转移、EBV-DNA阳性且一线化疗失败的复发转移性鼻咽癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和安全性。 展开更多
关键词 鼻咽癌 复发 转移 免疫检查点抑制剂 抗血管生成药物
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ATF6对骨肉瘤MCA205细胞免疫原性的调控作用及其机制的初步探索 被引量:1
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作者 黄恩厚 李莫寒 +2 位作者 李培培 夏琳 马瑜婷 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第8期714-723,共10页
目的:探讨活化转录因子6(ATF6)对骨肉瘤细胞MCA205免疫原性的影响,初步解析其调控机制。方法:利用CRISPR-Cas9技术敲除MCA205细胞的Atf6基因,借助CCK-8实验、细胞能量代谢检测、流式细胞术、ATP检测试剂盒、干扰素刺激响应元件(ISRE)-... 目的:探讨活化转录因子6(ATF6)对骨肉瘤细胞MCA205免疫原性的影响,初步解析其调控机制。方法:利用CRISPR-Cas9技术敲除MCA205细胞的Atf6基因,借助CCK-8实验、细胞能量代谢检测、流式细胞术、ATP检测试剂盒、干扰素刺激响应元件(ISRE)-荧光素酶报告细胞实验和qPCR法分别检测野生型(WT)和Atf6^(-/-)MCA205细胞在PBS或衣霉素(Tm)处理后的活力、线粒体耗氧速率(OCR)和胞外酸化速率(ECAR)、磷脂酰丝氨酸外翻和细胞膜通透性、胞内钙离子动员、胞内外ATP浓度、IFN-a/β分泌和干扰素刺激基因(ISG)的表达水平。在免疫系统健全的小鼠皮下接种WT或Atf6^(-/-)MCA205细胞,比较两者的成瘤速度、肿瘤组织基因转录图谱、局部抗肿瘤效应T细胞活化有无差异。将WT和Atf6^(-/-)MCA205细胞分别接种于nu/nu小鼠背部两侧皮下,或将Atf6^(-/-)MCA205细胞分别接种于免疫系统健全小鼠和Ifnar^(-/-)小鼠皮下,记录肿瘤生长曲线。分别用Tm预处理的WT和Atf6^(-/-)MCA205细胞对na?ve小鼠(未经免疫刺激的小鼠)进行初次免疫,使肿瘤抗原特异性T细胞发生初次活化(prime),随后收集引流淋巴结细胞并进行体外再刺激(boost),分析特异性T细胞再次活化有无差异。按照不同的效靶比,将NK细胞与染料标记的WT和Atf6^(-/-)MCA205细胞共培养,流式细胞术检测细胞杀伤情况。结果:PBS或Tm处理后,WT和Atf6骨肉瘤细胞活力和增殖、氧化磷酸化和糖酵解、离子霉素触发的胞内钙离子动员、胞内外ATP和IFN-a/β分泌均无显著差异。Tm处理后,Atf6细胞死亡比例低于WT细胞(P<0.01)。在免疫系统健全的小鼠体内,Atf6肿瘤的生长速度明显低于WT肿瘤(P<0.05)。然而,在缺乏T细胞的nu/nu小鼠体内,两种肿瘤生长速度的差异显著缩小。与免疫系统健全的小鼠相比,Ifnar^(-/-)小鼠体内Atf6肿瘤的生长速度略快(P<0.05)。Atf6肿瘤内免疫应答相关基因的表达、效应T细胞的活化均显著高于WT肿瘤(P<0.05)。与WT MCA205细胞相比,Atf6^(-/-)MCA205细胞与NK细胞共培养后死亡比例更高(P<0.05)。在Tm刺激后,Atf6^(-/-)MCA205细胞比WT细胞表达更多的Irf3和Irf7,前者在prime-boost实验中可刺激T细胞分泌更多的IFN-γ。结论:阻断ATF6信号通路能显著增强MCA205细胞的免疫原性,促进免疫监视,阻碍肿瘤进展。 展开更多
关键词 骨肉瘤 MCA205细胞 未折叠蛋白反应 肿瘤免疫原性 活化转录因子6 干扰素 T细胞 NK细胞
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