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CDK8/19通过调节PARP抑制剂敏感性改善胃癌抗肿瘤疗效
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作者 王君玓 刘万常 +6 位作者 刘建松 李天润 田艳 孙丹彤 范泽楠 李小满 王嘉东 《中国生物化学与分子生物学报》 北大核心 2025年第9期1280-1297,共18页
胃癌是全球发病率和死亡率均居前列的消化道恶性肿瘤,亟需开发更有效的靶向治疗策略。多聚(ADP-核糖)腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂已在同源重组修复(HR)缺陷型肿瘤中取得显著疗效,但在胃癌中的应用受... 胃癌是全球发病率和死亡率均居前列的消化道恶性肿瘤,亟需开发更有效的靶向治疗策略。多聚(ADP-核糖)腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂已在同源重组修复(HR)缺陷型肿瘤中取得显著疗效,但在胃癌中的应用受限。临床研究发现,幽门螺杆菌感染合并同源重组修复(HR)基因缺陷罹患胃癌的风险将大幅提高,因此,PARP抑制剂极大可能会使胃癌患者获益。基于此本研究通过利用激酶抑制剂库与PARP抑制剂进行联合用药筛选,发现细胞周期依赖性激酶8/19(cyclin dependent kinase 8/19,CDK8/19)抑制剂Senexin A与PARP抑制剂合成致死效果显著(P<0.05)。通过CCK8和克隆形成实验证实,联合用药较单药处理具有更强的抗增殖和克隆抑制能力(P<0.0001)。机制上,通过彗星电泳实验发现,联合用药组出现了比单药组更显著彗星拖尾(P<0.0001),说明该过程是通过抑制DNA修复相关通路促进DNA损伤从而实现对肿瘤更好的杀伤效果。另外,我们还发现单独使用CDK8/19抑制剂细胞内γH2AX及53BP1 foci的数目显著增加(P<0.0001),这说明CDK8/19影响了辐射后的胃癌细胞DNA损伤修复过程。通过转录物组测序分析发现,CDK8/19抑制剂靶向胃癌细胞中的DNA损伤修复、细胞周期调控以及RNA剪接等相关信号通路。免疫共沉淀实验证实,抑制CDK8/19激酶活性可以显著抑制PARP1的磷酸化水平。免疫组化结果发现,CDK8在胃癌组织中高表达,具有潜在的预后与治疗靶点价值。综上所述,本研究从机制上揭示了CDK8/19增强PARP抑制剂敏感性的作用路径,为胃癌的精准治疗和PARP抑制剂适应症扩展提供了理论依据和转化潜力。 展开更多
关键词 细胞周期依赖性激酶8/19 多聚(ADP-核糖)腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 胃癌 合成致死 同源重组修复
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基于心脏磁共振特征追踪技术的左心室心肌应变评估免疫检查点抑制剂相关心肌炎的可行性
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作者 全硕 刘佳 +5 位作者 赵凯 李玮 朱燕 贺鹏康 连健秀 邱建星 《中国医学计算机成像杂志》 CSCD 北大核心 2024年第6期664-669,共6页
目的:探讨基于心脏磁共振特征追踪(CMR-FT)技术的左心室心肌应变评估免疫检查点抑制剂(ICI)相关心肌炎的可行性。方法:对26例ICI相关心肌炎患者和26例健康受试者进行CMR检查,通过CVI42软件测量左心室的基底段(_(Basal))、中间段(_(Mid)... 目的:探讨基于心脏磁共振特征追踪(CMR-FT)技术的左心室心肌应变评估免疫检查点抑制剂(ICI)相关心肌炎的可行性。方法:对26例ICI相关心肌炎患者和26例健康受试者进行CMR检查,通过CVI42软件测量左心室的基底段(_(Basal))、中间段(_(Mid))、心尖段(_(Apical))和整体(_(Global))心肌的纵向应变(LS)、周向应变(CS)和径向应变(RS)。采用SPSS 26.0软件对2组左心室心肌应变参数的差异进行统计分析,同时进行受试者工作特征(ROC)曲线分析,以评估所有心肌应变参数的临床诊断效能。结果:ICI相关心肌炎组LS_(Mid)、LS_(Apical)、LS_(Global)、CS_(Basal)、CS_(Mid)、CS_(Apical)、CS_(Global)与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05);ROC曲线分析显示,LS_(Mid)、LS_(Apical)、LS_(Global)、CS_(Mid)、CS_(Apical)、CS_(Global)可用于诊断ICI相关心肌炎,LS_(Global)的诊断效能最高,ROC曲线下面积(AUC)为0.754(截断值=-14.22%,灵敏度=0.692,特异度=0.769)。结论:CMR-FT技术用于左心室的心肌应变,对于诊断ICI相关心肌炎存在临床价值。 展开更多
关键词 心脏磁共振 特征追踪 心肌应变 免疫检查点抑制剂相关心肌炎
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中国人群中HPV感染与食管癌发生关联的Meta分析 被引量：20
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作者 曹邦伟 于晶琳 +2 位作者 荷欢 李慎涛 赵玉亮 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2010年第2期258-263,共6页
目的人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染被认为是食管癌的重要易感因素之一,但在中国人群的流行病学关联研究结果中却有着不同的结论差异,因此本文对HPV感染与食管癌,尤其对HPV高危型别(16型与18型)感染与食管癌的发生关联... 目的人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染被认为是食管癌的重要易感因素之一,但在中国人群的流行病学关联研究结果中却有着不同的结论差异,因此本文对HPV感染与食管癌,尤其对HPV高危型别(16型与18型)感染与食管癌的发生关联做一全面的系统评价。方法计算机检索CNKI、Pubmed等数据库,同时利用文献追溯等途径收集国内外公开发表的关于中国HPV感染与食管癌的关联研究,收集了1982～2009年关于HPV感染与食管癌关联的病例-对照研究原始文献,并根据文献中的原始资料评价HPV感染与食管癌的易感关联,采用Revman5.0和Stata10.0软件对研究资料进行Meta分析,利用Egger's test评价发表偏倚。结果总计纳入文献19篇,计20项病例-对照研究,在19篇研究文献的Meta分析中,采用随机效应模型进行计算,结果显示中国人群中HPV感染对于食管癌的易感关联的综合OR值为3.30(95%CI:2.13-5.11),Egger's test显示无显著性发表偏倚(P=0.160);在关于食管癌的高低发区、HPV检测方法、对照组的不同设置等亚组分析中均显示了发病风险的存在(P<0.05)。结论尽管由于食管癌发病率存在地区性差异、各研究中正常对照组的设置有所不同、采用检测HPV方法不尽一致,但在中国人群中HPV高危型别(16与18型)的感染与食管癌的发生依然显示出明显的易感关联。 展开更多
关键词 人乳头状瘤病毒 食管癌 META分析
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