中国阿尔茨海默病研究进展 被引量：44

1

作者 李林 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第5期765-783,共19页

阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是发生在老年及老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经退行性病变。据国际阿尔茨海默病协会（ADI）的＂世界阿尔茨海默病2015年报告＂,目前世界范围内60岁以上老年人大约有9亿... 阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是发生在老年及老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经退行性病变。据国际阿尔茨海默病协会（ADI）的＂世界阿尔茨海默病2015年报告＂,目前世界范围内60岁以上老年人大约有9亿人;估计全球共有约4600万痴呆患者,这一数量将以每20年递增1倍的速度逐渐增加,预计到2030年将达到7470万,到2050年将达1亿3150万。 展开更多

关键词 阿尔茨海默病 神经退行性病变 老年前期 过度磷酸化 转基因小鼠 滋补脾阴 参乌胶囊 Γ-分泌酶 作用机制 学习记忆障碍

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影像学技术应用于阿尔茨海默病早期诊断的研究进展 被引量：5

2

作者 黄蕊 华学思 张兰 《中国康复理论与实践》 CSCD 北大核心 2017年第5期534-538,共5页

对阿尔茨海默病(AD)的临床诊断主要根据临床病史,但敏感性和准确性有限。正电子发射计算机断层显像技术可通过葡萄糖代谢成像以及生物标记物成像较为准确地早期诊断AD;磁共振成像技术则通过结构成像以及功能成像,为AD的早期诊断和鉴别... 对阿尔茨海默病(AD)的临床诊断主要根据临床病史,但敏感性和准确性有限。正电子发射计算机断层显像技术可通过葡萄糖代谢成像以及生物标记物成像较为准确地早期诊断AD;磁共振成像技术则通过结构成像以及功能成像,为AD的早期诊断和鉴别诊断提供基础。近年来,多模态成像技术将放射学与核医学紧密结合,可更为准确地诊断AD。 展开更多

关键词 阿尔茨海默病 正电子发射型计算机断层显像技术 磁共振成像 示踪剂 综述

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阿尔茨海默病治疗药物临床应用及新药研发进展 被引量：16

3

作者 张兰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期407-407,共1页

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型,主要症状是进行性记忆减退、认知障碍、言语功能失调、个性和行为改变、定向力和判断力减弱、疾病末期丧失生活能力。AD具有发病率高、危害大的特点,是人类所面临的最大的全球公共卫生事件,日益受... 阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型,主要症状是进行性记忆减退、认知障碍、言语功能失调、个性和行为改变、定向力和判断力减弱、疾病末期丧失生活能力。AD具有发病率高、危害大的特点,是人类所面临的最大的全球公共卫生事件,日益受到各国政府和学者的高度重视。目前临床上AD的主要治疗药物为胆碱酯酶抑制剂(Ch EI),包括多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏,主要通过增加突触间隙乙酰胆碱含量,进而用于治疗用于轻中度AD;该类药物可改善认知功能、总体印象、日常生活能力和精神症状。另外一个药物是美金刚,为NMDA受体选择性拮抗剂,批准用于中重度痴呆,美金刚对中重度AD患者妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用。此外还有其他药物,如石杉碱甲和奥拉西坦等也可以用于AD的治疗。目前AD发病机制尚不明确,目前已上市的治疗药物,均仅能延缓疾病的发展或轻度好转,迄今尚没有逆转或阻止病情进展的有效药物。而且,国际多个关于AD的药物临床试验均宣告失败,所以仍需要加大对AD治疗药物的研究与开发。我国具有源远流长的中医药应用历史。我室通过对治疗老年痴呆及脑萎缩的常见33种中药进行了筛选,发现了多个对于治疗AD有效的中药有效部位或有效成分。最新研究结果显示,二苯乙烯苷长时间给药可以改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆,降低Aβ40/42沉积,增加突触可塑性;二苯乙烯苷通过激活AMPK,抑制m TOR促进自噬以维持造血干细胞功能,进而改善衰老致造血干细胞自我更新及淋系分化潜能缺陷。山茱萸环烯醚萜苷可以通过调节磷酸激酶及磷酸酯酶PP2A,降低tau蛋白异常磷酸化,进而改善tau蛋白转基因小鼠的认知能力,改善脑萎缩和神经元的丢失,保护细胞骨架形态和突触。 展开更多

关键词 老年痴呆 脑萎缩 二苯乙烯苷 山茱萸环烯醚萜苷 突触可塑性

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山茱萸环烯醚萜苷以tau蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的研究 被引量：4

4

作者 马登磊 罗艺 +1 位作者 李林 张兰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第9期714-715,共2页

目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药... 目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药山茱萸的有效部位,在我室之前的研究中显示CIG在体外模型中可以降低tau蛋白的磷酸化。方法本研究应用rTg4510小鼠为AD病理模型,给予CIG药物处理3个月后进行行为学检测,之后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用Western印迹等方法检测磷酸化tau蛋白、磷酸化调节酶、微管及突触相关蛋白的表达水平;应用免疫荧光等方法观察病理性tau蛋白、微管的形态、突触相关蛋白表达等;应用Serine/Threonine Phosphatase Assay检测磷酸酯酶PP2A的活性。结果CIG可以增加rTg4510小鼠在Morris水迷宫中的空间和工作记忆,改善在物体识别实验中的物体识别记忆,降低小鼠的过度活跃状态。同时CIG可以改善rTg4510小鼠的脑萎缩,降低海马区域的神经元的丢失;同时CIG可以增加rTg4510小鼠骨架相关蛋白的表达,改善细胞骨架形态;增加小鼠突触NMDA受体及突触相关蛋白的表达,增加突触的数量。其主要的机制为CIG降低了rTg4510小鼠脑内多个位点的磷酸化,降低了病理性tau蛋白的沉积;同时降低了磷酸化的可溶性tau蛋白,降低不可溶性tau蛋白。进一步探讨CIG降低磷酸化的机制,发现CIG可以增加主要的磷酸酯酶PP2A的甲基化修饰,并且可以调节PP2A甲基化调节酶LCMT-1/PME-1的比例。同时,CIG可以增加内源PP2A酶的激活因子PPP2R4的表达,并增加PP2A酶的活性。结论CIG可以改善rTg4510转基因小鼠的认知能力,改善脑萎缩和神经元的丢失,保护细胞骨架形态和突触。其主要机制为CIG降低了tau蛋白的过度磷酸化及病理性tau蛋白的沉积。进一步研究发现CIG可能通过增加内源性PP2A激活剂PTPA的表达,进而直接或通过调节PP2A的修饰间接地增加PP2A活性。因此本研究提示CIG可能作为一个潜在的以PP2A激活为靶点的抗AD药物。 展开更多

关键词 TAU蛋白 山茱萸 环烯醚萜苷

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痘苗病毒致炎兔皮提取物对脑缺血再灌注脑损伤大鼠凋亡和神经炎症的影响 被引量：1

5

作者 陈小平 王明洋 +6 位作者 马登磊 龚诗立 张丽 李雅莉 李林 胡朝英 张兰 《中国康复理论与实践》 CSCD 北大核心 2020年第9期1038-1044,共7页

目的探究痘苗病毒致炎兔皮提取物(AGC)对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制。方法Sprague-Dawley大鼠61只分为假手术组(n=11)、假手术给药组(n=11)、模型组(n=20)和模型给药组(n=19)。模型组和模型给药组线栓法脑缺血1.5 h后恢复灌... 目的探究痘苗病毒致炎兔皮提取物(AGC)对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制。方法Sprague-Dawley大鼠61只分为假手术组(n=11)、假手术给药组(n=11)、模型组(n=20)和模型给药组(n=19)。模型组和模型给药组线栓法脑缺血1.5 h后恢复灌注。模型组和模型给药组各有2只造模不成功。再灌注3 h后,假手术给药组和模型给药组尾静脉每天注射AGC 20 U/kg,假手术组和模型组尾静脉注射等体积生理盐水。给药48 h后每组取4只大鼠Western blotting方法检测脑组织热休克蛋白(HSP70)、Bcl-2和Bax表达;给药7 d后,行抓握牵引实验;各组取4只大鼠,免疫组化法观察离子钙结合蛋白(Iba1)阳性和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性表达。结果与模型组相比,模型给药组抓握时间明显延长(P<0.01),HSP70和Bcl-2表达明显升高(P<0.01),Iba1阳性和GFAP阳性面积下降(P<0.05)。结论AGC能促进脑缺血再灌注损伤大鼠运动功能恢复,可能与抑制细胞凋亡和神经炎症反应有关。 展开更多

关键词 缺血性脑卒中 脑缺血再灌注 痘苗病毒致炎兔皮提取物 运动 凋亡 炎症 大鼠

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5月龄APP/PS1双转基因小鼠行为学及老年斑病理改变 被引量：10

6

作者 陈晨 杨翠翠 +1 位作者 李林 张兰 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2016年第6期784-788,共5页

目的评价5月龄APP/PS1双转基因小鼠学习记忆功能及脑部病理改变。方法 5月龄APP/PS1(+/-)小鼠,采用Morris水迷宫实验评价空间学习记忆功能,免疫组织化学和刚果红染色观察淀粉样斑块沉积情况。结果 Morris水迷宫实验显示APP/PS1(+)小鼠... 目的评价5月龄APP/PS1双转基因小鼠学习记忆功能及脑部病理改变。方法 5月龄APP/PS1(+/-)小鼠,采用Morris水迷宫实验评价空间学习记忆功能,免疫组织化学和刚果红染色观察淀粉样斑块沉积情况。结果 Morris水迷宫实验显示APP/PS1(+)小鼠逃避潜伏期明显长于APP/PS1(-)小鼠,表明5月龄APP/PS1(+)小鼠已经出现了空间学习记忆功能的损害。新物体识别实验中5月龄APP/PS1(+)小鼠对新物体的分辨指数无显著降低,免疫组化、刚果红染色显示5月龄APP/PS1(+)小鼠海马及皮质均出现斑块沉积。结论 5月龄APP/PS1双转基因小鼠出现空间学习记忆功能损害,小鼠脑内已经出现相应的病理改变。 展开更多

关键词 APP/PS1双转基因小鼠 β-淀粉样斑块 刚果红染色

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二苯乙烯苷对APP/PS1小鼠老年斑形成和炎症反应的影响 被引量：4

7

作者 黄蕊 杨翠翠 +1 位作者 李林 张兰 《中国康复理论与实践》 CSCD 北大核心 2018年第1期2-10,共9页

目的观察二苯乙烯苷(TSG)对APP/PS1双转基因小鼠脑内皮层及海马老年斑和β淀粉样蛋白(Aβ)的形成,以及小胶质细胞和星形胶质细胞活化的影响。方法 64只5月龄APP/PS1小鼠,随机分为模型组(n=16)、多奈哌齐组(n=16)、TSG低剂量(0.05 g/kg)... 目的观察二苯乙烯苷(TSG)对APP/PS1双转基因小鼠脑内皮层及海马老年斑和β淀粉样蛋白(Aβ)的形成,以及小胶质细胞和星形胶质细胞活化的影响。方法 64只5月龄APP/PS1小鼠,随机分为模型组(n=16)、多奈哌齐组(n=16)、TSG低剂量(0.05 g/kg)组(n=16)和TSG高剂量(0.1 g/kg)组(n=16);32只同月龄野生型(WT)小鼠随机分为正常对照组(n=16)和TSG高剂量(0.1 g/kg)WT组(n=16)。正常对照组与模型组予蒸馏水灌胃,其余各组分别予相应药物灌胃。给药7个月(12月龄)后,应用新物体识别实验检测各组学习记忆功能,刚果红染色法检测脑部淀粉样斑块沉积情况,免疫组化法观察脑部Aβ_(40/42)沉积以及离子钙结合蛋白(Iba1)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达。结果与模型组相比,各治疗组小鼠新物体识别指数明显增加(P<0.01),脑部斑块沉积减少(P<0.05),Aβ_(40/42)沉积下降(P<0.05),Iba1和GFAP表达降低(P<0.05)。结论 TSG能改善APP/PS1小鼠的学习记忆,减少Aβ的沉积和老年斑形成,降低炎症反应,小剂量即可发挥作用,作用与多奈哌齐类似。 展开更多

关键词 阿尔茨海默病 二苯乙烯苷 学习记忆 Β淀粉样蛋白 老年斑 炎症 小鼠

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马钱苷通过抑制蛋白磷酸酶2A催化亚基C磷酸化降低tau蛋白过度磷酸化 被引量：3

8

作者 杨翠翠 李林 +2 位作者 张丽 李雅莉 张兰 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2016年第6期789-793,共5页

目的探讨马钱苷对tau蛋白过度磷酸化的影响及其作用机制。方法马钱苷(500、1 000μmol/L)与人神经母细胞瘤细胞株(SK-N-SH细胞)预孵育24 h,之后加入PI3K抑制剂Wortmannin(WT)及PKA抑制剂GF-109203X(GFX)与SK-N-SH细胞孵育3 h,采用Wester... 目的探讨马钱苷对tau蛋白过度磷酸化的影响及其作用机制。方法马钱苷(500、1 000μmol/L)与人神经母细胞瘤细胞株(SK-N-SH细胞)预孵育24 h,之后加入PI3K抑制剂Wortmannin(WT)及PKA抑制剂GF-109203X(GFX)与SK-N-SH细胞孵育3 h,采用Western blotting方法观察马钱苷对tau蛋白在Thr205、Thr217、PHF-1位点的磷酸化,GSK-3β-Ser9、GSK-3β、PP2A催化亚基C(protein phosphatase 2A catalytic subunit C,PP2Ac)磷酸化/甲基化及PP2Ac的表达。结果 WT/GFX明显抑制pGSK-3β-ser9的表达,引起GSK-3β活性增高,从而导致tau蛋白Thr205、Thr217、PHF-1位点高度磷酸化。马钱苷能够明显抑制模型细胞tau蛋白在Thr205、Thr217、PHF-1位点的过度磷酸化,但是不能增高p-GSK-3β-ser9的表达,提示马钱苷抑制tau蛋白磷酸化的作用不是通过影响GSK-3β通路实现的。但是实验显示马钱苷能够抑制PP2A催化亚基C Tyr307位点的磷酸化,但对Leu309位点甲基化无影响。结论马钱苷能够抑制tau蛋白过度磷酸化,机制可能与其抑制PP2A催化亚基C Tyr307位点的磷酸化,提高PP2A活性有关,与GSK-3β通路无关。 展开更多

关键词 马钱苷 TAU蛋白过度磷酸化 糖原合成酶激酶-3Β 蛋白磷酸酯酶2A 阿尔茨海默病

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山茱萸有效成分对老年快速老化小鼠的药理作用及其机制 被引量：4

9

作者 李雅莉 马登磊 +1 位作者 张兰 李林 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2021年第9期652-652,共1页

目的阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关,以神经元退行性病变导致个体行为异常为主要特征的神经系统疾病。快速老化小鼠(SAM)是具有快速老化特征的小鼠品系,SAMP8小鼠表现不可逆的快速老化,表现与老年人和AD患者类似的老化症状。山茱萸... 目的阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关,以神经元退行性病变导致个体行为异常为主要特征的神经系统疾病。快速老化小鼠(SAM)是具有快速老化特征的小鼠品系,SAMP8小鼠表现不可逆的快速老化,表现与老年人和AD患者类似的老化症状。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)是本室从中药山茱萸中提取的有效部位。方法给予12月龄SAMP8小鼠igCIG治疗至14月龄后,观察SAMP8小鼠的行为学改变和老化状态等变化及相应的作用机制。结果①CIG能降低14月龄SAMP8小鼠的老化指数评分(根据小鼠反应性、皮毛等程度进行评分,指数越高表明小鼠的老化程度越严重),增高存活率,改善转棒实验中运动协调能力。②CIG能降低SAMP8小鼠纹状体区tau蛋白在Thr205和Ser396位点的过度磷酸化。③CIG能降低APP相关代谢蛋白的表达。④CIG增加突触相关蛋白表达。⑤GIG降低坏死性凋亡相关蛋白表达。结论CIG具有延缓衰老的作用,有利于预防和治疗AD,并且对于晚期AD患者可能起到改善生活质量的作用。 展开更多

关键词 山茱萸 快速老化小鼠 TAU蛋白

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复原再造胶囊对全脑缺血小鼠学习记忆及脑内氧化应激的影响 被引量：2

10

作者 李雅莉 赵玲 +2 位作者 张丽 张兰 李林 《中国比较医学杂志》 北大核心 2015年第8期1-5,83,共5页

目的研究中药新复方制剂复原再造胶囊对全脑缺血小鼠学习记忆功能的影响及其与氧化应激相关的作用机制。方法采用双侧颈总动脉夹闭/再灌注致全脑缺血小鼠模型,以Morris水迷宫和跳台试验检测小鼠学习记忆能力,尼氏染色法观察海马神经元... 目的研究中药新复方制剂复原再造胶囊对全脑缺血小鼠学习记忆功能的影响及其与氧化应激相关的作用机制。方法采用双侧颈总动脉夹闭/再灌注致全脑缺血小鼠模型,以Morris水迷宫和跳台试验检测小鼠学习记忆能力,尼氏染色法观察海马神经元的病理变化,黄嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸法分别测定脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量。结果全脑缺血/再灌注引起小鼠学习记忆能力受损,海马CA1区神经元数量减少,大脑皮层SOD活性降低,MDA含量增加。复原再造胶囊于造模后灌胃给药14 d,能明显改善全脑缺血小鼠的学习记忆能力,减少海马区神经元的损伤和丢失,提高大脑皮层SOD活性,降低MDA含量。结论复原再造胶囊可通过抑制全脑缺血再灌注引起的氧化应激而改善学习记忆功能,提示该药具有治疗缺血性脑血管病的应用前景。 展开更多

关键词 复原再造胶囊 中药 全脑缺血 学习记忆功能 神经元 氧化应激 小鼠

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山茱萸环烯醚萜苷对蛋白磷酸酶2A催化亚基C磷酸化的调节机制 被引量：3

11

作者 李雪莲 杨翠翠 +1 位作者 张兰 石京山 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2016年第6期777-783,共7页

目的探讨山茱萸环烯醚萜苷(Cornel iridoid glycoside,CIG)上调蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A),PP2A活性抑制tau蛋白磷酸化的作用机制。方法 1确定最佳转染条件:将Src质粒DNA(0.2、0.4、0.6、0.8μg)瞬时转染入小鼠神经瘤... 目的探讨山茱萸环烯醚萜苷(Cornel iridoid glycoside,CIG)上调蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A),PP2A活性抑制tau蛋白磷酸化的作用机制。方法 1确定最佳转染条件:将Src质粒DNA(0.2、0.4、0.6、0.8μg)瞬时转染入小鼠神经瘤母细胞(Neuro-2A cell,N2a细胞),观察不同量Src对PP2A催化亚基C磷酸化和tau蛋白磷酸化的影响;2将0.6μg Src质粒DNA转染入N2a细胞,24 h后加入CIG(50、100、200μg/m L)共同孵育24 h,观察CIG对Src、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)、p-PP2Ac及tau蛋白磷酸化的作用。结果 1转染Src(0.2、0.4、0.6μg)质粒DNA到N2a细胞,Src蛋白表达明显增加,p-PP2Ac水平上调,PP2Ac蛋白总量表达无变化,tau蛋白在Ser 199/202、Ser 396位点磷酸化显著增加;转染0.8μg Src质粒DNA到N2a细胞与转染0.6μg Src相比,p-PP2Ac表达下降,PP2Ac蛋白总量表达无变化,tau蛋白在Ser 199/202、Ser 396位点磷酸化降低。2转染0.6μg Src质粒DNA到N2a细胞,Src蛋白表达增加,p-PP2Ac表达增加,tau蛋白在Ser199/202、Thr 205、Thr 217以及Ser 396位点的磷酸化明显增加;CIG对Src蛋白表达无影响,能够抑制p-PP2Ac的表达,抑制tau蛋白在Ser 199/202、Thr 205、Thr 217以及Ser 396位点的磷酸化。此外,CIG能上调PTP1B蛋白表达。结论 CIG对Src蛋白无明显调节作用,但能通过增加PTP1B的表达,降低PP2A催化亚基C磷酸化,从而升高PP2A活性,进一步降低tau的过度磷酸化。CIG对tau蛋白过度磷酸化的抑制作用,将会给阿尔茨海默病的治疗带来广阔的应用前景。 展开更多

关键词 山茱萸环稀醚萜苷 蛋白酪氨酸激酶Src 蛋白磷酸酶2A 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B TAU蛋白 阿尔茨海默病

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山茱萸环烯醚萜苷对创伤性脑损伤大鼠认知功能及tau蛋白磷酸化的影响 被引量：12

12

作者 马登磊 张旭 +3 位作者 张丽 李雅莉 张兰 李林 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2020年第3期397-402,共6页

目的观察山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)大鼠认知功能及tau蛋白过度磷酸化的影响。方法采用改良自由落体Feeney法致右侧大脑皮质损伤制备TBI大鼠模型。造模后3 h开始给药,... 目的观察山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)大鼠认知功能及tau蛋白过度磷酸化的影响。方法采用改良自由落体Feeney法致右侧大脑皮质损伤制备TBI大鼠模型。造模后3 h开始给药,持续给药28 d。应用避暗试验检测大鼠被动回避记忆能力,应用Fluoro Jade B染色检测变性神经元,采用Western blotting法检测tau蛋白磷酸化的水平。结果 TBI造模术后28 d,模型组大鼠在避暗试验中的错误次数增多,海马区变性神经元增多,创伤部位tau蛋白磷酸化水平增高。CIG灌胃给药28 d能够改善TBI大鼠的被动回避记忆功能障碍,减轻海马区神经元退行性病变,抑制TBI大鼠脑创伤部位tau蛋白在Thr205和Ser396位点的过度磷酸化。结论 CIG对脑创伤所致认知功能障碍可能具有治疗作用。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 创伤性脑损伤 认知障碍 TAU蛋白过度磷酸化 神经元变性

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山茱萸环烯醚萜苷对快速老化小鼠行为学及病理学改变的影响 被引量：5

13

作者 马登磊 李延峥 +2 位作者 祝艳秋 李林 张兰 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2021年第5期754-760,共7页

目的研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对快速老化小鼠(senescence-accelerated mouse prone 8,SAMP8)的行为学表现及阿尔茨海默病相关病理学改变的影响。方法应用8月龄的SAMP8小鼠及正常老化小鼠(senescence acceler... 目的研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对快速老化小鼠(senescence-accelerated mouse prone 8,SAMP8)的行为学表现及阿尔茨海默病相关病理学改变的影响。方法应用8月龄的SAMP8小鼠及正常老化小鼠(senescence accelerated mouse/resistant 1,SAMR1)作为对照小鼠,灌胃给予药物CIG处理。2个月后,应用自主活动仪观察小鼠的自主活动能力,避暗试验检测小鼠的被动回避记忆能力。应用Western blotting法分别检测小鼠脑内淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)代谢相关蛋白及突触相关蛋白的变化。结果与对照小鼠相比,SAMP8小鼠的自主活动次数及避暗试验中的步入潜伏期均显著降低,而CIG给药可以显著改善以上行为学表现,增强其自主活动和记忆能力。进一步机制研究发现,CIG可以增加SAMP8小脑内去整合素金属蛋白酶10(a disintegrin and metalloproteinase 10,ADAM10)和胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)的表达,增加可溶性淀粉样前体蛋白α(soluble amyloid procurer proteinα,sAPPα)的表达,同时增加了突触相关蛋白synaptophysin、PSD95、GluR1和p-CaMKIIα的表达。结论CIG可以用于改善老化引起的认知障碍及阿尔茨海默病样的病理改变。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 老化 阿尔茨海默病 SAMP8小鼠 淀粉样前体蛋白 突触

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微管相关蛋白tau转基因细胞和动物模型的建立及tau蛋白病变表征 被引量：3

14

作者 马登磊 张旭 +4 位作者 罗艺 黄蕊 李雅莉 李林 张兰 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2019年第4期582-587,共6页

目的构建并表征tau及突变tau蛋白细胞和动物模型,检测模型tau蛋白及磷酸化tau蛋白表达情况及微管的形态,为tau蛋白及相关疾病的研究提供疾病模型。方法将不同的质粒分别转染到HEK293细胞中,构建过表达野生型tau以及P301L/P301S突变tau... 目的构建并表征tau及突变tau蛋白细胞和动物模型,检测模型tau蛋白及磷酸化tau蛋白表达情况及微管的形态,为tau蛋白及相关疾病的研究提供疾病模型。方法将不同的质粒分别转染到HEK293细胞中,构建过表达野生型tau以及P301L/P301S突变tau的细胞模型。引进并繁育rTg4510小鼠(P301L突变tau转基因小鼠)以及PS19小鼠(P301S突变tau转基因小鼠)。通过Western blotting法检测总tau及磷酸化tau蛋白的表达,应用免疫组织化学的方法检测转基因小鼠脑内磷酸化tau蛋白的表达情况,应用免疫荧光的方法检测HEK293细胞微管形态的变化。结果本研究成功构建过表达tau蛋白的细胞模型,繁育了两种tau转基因小鼠,在这些模型中tau蛋白表达及tau蛋白的磷酸化水平显著高于对照组。在不同突变类型的细胞和动物模型中,tau蛋白不同位点的磷酸化水平变化以及微管形态变化略有差异。结论本研究成功构建了P301L/P301S突变tau蛋白的细胞和动物模型,这些模型均表现了显著的tau蛋白过度磷酸化的病变,并引起了细胞微管形态或tau蛋白病理的变化,进而为包括AD在内的tau蛋白病变提供了实验模型。 展开更多

关键词 微管相关蛋白tau 细胞转染模型 转基因动物模型 微管

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淫羊藿苷通过抑制Nod样受体家族蛋白3炎症小体相关蛋白表达抑制BV2小胶质细胞炎症反应 被引量：4

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作者 郑层层 杨翠翠 +3 位作者 郜丹 郝晋萍 张兰 胡朝英 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2022年第4期260-266,共7页

目的研究淫羊藿苷(ICA)靶向Nod样受体家族蛋白3(NLRP3)炎症小体抑制BV2小胶质细胞炎症反应的作用机制。方法用细菌脂多糖(LPS)+干扰素γ(IFN-γ)诱导小鼠BV2小胶质细胞,构建拟神经炎症反应的小胶质细胞模型。BV2细胞用DMEM高糖培养基培... 目的研究淫羊藿苷(ICA)靶向Nod样受体家族蛋白3(NLRP3)炎症小体抑制BV2小胶质细胞炎症反应的作用机制。方法用细菌脂多糖(LPS)+干扰素γ(IFN-γ)诱导小鼠BV2小胶质细胞,构建拟神经炎症反应的小胶质细胞模型。BV2细胞用DMEM高糖培养基培养,分为细胞对照组、ICA 10μmol·L^(-1)组、模型组及模型+ICA 5,10和20μmol·L^(-1)组。细胞对照和模型组加入DMEM高糖培养基培,ICA组加入ICA 10μmol·L^(-1),模型+ICA组分别加入相应浓度的ICA,孵育24 h;随后模型和模型+ICA组加入LPS 100μg·L^(-1)和IFN-γ20μg·L^(-1),细胞对照和ICA组用等体积培养基代替,孵育18 h;最后模型+ICA组加入相应浓度的ICA,其他各组加入等体积培养基,继续孵育24 h。用Luminex法检测细胞上清中白细胞介素3(IL-3)、IL-5、IL^(-1)7和单核/巨噬细胞趋化因子11(CCL11)含量;用细胞免疫荧光染色法检测CD16/CD32(M1型小胶质细胞标志物)阳性和D206(M2型小胶质细胞标志物)阳性细胞百分比;Western印迹法检测细胞NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、胱天蛋白酶1和胱天蛋白酶原1蛋白表达。结果①Luminex法检测结果显示,与细胞对照组相比,细胞+ICA组细胞上清中IL-3,IL-5,IL^(-1)7和CCL11水平无明显变化,模型组均显著升高(P<0.01)。与模型组相比,模型+ICA 20μmol·L^(-1)组上述细胞因子水平均降低(P<0.05,P<0.01)。②细胞免疫荧光染色结果显示,与细胞对照组相比,ICA组CD16/CD32和CD206阳性细胞百分比无明显变化;模型组CD16/CD32阳性细胞百分比明显增加(P<0.01),CD206阳性细胞百分比显著减少(P<0.01)。与模型组相比,模型+ICA 10和20μmol·L^(-1)组CD16/CD32阳性细胞百分比明显减少(P<0.01),CD206阳性细胞百分比显著增加(P<0.01)。③Western印迹法结果显示,与细胞对照组相比,ICA组NLRP3、ASC、胱天蛋白酶1和胱天蛋白酶原1蛋白表达均无明显变化;模型组NLRP3、ASC和胱天蛋白酶1蛋白表达增多(P<0.05,P<0.01),胱天蛋白酶原1蛋白表达明显减少(P<0.05)。与模型组相比,模型+ICA 5,10和20μmol·L^(-1)组NLRP3、ASC和胱天蛋白酶1蛋白表达减少(P<0.05,P<0.01),胱天蛋白酶原1表达无明显变化。结论ICA可减轻LPS和IFN-γ联合诱导的BV2细胞拟神经炎症反应,其机制可能与抑制NLRP3炎症小体相关蛋白表达有关。 展开更多

关键词 淫羊藿苷 小胶质细胞 炎症反应 Nod样受体家族蛋白3 炎症小体

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山茱萸环烯醚萜苷调节磷酸酯酶及tau蛋白病变改善rTg4510小鼠的病理表现 被引量：3

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作者 马登磊 罗艺 +1 位作者 李林 张兰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期419-419,共1页

目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的r Tg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中... 目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的r Tg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药山茱萸的有效部位,在我室之前的研究中显示CIG在体外模型中可以降低tau蛋白的磷酸化。方法应用r Tg4510小鼠为AD病理模型,给予CIG药物处理3个月后进行行为学检测,之后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用Western蛋白印迹等方法检测磷酸化tau蛋白、磷酸化调节酶、微管及突触相关蛋白的表达水平;应用免疫荧光等方法观察病理性tau蛋白、微管的形态、突触相关蛋白表达等;应用Serine/Threonine Phosphatase Assay检测磷酸酯酶PP2A的活性。结果 CIG可以增加r Tg4510小鼠在Morris水迷宫中的空间和工作记忆,改善在物体识别实验中的物体识别记忆,降低小鼠的过度活跃状态。同时CIG可以改善r Tg4510小鼠的脑萎缩,降低海马区域的神经元的丢失;同时CIG可以增加r Tg4510小鼠骨架相关蛋白的表达,改善细胞骨架形态;增加小鼠突触NMDA受体及突触相关蛋白的表达,增加突触的数量。其主要的机制为CIG降低了r Tg4510小鼠脑内多个位点的磷酸化,降低了病理性tau蛋白的沉积;同时降低了磷酸化的可溶性tau蛋白,降低不可溶性tau蛋白。进一步探讨CIG降低磷酸化的机制,发现CIG对于主要的磷酸激酶GSK-3β的作用不明显;而CIG可以增加主要的磷酸酯酶PP2A的甲基化修饰,并且可以调节PP2A甲基化调节酶LCMT-1/PME-1的比例。同时,CIG可以增加内源PP2A酶的激活因子PPP2R4的表达,并增加PP2A酶的活性。结论 CIG可以改善r Tg4510转基因小鼠的认知能力,改善脑萎缩和神经元的丢失,保护细胞骨架形态和突触。其主要机制为CIG降低了tau蛋白的过度磷酸化及病理性tau蛋白的沉积。进一步研究发现CIG可能通过增加内源性PP2A激活剂PTPA的表达,进而直接或通过调节PP2A的修饰间接地增加PP2A活性。因此本研究提示CIG可能作为一个潜在的以PP2A激活为靶点的抗AD药物。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 TAU蛋白 NMDA受体 突触 磷酸酯酶 微管

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P301L突变tau蛋白转基因动物模型及其应用 被引量：6

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作者 马登磊 张如意 李林 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2018年第1期123-128,共6页

微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等多个tau蛋白病(tauopathies)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。在tau蛋白病的研究中,理想的tau蛋白病变模型对于发病机制和药物治疗的研究具有重要的意... 微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等多个tau蛋白病(tauopathies)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。在tau蛋白病的研究中,理想的tau蛋白病变模型对于发病机制和药物治疗的研究具有重要的意义。目前国内外学者已经建立了多个tau蛋白转基因动物模型,其中过表达P301L突变tau蛋白的动物模型因具有明显的病理改变而得到广泛的应用。本文综述了P301L突变tau蛋白转基因动物模型的病理表现及在药理研究中应用的新进展。 展开更多

关键词 P301L突变 TAU蛋白 转基因小鼠 阿尔茨海默病 tau蛋白病

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山茱萸环烯醚萜苷对tau蛋白转基因小鼠精神症状的影响及其机制 被引量：4

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作者 马登磊 罗艺 +1 位作者 李林 张兰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2021年第9期687-687,共1页

目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)发病机制中发挥重要作用。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药山茱萸的有效部位,可降低tau蛋... 目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)发病机制中发挥重要作用。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药山茱萸的有效部位,可降低tau蛋白的磷酸化。本研究探讨CIG以tau蛋白为靶点治疗AD的潜在价值。方法应用rTg4510转基因小鼠为AD模型,给予CIG处理3个月后进行Y迷宫和自主活动行为学检测,之后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用Western印迹法检测蛋白的表达水平,应用免疫组织化学等方法观察病理性tau蛋白表达。结果CIG可以显著降低rTg4510小鼠的过度活跃状态,降低小鼠脑内杏仁核、海马区tau蛋白病变,改善小鼠杏仁核区域的神经元丢失;同时增加小鼠脑内NMDA受体及突触功能蛋白的表达,减少白质胼胝体区域的髓鞘碱性蛋白的丢失。结论CIG可改善rTg4510转基因小鼠的精神行为学表现,改善神经元丢失和白质脱髓鞘病变,其主要机制为CIG降低tau蛋白的过度磷酸化及病理性tau蛋白在杏仁核区域的沉积,增加NMDA受体及突触功能蛋白的表达,提示CIG是一个潜在抗AD药物。 展开更多

关键词 山茱萸环烯醚萜苷 阿尔茨海默病 TAU蛋白

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