哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)调节细胞存活、增殖和代谢。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经系统退行性疾病,发病机理复杂,与衰老密切相关。研究发现,AD的病理发展过程中经常...哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)调节细胞存活、增殖和代谢。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经系统退行性疾病,发病机理复杂,与衰老密切相关。研究发现,AD的病理发展过程中经常伴随着mTOR活性的变化,但尚不清楚mTOR在AD发病机制中的作用。本文首先介绍了mTOR的复合物及其信号通路,重点综述了mTOR信号通路对突触可塑性和记忆功能、自噬作用、β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)、Tau蛋白和脑胰岛素抵抗等AD病理特征的影响,其次阐述了m TOR两种信号通路在抗衰老和延长寿命方面的调控作用,最后介绍了mTOR抑制剂在AD病理研究中的应用,为延缓和改善AD提供新的思路。展开更多
研究白藜芦醇(resveratrol,Res)对内质网应激途径细胞凋亡和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)/Tau蛋白磷酸化作用的影响。体外原代培养神经元细胞,采用衣霉素(tunicamycin,TM)建立内质网应激模型,Western blo...研究白藜芦醇(resveratrol,Res)对内质网应激途径细胞凋亡和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)/Tau蛋白磷酸化作用的影响。体外原代培养神经元细胞,采用衣霉素(tunicamycin,TM)建立内质网应激模型,Western blot法检测内质网分子伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)、未折叠蛋白反应相关的肌醇需要酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)的Ser724磷酸化、剪接的X盒结合蛋白1(spliced form of X-box binding protein 1s,XBP1s)表达、GSK-3β的Ser9和Tau蛋白的Ser396磷酸化水平。生物化学方法分析细胞质中半胱天冬酶-12(Caspase-12)和半胱天冬酶-3(Caspase-3)活性、细胞凋亡水平。结果显示,TM能够诱导内质网应激作用,导致神经元细胞GSK-3β的活化和Tau蛋白磷酸化水平升高(P<0.01)、神经元细胞经内质网途径凋亡(P<0.05)。与内质网应激抑制剂4-苯基丁酸结果相似,Res组显著降低了GRP78的表达(P<0.01)、降低了IRE1α-XBP1通路的活性(P<0.01)。Res可以减缓TM诱导的内质网途径细胞凋亡级联反应中Caspase-12和Caspase-3的活性(P<0.01)。Res抑制了TM诱导的GSK-3β的Ser9位点磷酸化水平和Tau蛋白Ser396位点的磷酸化水平(P<0.01)。结果表明,Res能够降低TM诱导的IRE1α-XBP1途径内质网应激作用、GSK-3β的活性及Tau蛋白发生磷酸化水平,减弱神经元细胞经内质网途径凋亡的级联反应作用。展开更多
文摘研究白藜芦醇(resveratrol,Res)对内质网应激途径细胞凋亡和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)/Tau蛋白磷酸化作用的影响。体外原代培养神经元细胞,采用衣霉素(tunicamycin,TM)建立内质网应激模型,Western blot法检测内质网分子伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)、未折叠蛋白反应相关的肌醇需要酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)的Ser724磷酸化、剪接的X盒结合蛋白1(spliced form of X-box binding protein 1s,XBP1s)表达、GSK-3β的Ser9和Tau蛋白的Ser396磷酸化水平。生物化学方法分析细胞质中半胱天冬酶-12(Caspase-12)和半胱天冬酶-3(Caspase-3)活性、细胞凋亡水平。结果显示,TM能够诱导内质网应激作用,导致神经元细胞GSK-3β的活化和Tau蛋白磷酸化水平升高(P<0.01)、神经元细胞经内质网途径凋亡(P<0.05)。与内质网应激抑制剂4-苯基丁酸结果相似,Res组显著降低了GRP78的表达(P<0.01)、降低了IRE1α-XBP1通路的活性(P<0.01)。Res可以减缓TM诱导的内质网途径细胞凋亡级联反应中Caspase-12和Caspase-3的活性(P<0.01)。Res抑制了TM诱导的GSK-3β的Ser9位点磷酸化水平和Tau蛋白Ser396位点的磷酸化水平(P<0.01)。结果表明,Res能够降低TM诱导的IRE1α-XBP1途径内质网应激作用、GSK-3β的活性及Tau蛋白发生磷酸化水平,减弱神经元细胞经内质网途径凋亡的级联反应作用。
